依那普利缓释滴丸及其制备方法.pdf

本发明是涉及治疗和预防高血压的一种药物及其制备方法。本发明的目的，在于补充现有口服药物制剂技术之不足，提供一种生物利用度高，快速显效，作用时间更持久，服药次数少，毒副作用更小，且价格便宜，使用携带方便的依那普利缓释滴丸及其制备方法。以依那普利(包括其在医学上可被接受的盐类)为药物活性成分，按照一定的比例，加入作为基质的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料的可药用载体一起制备而成。

权利要求书
1.  一种治疗和预防多种高血压病及心血管病的药物-依那普利缓释滴丸，其特征在于：
(1)该滴丸是由依那普利或其盐类与所选定的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料按一定组分构成相混合，再经过特定的制备方法制备而成；
(2)所述组分构成，按照重量百分比计算，本发明所涉及的依那普利缓释滴丸由10-40％依那普利和50-90％的基质组成，基质包括40-70％亲水性骨架材料和10-40％疏水性骨架材料。

2.  根据权利要求1所述依那普利缓释滴丸，其特征在于：亲水性骨架材料由聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、羧甲基淀粉钠等可药用载体中的任意一种或两种以上的混合物。

3.  根据权利要求1所述依那普利缓释滴丸，其特征在于：疏水性骨架材料由硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡等可药用载体中的任意一种或两种以上的混合物。

4.  根据权利要求1所述依那普利缓释滴丸，其制备方法由下述方法制备而成：
先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的依那普利，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，成形后取出，即得。

5.  根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：所述加热熔融时的温度为50℃～85℃。

6.  根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：所述冷凝液上部的温度为30℃～40℃，底部的温度为-4℃～10℃。

7.  根据权利要求4所述制备方法，其特征在于：所述冷凝液是大于或等于150#的二甲基硅油或液体石蜡或植物油。

说明书依那普利缓释滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种治疗和预防多种高血压病及心血管病的药物组合物，特别是以依那普利为药物活性成分制成的一种缓释滴丸口服制剂。所述的依那普利还包括其在医学上可被接受的盐类。
背景技术
近30年来，随着对高血压发病原理的深入研究，现已证实，肾素-血管紧张素醛固酮系统是重要的加压机制之一。其作用大致过程是，当机体肾血流量不足或血钠降低时，肾脏的肾球旁细胞分泌一种蛋白水解酶，称为肾素，该酶将血液中的α2球蛋白(即血管紧张素原)分解为血管紧张素I，后者在血管紧张素转换酶(ACE)的作用下，转换成血管紧张素II，而血管紧张素II是一种强力收缩血管的物质。如果使血管紧张素转换酶失活，就不能产生血管紧张素II，也就解除了肾素-血管紧张素系统的收缩血管效应，这种取消血管紧张素转换酶作用的物质称为血管紧张素转换酶抑制剂，简称转换酶抑制剂。
转换酶抑制剂降压原理复杂，有些机理尚不清楚，但主要通过降低周围血管阻力而降压。
转换酶抑制剂与利尿剂合用效力增强，不引起钠水潴留，对心输出量和心率无明显影响，不会反射性兴奋交感神经，但可增加肾血流量和改善肾小球过滤率，还可改善高血压病人伴有的胰岛素抵抗状态，逆转左室和血管壁肥厚，且副作用较少，除双侧肾动脉狭窄和严重肾功能衰竭者禁用外，可广泛应用于各型高血压、冠心病和心力衰竭的治疗。
转换酶抑制剂是直接作用导致血压升高的体液调节，而起到降压作用，与其他降压药的作用机理不同，所以，我们说它是一种新型降压药。
常用的转换酶抑制剂有哪些？
第一代转换酶抑制剂为卡托普利(又称巯甲丙脯酸、商品名叫开搏通)1977年问世，1980年获得美国FDA批准，是最早应用于临床的转换酶抑制剂，现已广泛应用于高血压和心衰的治疗。对轻、中度高血压均适用。用于降压时，开始剂量12.5～25mg，每日3次口服，有效剂量为50～150mg/日。加用利尿剂(如双氢克尿噻)、β受体阻滞剂(如心得安、美多心安等)，疗效更佳。
本品能降低周围血管阻力，减轻钠水潴留，因而可减轻心脏的后负荷和心脏前负荷，故可用于慢性心力衰竭的治疗。
卡托普利的缺点是与其化学结构中巯基有关的青霉胺样不良反应。小剂量服用，不良反应较少，加大剂量并不增加治疗效果，但不良反应明显增加。常见副作用有干咳，皮疹，味觉异常，血管性水肿。首次服药剂量过大，可发生症状性低血压，严重而罕见的副作用有肾功能减退和粒细胞减少。
第二代转换酶抑制剂为依那普利、赖诺普利和Cilazapril等，药物结构中不含巯基，其疗效与卡托普利相似，在国内依那普利应用较为普遍。依那普利口服易吸收，吸收率约口服用量的60～74％，生物利用度约40％。服后3.5～4.5小时达血药峰值，其半衰期较长，约为11小时，日服两次，两天后，依那普利拉与血管紧张素转化酶结合达到稳定，最终半衰期延长为30-35小时，主要由肾脏排泄。因此，每日服1～2次即可，与卡托普利相比用量也较小，毒性相对较低，一般用量每次为5～10mg，可逐渐增加剂量至每日80mg，临床上主要用于治疗高血压和心力衰竭。副作用与卡托普利相近，主要表现为干咳，个别病人可出现蛋白尿、皮疹和粒细胞减少。
药理研究表明，依那普利与卡托普利相似，均为血管紧张素转换酶抑制剂，通过抑制血管紧张素的合成，导致血管阻力降低，而达到降压功效。对正常人、大鼠和犬也有降压作用，但作用慢而更持久。一次口服2.5～20mg后，4小时作用达高峰，比卡托普利慢一倍。抑制血浆ACE超过24小时。在清醒犬和大鼠抑制外源性AI升压作用4.6～8.6倍于卡托普利。对低钠饮食大鼠降压作用9倍于卡托普利。对自发性高血压大鼠作用更强，10～30倍于卡托普利。服药后病人血浆醛固酮降低，尿钠增加，持续10小时。其血流动力学作用与卡托普利相似，能降低肾血管阻力和总外周阻力。对心力衰竭患者能降低肺楔压，能增加人肾和前臂的血流量，而不增加肝血流量，故认为有使血液再分布的作用。临床用双盲法和安慰剂对照依那普利有减少充血性心力衰竭病人室性心律失常的作用。动物实验表明它有保护心机梗塞和心肌缺血再灌注损伤的作用。
临床应用与卡托普利相同，主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭，是目前治疗高血压的一线安全药物。与卡托普利不同的是其作用强，剂量小，作用时间持久，用药间隔可延长。一次口服10mg的片剂或胶囊即可降低血压，1～2小时起效，4～6小时作用达高峰。常用量5～10mg，日服一次即可。为加快起效时间，必要时可用静脉注射。本药治疗中度或重度高血压，其降压作用可剂量增大到80mg/天，约60％高血压患者单用本药即可奏效。依那普利对常规治疗无效的充血性心力衰竭有效，2.5～20mg/天可增加心输出量，降低肺楔压，增加病人活动耐力。由于依那普利结构中不含巯基，不良反应也较卡托普利少而轻。因此，自问世以来，依那普利治疗高血压和充血性心力衰竭方面，取得了令人满意的疗效，是一个公认的前景良好且发展较快的药物。
另外，依那普利还可以用于冠心病、心绞痛的预防和治疗，临床上也有许多成功的例证。
利用现有技术得到的用于临床的依那普利制剂主要是以马来酸依那普利为药物活性成分制成的片剂、胶囊剂和注射液等。如常州制药厂在其产品“马来酸依那普利片”的说明书中作如下介绍：
[正式品名]马来酸依那普利片，英文名：Enalapril Maleate Tablets，
[化学名]N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z)-2一丁烯二酸盐。
[性状]本品为白色片。
[药理作用]本品为血管紧张素转换酶抑制剂。口服后在体内水解成依那普利(Enalaprilat)，后者强烈抑制血管紧张素转化酶，降低血管紧张素II含量，造成全身血管舒张，引起降压。本品对二肾型高血压、一肾型高血压及自发性高血压大鼠模型均有明显降压作用。
[适应症]用于治疗高血压。
[规格]5mg；10mg。
[用法和用量]开始剂量为每日5mg-10mg，分1-2次口服，肾功能严重受损病人(肌肝清除率低于30ml/min)为每日2.5mg。根据血压水平可逐渐增加剂量，一般有效剂量为每日10-2Omg。每日最大剂量一般不宜超过40mg。本品可与其他降压药待别是利尿剂合用，降压作用明显增强，但不宜与潴钾利尿剂合用。
2004年4月21日.授权的98109837.1号专利公开了以依那普利等一族具有相似性的药物为活性成分的药物组合物，从其公开的说明书内容可知，采用该发明专利技术得到的是常规的片剂、胶囊剂和颗粒剂。
然而，常规的口服制剂由于制备技术所固有的特点，使得服用后存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗的效果。高血压和心血管病人都需要服用后起效速度快，服药次数少，药物作用持久，由于存在着溶散时间长的缺点，使得常规的片剂、胶囊剂等口服制剂用于急性发作的病症受到局限。
依那普利注射液虽具有起效快的优点，但由于注射液往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重以及使用不方便的缺点，使得其应用也受到一定限制，因此尚有必要寻找一种既方便使用又能尽快起效作用时间长的依那普利的口服制剂。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有技术的不足，提供一种生物利用度高，快速显效，作用时间更持久，服药次数少，毒副作用更小，且价格便宜，使用携带方便的依那普利缓释滴丸及其制备方法。以依那普利(包括其在医学上可被接受的盐类)为药物活性成分，按照一定的比例，加入作为基质的可药用载体制备而成。具体如下：
1.配方
1.1依那普利(或其在医学上可被接受的盐类)
1.1.1英文名——Enalapril(Maleate)，
1.1.2化学名——N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z)或N-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯丙基]-L-丙氨酰-L-脯氨酸(Z)·(盐根)，
1.1.3分子式——C20H28N2O5，
1.2基质：亲水性骨架材料和疏水性骨架材料
1.2.1亲水性骨架材料-聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、甘油明胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、羧甲基淀粉钠等可药用载体中的任意一种或两种以上的混合物。
1.2.2疏水性骨架材料-硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、虫蜡等可药用载体中的任意一种或两种以上的混合物。
1.3处方组成——按照重量百分比计算，本发明所涉及的依那普利(或其在医学上可被接受的盐类)缓释滴丸由10-40％依那普利和60-90％的基质组成，基质包括40-70％亲水性骨架材料和10-40％疏水性骨架材料。
2.制备方法
2.1先称取所述的亲水性骨架材料和疏水性骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的依那普利，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油或植物油或液体石蜡的冷凝柱中，成形后取出，即得。
2.2上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为50℃～85℃。
2.3上述制备方法中，所述冷凝液是大于或等于150#的二甲基硅油或液体石蜡或植物油中。
2.4上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为30℃～40℃，底部的温度为-4℃～10℃。
[有益效果]
作为第二代的转换酶抑制剂依那普利，通过抑制血管紧张素的合成，导致血管阻力降低，而达到降压功效。临床应用与卡托普利相同，主要用于治疗高血压和充血性心力衰竭，是目前治疗高血压的一线安全药物。与卡托普利不同的是其作用强，剂量小，作用时间持久，用药间隔可延长。一次口服10mg的片剂或胶囊即可降低血压，1～2小时起效，4～6小时作用达高峰。常用量5～10mg，日服一次即可。为加快起效时间，必要时可用静脉注射。本药治疗中度或重度高血压，其降压作用可剂量增大到80mg/天，约60％高血压患者单用本药即可奏效。依那普利对常规治疗无效的充血性心力衰竭有效，2.5～20mg/天可增加心输出量，降低肺楔压，增加病人活动耐力。由于依那普利结构中不含巯基，不良反应也较卡托普利少而轻。因此，自问世以来，依那普利治疗高血压和充血性心力衰竭方面，取得了令人满意的疗效，是一个公认的前景良好且发展较快的药物。
利用现有技术得到的常规口服剂型，由于存在溶散时限长、溶出速率低，吸收较慢，起效时间较长，以及肝肠首过效应等缺陷，从而在一定程度上影响着药效的发挥，也直接影响着治疗的预期效果。而注射液又往往容易产生过敏反应或不良反应等，同时也还存在着操作难度大，患者痛苦也大，制造和医疗成本高，患者经济负担重以及使用不方便的缺点。
本发明所涉及的药物制剂，利用亲水性骨架材料和疏水性骨架材料作为基质与依那普利原料药制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质既有水溶性和脂溶性的，对药物既具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，提高了生物利用度，发挥高效、速效等作用，同时对药物又具有缓释释药，服药次数少，达到长效作用。
与常规口服制剂相比，本滴丸具有溶散时间短，作用时间持久的优点，同时可舌下含服，从而克服了片剂起效缓慢、肝肠首过效应以及刺激胃肠等缺点。
与注射液相比，避免了药物及其溶剂和辅料直接进入血液循环的过程，可有效地减少急性毒副作用发生，使用安全，作用持久、应用范围广；同时降低了操作难度，减小了患者痛苦，降低了制造和医疗成本高。
本滴丸制剂体积小、重量轻，更适用于随身携带。含入口腔后，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，作用时间持久，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
本制剂每个滴丸所含的药物剂量准确，适于不同疾病、不同病情、不同年龄的患者更灵活准确地掌握用药剂量。
制备本制剂-滴丸的生产工艺设备简单、操作方便；工序少、生产周期短、自动化程度高、劳动强度低、生产效率高；生产车间无粉尘、有利于劳动保护和环保；制备滴丸需要采用高科技手段和设备，主药在基质中分散均匀，剂量准确，丸重差异较片剂小，生产成本低于同品种片剂的50％。
5.本制剂由固体药物与基质加热、熔融成液态后，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
具体实施方式
实施例1：
以总重量100g计，称取基质PEG4000 40％，PEG6000 20％，PEG10000 10％，硬脂酸10％，单硬脂酸甘油酯10％，原料依那普利10％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的依那普利，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-4℃；成形后取出，
所得产品，2小时累积释放百分率为40％-63％，6小时累积释放百分率为64％-81％，10小时累积释放百分率为82％～93％，12小时累积释放百分率为91％～100％，释放度较好，溶散时限合格，圆整度较好。
实施例2：
以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG6000 10％，PEG10000 10％，硬脂酸20％，单硬脂酸甘油酯10％，原料依那普利20％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的依那普利，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为35℃，底部的温度为-1℃；成形后取出，
所得产品，2小时累积释放百分率为33％-47％，6小时累积释放百分率为55％-73％，10小时累积释放百分率为85％-93％，12小时累积释放百分率为95％～100％，释放度较好，溶散时限合格，圆整度较好。
实施例3：
以总重量100g计，称取基质PEG4000 20％，PEG6000 20％，硬脂酸15％，虫蜡5％，原料依那普利40％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的依那普利，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有植物油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为73℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为5℃；成形后取出，
所得产品，2小时累积释放百分率为61％-70％，6小时累积释放百分率为72％-85％，10小时累积释放百分率为80％～89％，12小时累积释放百分率为92％～100％，释放度较好，溶散时限合格，圆整度较好。
实施例4：
以总重量100g计，PEG6000 30％，PEG10000 20％，硬脂酸17％，虫蜡13％，原料依那普利20％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的依那普利，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-2℃；成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为41％-59％，6h累积释放百分率为68％-83％，10h累积释放百分率为85％-94％，12小时累积释放百分率为82％～100％，释放度较好，溶散时限合格，圆整度较好。
实施例5：
以总重量100g计，称取基质聚氧乙烯单硬脂酸脂15％，PEG4000 45％，硬脂酸9％，单硬脂酸甘油酯7％，原料依那普利25％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的依那普利，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为40℃，底部的温度为7℃；成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为55％-67％，6h累积释放百分率为72％-89％，10h累积释放百分率为91％-100％，释放度合格，溶散时限合格，圆整度较好。
实施例6：
以总重量100g计，称取基质PEG4000 30％，PEG10000 17％，羧甲基淀粉钠13％，单硬脂酸甘油酯10％，硬脂酸20％，原料依那普利10％；将基质置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的依那普利，充分搅拌，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有液体石蜡的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为-2℃；成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为45％-63％，6h累积释放百分率为62％-80％，10h累积释放百分率为81％-89％，12h累积释放百分率为87％-100％，释放度较好，溶散时限合格，圆整度较好。