茴三硫注射乳剂及其制备方法.pdf

本发明涉及一种茴三硫注射乳剂及其制备方法。主要技术方案是将油相和水相分别加热，将药物加入油相，再将油相加入水相(或将水相加入油相)，搅拌成初乳，调节pH值，经过均质仪匀化，灭菌，制成产品。茴三硫在利胆、保肝、催郔、解毒、促消化等方面疗效确切，能显著增强肝细胞活力，使胆汁、胆酸、胆色素分泌增多，增强肝脏解毒功能，临床上常用于治疗胆囊炎、胆石症、急慢性肝炎、肝硬变等。本发明可为广大患者提供更安全、有效、方便的注射剂，从而大大提高该药物的生物利用度。

权利要求书
1.   一种茴三硫注射乳剂，含有效剂量的茴三硫作为药物，并含有药用辅料，其特征是：药用辅料包括注射用油、甘油、乳化剂、助乳化剂、pH调节剂；药∶油＝1∶2～1∶200。

2.   按权利要求1所述的注射用乳剂，其组方为：50～1000ml药液中含有：
茴三硫         1g
注射用油       5～50g
乳化剂         适量
助乳化剂       适量
甘油           0.5～55g
pH调节剂       适量

3.   按权利要求2所述的注射用乳剂，其特征在于：所述的注射用油可为任何种类的植物油，如：豆油、茶油、橄榄油、红花油、鱼油、亚麻子油、月见草油、葵花子油、花生油、C8～C18中等脂肪链长度的甘油三酯类等或其混合物，用量为5～50％(w/v)。乳化剂是磷脂(蛋黄磷脂或大豆磷脂)(0.25％～5％)(w/v)、泊洛沙姆(0.05％～5％)(w/v)、HS15(Polyethylene glycol 660hydroxystearate)(0.1％～5％)(w/v)中的一种或几种；助乳化剂是油酸等pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种，最佳pH范围是4～9。

4.   按权利要求3所述的注射用乳剂，其特征在于该乳剂的最佳处方为：药∶油＝1∶5～1∶200(w/w)；注射用油的最佳用量为10％～30％(w/v)；所制乳剂的粒径范围是50nm～1um。

5.   权利要求2所述的注射用乳剂的制备方法，其特征在于制备过程如下：
1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，将注射用油加热至30-90℃，加入乳化剂(或加在水相中)，强烈搅拌至溶解，加入药物，强烈搅拌混匀。
2)在配制罐中制备水相：将水和甘油在30～90℃下搅拌5min，使之完全混溶。
3)在30～80℃时，将油相加入水相(或水相加入油相)，强烈搅拌混匀，形成初乳。
4)调节pH值到4～9。
5)过均质仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm2，第二步再调节至100～140kg/cm2，(或微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-18000psi)将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过滤，封装，灭菌，即得本品。

说明书茴三硫注射乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，包含茴三硫的注射乳剂及其制备方法。
技术背景：
茴三硫(Anethol Trithione)，又名胆维他、茴香脑三硫酮，在利胆、保肝、催郔、解毒、促消化等方面疗效确切，能明显增强肝脏谷胱甘肽(GSH)水平，明显增强谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS)、谷胱甘肽还原酶(GSSG-R)和谷胱甘肽硫转移酶(GSH-S-Tx)活性，降低谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)活性，从而显著增强肝细胞活力，使胆汁、胆酸、胆色素分泌增多，属于分泌性利胆药，增强肝脏解毒功能。区别于排泄性利胆药，茴三硫不增加肝脏负荷，相反能明显降低肝门脉压，消除肝炎病灶的肝充血等症状，促进肝细胞活化，有利于肝功能迅速恢复。临床上用于治疗胆囊炎、胆石症、急慢性肝炎、肝硬变等，也用于增强胆囊或胆管的造影效果。
茴三硫作为利胆药应用于临床已有50年。近年来，随着对茴三硫药理作用的深入研究及临床观察，发现该药的药理作用非常广泛，除保肝利胆外，尚有抑制脂质过氧化，解毒和免疫调节等作用，目前国内外研究非常活跃。尤其该药的保肝利胆、治疗口干等疗效确切，毒副作用低而被德国、法国、日本和澳大利亚及台湾等发达国家和地区广泛使用。
目前，该药在国内上市的剂型只有片剂和胶囊，且国内外尚无关于茴三硫乳剂研究的相关报道。本领域技术人员熟知，固体制剂需要经历崩解、溶出、吸收的过程，这对于难溶性药物的效力发挥是十分不利的，特别是茴三硫除溶解于氯仿和苯，在其他溶剂中几乎不溶，即属于水极难溶性药物，体内生物利用度更低；市售茴三硫片的使用说明书指出，口服茴三硫后，1小时后血药浓度达峰值。因此，开发出能够快速发挥治疗作用且生物利用度高的茴三硫制剂成为了本领域技术人员面临的一个技术问题。
发明内容：
本发明的目的在于，提供茴三硫静脉注射乳剂及其制备方法，以改善茴三硫难溶于水，吸收差，且生物利用度低的不足。其主要技术方案是：该乳剂的成分为茴三硫、注射用油、乳化剂、助乳化剂、甘油、pH调节剂适量，其余为注射用水。
其组方为：50～1000ml药液中含有：
茴三硫        1g
注射用油      5～50g
乳化剂        适量
助乳化剂      适量
甘油          0.5～55g
pH调节剂      适量
其制备方法为：
1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，将注射用油加热至30-90℃，加入乳化剂(或加在水相中)，强烈搅拌至溶解，加入药物，强烈搅拌混匀。
2)在配制罐中制备水相：将水和甘油在30～90℃下搅拌5min，使之完全混溶。
3)在30～80℃时，将油相加入水相(或水相加入油相)，强烈搅拌混匀，形成初乳。
4)调节pH值到4～9。
5)过均质仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm2，第二步再调节至100～140kg/cm2，(或微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-18000psi)将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过滤，封装，灭菌，即得本品。
本发明提供了一种新的注射用茴三硫乳剂，由于选用了合适的乳化剂等组分及合适的制备方法，使该乳剂可制备成含有不同茴三硫含量的乳剂。该乳剂使用方便，无毒副作用，具有良好的器官靶向性，提高了生物利用度，适用于大量制备和工业化生产。
粒度测定：本实验中应用PSS.NICOMPTM380作为测定粒径的仪器。
附图说明：
图1为本发明亚微乳剂粒径分布图谱。
图2为大鼠静注本发明茴三硫注射乳剂与口服市售茴三硫片后血药浓度-时间曲线。
具体实施方案：
实例一：
成分为有效剂量的茴三硫1g，磷脂0.9g，泊洛沙姆0.3g，月见草油12.5g，甘油2.2g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100ml。
制造方法：
1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，将月见草油加热至90℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至50℃，加入药物，强烈搅拌5min；
2)在配制罐中制备水相：将泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；
3)在30℃时，将油相加入水相，强烈搅拌12min，形成初乳；
4)用适量的氢氧化钠溶液，调节PH值至9；
5)过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至120kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过滤，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为256nm，不含大于5um的乳粒。
实例二：
成分为有效剂量的茴三硫1g，磷脂0.8g，HS15 0.4g，茶油20g，甘油2g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。
制造方法：
1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，将茶油加热至80℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；
2)在配制罐中制备水相：将HS15和甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；
3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌17min，形成初乳；
4)用适量的盐酸溶液，调节PH值至4；
5)过均质仪，第一步调节匀化压力至580kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，
将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过滤，封装，灭菌，即得本品。平均粒径为319nm，不含大于5um的乳粒。
实例三：
成分为有效剂量的茴三硫1g，磷脂1.2g，橄榄油25g，甘油2.3g，磷酸钠适量，其余为注射用水，共100ml。
制造方法：
1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，将橄榄油加热至70℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至30℃，加入药物，强烈搅拌5min；
2)在配制罐中制备水相：将甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；
3)在30℃时，将油相加入水相，强烈搅拌16min，形成初乳；
4)用适量的磷酸钠溶液，调节PH值至7；
5)过均质仪，第一步调节匀化压力至520kg/cm2，第二步再调节至100kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过滤，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为392nm，不含大于5um的乳粒。
实例四：
成分为有效剂量的茴三硫1g，HS15 5g，泊洛沙姆2g，红花油12.5g，甘油24g，醋酸钠适量，其余为注射用水，共1000ml。
制造方法：
1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，将红花油加热至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；
2)在配制罐中制备水相：将HS15、泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌15min，使之完全混溶；
3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌22min，形成初乳；
4)用适量的醋酸钠溶液，调节PH值至7.5；
5)过微射流仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至14000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过滤，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为231nm，不含大于5um的乳粒。
实例五：
成分为有效剂量的茴三硫1g，HS15 6g，亚麻子油25g，甘油21g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共1000ml。
制造方法：
1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，将亚麻子油加热至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；
2)在配制罐中制备水相：将HS15和甘油加入注射用水中，在85℃下搅拌5min，使之完全混溶；
3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌14min，形成初乳；
4)用适量的氢氧化钠溶液，调节PH值至8；
5)过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，
将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过滤，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为173nm，不含大于5um的乳粒。
实例六：
成分为有效剂量的茴三硫1g，磷脂0.6g，豆油5g，甘油2.25g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共50ml。
制造方法：
1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，将豆油加热至70℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；
2)在配制罐中制备水相：将甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；
3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌15min，形成初乳；
4)用适量的氢氧化钠溶液，调节PH值至7.5；
5)过微射流仪，第一步调节匀化压力至8000psi，第二步再调节至18000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过滤，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为189nm，不含大于5um的乳粒。
实例七：
成分为有效剂量的茴三硫1g，磷脂6g，豆油50g，甘油22.5g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共500ml。
制造方法：
1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，将豆油加热至80℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；
2)在配制罐中制备水相：将甘油加入注射用水中，在80℃下搅拌5min，使之完全混溶；
3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌18min，形成初乳；
4)用适量的氢氧化钠溶液，调节PH值至8.5；
5)过微射流仪，第一步调节匀化压力至8000psi，第二步再调节至16000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过滤，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为212nm，不含大于5um的乳粒。
实例八：
成分为有效剂量的茴三硫1g，泊洛沙姆5g，花生油25g，甘油50g，磷酸钠适量，其余为注射用水，共500ml。
制造方法：
1)在配制罐中制备油相：在配制罐中，将花生油加热至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；
2)在配制罐中制备水相：将泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在80℃下搅拌5min，使之完全混溶；
3)在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌15min，形成初乳；
4)用适量的磷酸钠溶液，调节PH值至6；
5)过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm2，第二步再调节至140kg/cm2，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过滤，封装，灭菌，即得本品。
平均粒径为267nm，不含大于5um的乳粒。
药代动力学实验
取大鼠60只，按体重随机分成2组，分别灌胃给药茴三硫片(3mg/kg)和静脉注射茴三硫乳剂(1mg/kg)，给药后于5min，15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，10h和12h后眼眶静脉取血约0.5mL，按血浆样品处理方法操作，测定血药浓度(每个时间点3只)。
图2为大鼠静注实施例2茴三硫静脉乳剂与口服市售茴三硫片后的血药浓度-时间曲线。测定结果显示，口服片剂的AUC为32.60ug/ml＊h；注射乳剂的AUC为34.78ug/ml＊h，二者的血药浓度-时间曲线下面积大致相当，可知在相同给药量的条件下，茴三硫注射乳剂的疗效好于茴三硫口服片剂。
其余实施例的亚微乳剂也与实施例6有相似结果，其血药浓度-时间曲线在此不一一列示。