泮托拉唑纳缓释滴丸及其制备方法.pdf

本发明公开了一种用于治疗活动性消化性溃疡(胃、十二指肠溃疡)、反流性食管炎和卓-艾氏综合征，并也可用于：①消化性溃疡出血，②非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生，③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎的药物制剂，特别涉及以盐酸哌醋甲酯为原料制备而成的一种口服缓释制剂。本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种盐酸哌醋甲酯缓释滴丸。本发明所涉及的盐酸哌醋甲酯缓释滴丸，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效储存期内不会发生明显质量变化，同时也具有释药时间可控，释药充分，生物利用度高的优点。

权利要求书
1.  一种用于治疗活动性消化性溃疡(胃、十二指肠溃疡)、反流性食管炎和卓--艾氏综合征，并也可用于：①消化性溃疡出血，②非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生，③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎的泮托拉唑纳缓释滴丸，按照重量百分比计算，本发明所涉及的泮托拉唑纳缓释滴丸由泮托拉唑纳和基质组成；组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的泮托拉唑纳缓释滴丸由10～40％泮托拉唑纳和60～90％的基质和0.5～5％稳定剂组成，基质包括40～80％亲水性骨架材料和10～30％疏水骨架材料。

2.  如权利要求1所述的泮托拉唑纳缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG)10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合物组成。

3.  如权利要求1所述的泮托拉唑纳缓释滴丸，其特征在于，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素或它们的混合物组成。

4.  如权利要求1所述的泮托拉唑纳缓释滴丸，其特征在于，所述的稳定剂由维生素E组成。

5.  如权利要求1所述的泮托拉唑纳缓释滴丸，其特征在于制备方法如下：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泮托拉唑纳，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。

6.  如权利要求5所述泮托拉唑纳缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。

7.  如权利要求5所述泮托拉唑纳缓释滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油。

8.  如权利要求5所述泮托拉唑纳滴丸的制备方法，其特征在于：所述冷凝液上部的温度为20℃～30℃，底部的温度为-4℃～10℃。

说明书泮托拉唑纳缓释滴丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于活动性消化性溃疡(胃、十二指肠溃疡)、反流性食管炎和卓--艾氏综合征，并也可用于：①消化性溃疡出血。②非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生；③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎的药物制剂，特别涉及以泮托拉唑纳为原料制备而成的一种口服缓释药物制剂。
背景技术
泮托拉唑纳为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。本品能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。本品与其他药物伍用时，具有药物间相互作用小的优点。本品通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，同时也可以通过第II系统进行代谢。当与其他通过P450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第II酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用。用于治疗活动性消化性溃疡(胃、十二指肠溃疡)、反流性食管炎和卓--艾氏综合征。并也可用于：①消化性溃疡出血。②非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生；③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
目前，上市的泮托拉唑纳有肠溶片剂，肠溶胶囊以及注射液，而片剂等口服制剂存在着吸收缓慢、首过效应强、生物利用度低、不便于老年人等特殊病症时的减量服用等缺点，注射液存在易过敏，使用不便等缺点。并无任何缓释制剂见诸报道。
固体分散体(solid dispersion，SD)是由药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系，通常采用速释性固体分散体载体材料如水溶性高分子载体获得的SD，能大幅度减小难溶性药物的粒度，增大其扩散面积，显著增加其溶解度和溶出速度，从而提高药物的生物利用度。SD可进一步制成滴丸剂、片剂等。近年来，为满足长效目的，出现了采用缓释性固体分散体载体材料即难溶性载体制得的SD，能延缓或控制药物释放，从而使SD的研究应用进入了新的发展阶段，同时为制备缓释制剂开辟了一条新途径(唐春发.水飞蓟素缓释滴丸的研制及其体外释放特性.中国药师2005年第8卷第4期第273页)。
利用固体分散体技术，采用易溶性和/或难溶性材料为载体，以熔融法或溶剂熔融法等技术制备的固体分散体，即缓释滴丸，实为一种固态的液体制剂。从制备过程和成本角度考虑，缓释滴丸与目前市场上使用的缓释片剂或缓释胶囊等比较：滴丸仅需混合、溶料，滴制过程；无需制软材、制粒、干燥、整粒、压片或装囊等过程，因此，缓释滴丸的工艺更简单，工序更少，由于滴丸是在液体的状态下制备的，所以在生产中无污染、无粉尘，自动化程度更高，成本明显低于片剂和胶囊剂。
以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而成的泮托拉唑纳缓释滴丸，在长期室温贮存条件下有关物质增多等。分析可能是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使泮托拉唑纳本身的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多，使得释药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。
本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种泮托拉唑纳缓释滴丸制剂。本发明所涉及的泮托拉唑纳缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了稳定剂维生素E，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。
采用下述制备方法即可制得本发明所涉及的泮托拉唑纳缓释滴丸。
【主要成分】
原料：泮托拉唑纳
化学名：5-二氟甲氧基-2-{[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠盐-水合物
英文名：Pantoprazole Sodium
分子式：C16H14F2N3NaO4S·H2O
分子量：423.38
结构式：

【制备方法】
1.组分构成：按照重量百分比计算，本发明所涉及的泮托拉唑纳缓释滴丸由10-40％泮托拉唑纳和60-90％的基质和0.5-5％稳定剂组成，基质包括40-80％亲水性骨架材料和10-30％疏水骨架材料。
2.上述组分中，所述基质中的亲水性骨架材料由聚乙二醇(PEG)4000或聚乙二醇(PEG)6000或聚乙二醇(PEG)10000或硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)它们的混合物组成。
3.上述组分中，所述基质中的疏水骨架材料由单硬脂酸甘油酯或硬脂酸或羟丙甲基纤维素或它们的混合物组成。
4.上述组分中，所述的稳定剂由维生素E组成。
5.制备方法：先称取所述的亲水性骨架材料和疏水骨架材料，置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泮托拉唑纳，充分搅拌，再加入稳定剂搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，成形后取出，即得。
6.上述制备方法中，所述加热熔融时的温度为55℃～85℃。
7.上述制备方法中，所述冷凝液是大于150#的二甲基硅油。
8.上述制备方法中，所述冷凝液上部的温度为20℃～30℃，底部的温度为-4℃～10℃。
有益效果
泮托拉唑纳为胃壁细胞质子泵抑制剂，在中性和弱酸性条件下相对稳定，在强酸性条件下迅速活化，其pH依赖的活化特性，使其对H+、K+-ATP酶的作用具有更好的选择性。本品能特异性地抑制壁细胞顶端膜构成的分泌性微管和胞浆内的管状泡上的H+、K+-ATP酶，引起该酶不可逆性的抑制，从而有效地抑制胃酸的分泌。由于H+、K+-ATP酶是壁细胞泌酸的最后一个过程，故本品抑酸能力强大。它不仅能非竞争性抑制促胃液素、组胺、胆碱引起的胃酸分泌，而且能抑制不受胆碱或H2受体阻断剂影响的部分基础胃酸分泌。本品与其他药物伍用时，具有药物间相互作用小的优点。本品通过肝细胞内的细胞色素P450酶系的第I系统进行代谢，同时也可以通过第II系统进行代谢。当与其他通过P450酶系代谢的药物伍用时，本品的代谢途径可以通过第II酶系统进行，从而不易发生药物代谢酶系的竞争性作用，减少体内药物间的相互作用。无致突变、致癌和致畸作用。用于治疗活动性消化性溃疡(胃、十二指肠溃疡)、反流性食管炎和卓--艾氏综合征。并也可用于：①消化性溃疡出血。②非甾体类抗炎药引起的急性胃黏膜损伤和应激状态下溃疡大出血的发生；③全身麻醉或大手术后以及衰弱昏迷患者防止胃酸反流合并吸入性肺炎。
目前国内外还尚无泮托拉唑纳的缓释制剂问世。
以现有技术制备而成的缓释滴丸制剂，虽然可获得释药充分，生物利用度高，成本低等特点，但经长期实验证明，如果载体和药物的配方或制备方法选择不甚合理，在长期贮存中就会产生一些不稳定的现象，即老化现象。如以现有技术制备而成的泮托拉唑纳缓释滴丸，在长期室温贮存条件下有关物质增多等。分析可能是受药物本身的特性、制备方法和外界环境等因素的影响，使泮托拉唑纳本身的结构以及形成滴丸后的物质晶型产生变异，从而使药物有关物质增多、色泽变化，使得释药时间失控，生物利用度下降，因此，在一定程度上抵消了滴丸所特有的优越性。
本发明的目的在于补充现有技术的不足，提供一种泮托拉唑纳缓释滴丸制剂。本发明所涉及的泮托拉唑纳缓释滴丸，是在现有技术所采用的组分中，加入了维生素E，有效的克服了现有技术的缺陷，保证药品在有效的贮存期内不会发生有关物质含量的明显改变，同时也具有释药充分，释药时间可控，生物利用度高的优点，适宜临床和家庭使用。
具体实施方法
第一组：
以总重量100g计，称取基质PEG4000 40％，PEG6000 10％，PEG10000 10％，硬脂酸11％，单硬脂酸甘油酯17％，稳定剂维生素E 2％，原料泮托拉唑纳10％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泮托拉唑纳，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为55℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为-4℃；成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为30～53％，6小时累积释放百分率为61～85％，10小时累积释放百分率为71～95％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。
第二组：
以总重量100g计，称取基质PEG4000 10％，PEG6000 20％，PEG10000 30％，硬脂酸11％，单硬脂酸甘油酯8.5％，稳定剂维生素E 0.5％，原料泮托拉唑纳20％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泮托拉唑纳，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为0℃；成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为42％～64％，6小时累积释放百分率为70～84％，10小时累积释放百分率为81～96％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。
第三组：
以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG6000 10％，PEG1000020％，硬脂酸10％，羟丙甲基纤维素7％，稳定剂维生素E 3％，原料泮托拉唑纳40％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泮托拉唑纳，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为75℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为0℃；成形后取出。
所得产品，2小时累积释放百分率为33％～52％，6小时累积释放百分率为65～84％，10小时累积释放百分率为71～93％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。
第四组：
以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG6000 15％，PEG1000030％，单硬脂酸甘油酯2％，羟丙甲基纤维素8％，稳定剂维生素E 5％，原料泮托拉唑纳30％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泮托拉唑纳，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为85℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为5℃；成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为35％～57％，6h累积释放百分率为62～86％，10h累积释放百分率为71～96％，，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。
第五组：
以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG4000 10％，PEG600030％，硬脂酸5％，单硬脂酸甘油酯3％，羟丙甲基纤维素10％，稳定剂维生素E 2％，原料泮托拉唑纳30％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泮托拉唑纳，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为65℃，冷凝液上部的温度为20℃，底部的温度为4℃；成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为40％～64％，6h累积释放百分率为63～87％，10h累积释放百分率为70～93％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。
第六组：
以总重量100g计，称取基质硬脂酸聚烃氧(40)酯(S-40)10％，PEG4000 20％，PEG600020％，PEG10000 20％，硬脂酸11％，单硬脂酸甘油酯7％，稳定剂维生素E 2％，原料泮托拉唑纳10％；将基质于置于加热容器内加热并搅拌使之溶融，加入相应比例的泮托拉唑纳，充分搅拌，再加入稳定剂维生素E搅拌均匀后，在保温条件下，将熔融或混融的药液滴入盛有二甲基硅油的冷凝柱中，其中，加热熔融时的温度为70℃，冷凝液上部的温度为30℃，底部的温度为0℃；成形后取出。
所得产品，2h累积释放百分率为45％～67％，6h累积释放百分率为64～86％，10h累积释放百分率为80～93％，连续3个月的有关物质考核无明显变化，圆整度较好。