说明书4(3H)-喹唑啉酮衍生物的晶体
技术领域
本发明涉及一种4(3H)-喹唑啉酮衍生物的晶体，更详细而言，涉及一种2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的I型晶体。
背景技术
已知在以哺乳动物为代表的生物中，生理活性的内源性因子组胺作为神经递质而发挥功能，并具有广泛的药理活性(例如，参照非专利文献1)。
免疫组织化学研究表明：在后丘脑下部的结节乳头核中存在组胺激动性(产生)细胞体，并且组胺神经纤维投射到脑内非常广阔的范围，这证实了组胺的多种药理作用(例如，参照非专利文献2)。在后丘脑下部的结节乳头核中存在组胺激动性神经，这表明在脑功能中，特别是与下丘脑功能(睡眠、觉醒节律、内分泌、摄食和摄水行为、性行为等)相关的生理功能的控制中，组胺起到了重要作用(例如，参照非专利文献3)。
在与维持觉醒状态相关的脑区域例如大脑皮层中存在组胺神经纤维的投射，这暗示组胺在调整觉醒状态或觉醒-睡眠周期时起作用。另外，在海马或扁桃样复合体等多个周边结构中存在组胺神经纤维的投射，这暗示组胺在自主神经的调节、情绪、动机行为的控制和学习/记忆过程中起作用。
组胺自产生细胞中释放出来后，其通过与细胞膜表面上或标的细胞内被称作受体的特定高分子发生作用而发挥药理作用，调节各种身体机能。迄今为止发现了四种组胺受体，特别是通过各种药理学和生理学研究发现了与中枢和末梢神经功能相关的组胺受体即组胺H3受体的存在(例如，参照非专利文献4)。近年来，人和啮齿类组胺H3受体基因得到鉴定，明确了该基因的存在(例如，参照非专利文献5)。
研究表明组胺H3受体存在于中枢或末梢神经细胞的突触前膜上，其作为自身受体而发挥功能，控制组胺的释放，同时还控制其他神经递质的释放。即，报道了组胺H3受体激动剂或拮抗剂或逆激动剂调节来自神经末梢的组胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、乙酰胆碱或多巴胺等的释放。例如，上述神经递质的释放被(R)-(α)-甲基组胺等激动剂抑制，同时被噻普酰胺等拮抗剂或逆激动剂促进(例如，参照非专利文献6)。
专利文献1：德国专利1939109
专利文献2：美国专利5948775
非专利文献1：Life Science，17卷，503页(1975年)
非专利文献2：Journal of Comprehensive Neurology，273卷，283页
非专利文献3：Progress in Neurobiology，63卷，637页(2001年)
非专利文献4：Trends in Pharmacological Science，8卷，24页(1986年)
非专利文献5：Molecular Pharmacology，55卷，1101页(1999年)
非专利文献6：Trends in Pharmacological Science，19卷，177页(1998年)
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种具有拮抗组胺和组胺H3受体结合的作用或抑制组胺H3受体所具有的稳态活性的活性的物质，即，当将该物质摄入到机体内时，能够作为组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂而有效地发挥作用。
为了达到上述目的，本发明提供一种2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的晶体(以下，有时称作“I型晶体”)。
上述I型晶体在粉末X射线衍射中，典型地在衍射角(2θ±0.2°)6.4°、9.7°、20.3°和20.6°处有峰；更详细而言，该I型晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)6.4°、9.7°、12.9°、14.7°、19.5°、20.3°、20.6°、21.2°和26.7°处有峰；进一步详细而言，该I型晶体在粉末X射线衍射中，在衍射角(2θ±0.2°)6.4°、9.7°、10.2°、12.9°、14.2°、14.7°、16.0°、16.3°、16.8°、17.6°、19.5°、20.3°、20.6°、21.2°、21.8°、22.1°、22.4°、22.6°、24.0°、24.3°、24.9°、25.7°、25.9°、26.5°、26.7°、27.4°、29.1°、29.4°、32.3°和39.0°处有峰。
I型晶体在粉末X射线衍射中，典型地在衍射角(2θ±0.2°)6.4°、9.7°、20.3°和20.6°处有强峰，并且在衍射角(2θ±0.2°)12.9°、14.7°、19.5°、21.2°和26.7°处有中等程度的峰。而且，优选在粉末X射线衍射中显示出图1所示的衍射图样或与其在晶体学上相同的衍射图样。
通常，在差示扫描量热法测定中，I型晶体在141℃有吸热峰，可以通过使下述(a)表示的化合物和下述(b)表示的化合物或其酸加成盐反应来合成。
上述2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的I型晶体，是在WO2005/077905号中所公开的化合物2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的合成过程中发现的该化合物的新型晶形，其具有拮抗组胺和组胺H3受体结合的作用或抑制组胺H3受体所具有的稳态活性的活性，当摄入到机体内时，作为组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂而有效地发挥作用。
该I型晶体还具备适于进行工业制造工序例如制剂化工序的性状(稳定性等)。并且，和2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的非晶体相比，其热稳定性和光稳定性优异。
最近研究显示：组胺H3受体在受体表达细胞/组织或来源于表达细胞/组织的膜组分中、甚至在机体内具有非常高的稳态活性(在内源性激动因子例如组胺不存在的状态下观察到的活性)(例如，Nature，408卷，860页)，并报道了上述稳态活性被逆激动剂所抑制。例如，噻普酰胺或syproxyfan抑制组胺H3受体的稳态自身受体活性，其结果，促进来自神经末梢的神经递质的释放，例如组胺的释放和游离。
已知在大鼠动物实验中，组胺合成酶(组氨酸脱羧酶)的高度选择性抑制剂抑制大鼠觉醒，从而表明组胺在调节行为觉醒上起作用；在猫动物实验中，给予组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺，使猫的深慢波睡眠增加(例如，Brain Research，523卷，325页(1990页))。
与此相反，组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂-噻普酰胺剂量依赖性地增加觉醒状态，使慢波和快波睡眠减少(Life Science，48卷，2397页(1991年))。而且，组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂噻普酰胺或GT-2331减少发作性睡眠犬的情绪性猝倒症和睡眠(例如，Brain Research，793卷，279页(1998年))。
上述知识表明：组胺H3受体与觉醒-睡眠的调节和伴有睡眠障碍的疾病有关，暗示选择性组胺H3激动剂或拮抗剂或逆激动剂可能对睡眠障碍或伴有睡眠障碍的各种疾病(例如，特发性多眠症、反复性多眠症、真性多眠症、发作性睡眠、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合征、近昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、快波睡眠障碍、老年失眠症、夜间工作者睡眠卫生不良、特发性失眠、反复性失眠、真性失眠、忧郁症、精神分裂症)的治疗有用。因此，本发明的I型晶体可用于治疗上述疾病。
另一方面，在大鼠动物实验中，给予组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂噻普酰胺或GT-2331，可改善学习障碍(LD)、注意缺陷多动障碍(ADHD)症状(例如，Life Science，69卷，469页(2001年))，因此可以说选择性H3激动剂或拮抗剂或逆激动剂对治疗和/或预防学习障碍或注意缺陷多动障碍是有用的。因此，本发明的I型晶体对治疗或预防上述障碍是非常有用的。
另外，在大鼠动物实验中，通过向脑室内给予组胺，使摄食行为受到抑制，从而表明组胺和摄食行为调节有关(例如，JournalPhysiology and Pharmacology，49卷，191页(1998年))。另外，组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂噻普酰胺剂量依赖性地抑制摄食行为。而且，噻普酰胺促进脑内组胺的游离(例如，Behavioural Brain Research，104卷，147页(1999年))。
上述知识表明：组胺H3受体和摄食行为调节有关，而且组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂对预防或治疗摄食障碍、肥胖、糖尿病、消瘦、高血脂等代谢系统疾病是有用的。因此，本发明的I型晶体作为上述疾病的预防药或治疗药是有用的。
在大鼠动物实验中，给予组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺，剂量依赖性地使基础舒张压下降。上述作用被组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂噻普酰胺所拮抗(例如，European Journal of pharmacology，234卷，129页(1993年))。
上述知识表明：组胺H3受体和血压、心率、心脏血管的输出量的调节有关，组胺H3受体激动剂或拮抗剂或逆激动剂对预防或治疗高血压和各种心脏疾病等循环系统疾病是有用的。因此，本发明的I型晶体对治疗或预防上述疾病非常有用。
在大鼠动物实验中，给予组胺H3受体激动剂(R)-(α)-甲基组胺，使对物认知试验和被动退避试验中的对物认知力和学习效果降低。另一方面，在东莨菪碱诱发健忘症试验中，组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂噻普酰胺使由上述药剂引起的健忘剂量依赖性地减轻(例如，Pharmacology，Biochemistry and Behaviour，68卷，735页(2001年))。
上述知识表明：组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂对预防或治疗伴有记忆/学习障碍的各种疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森氏病或注意缺陷/多动症等是有用的。因此，本发明的I型晶体对治疗或预防上述疾病非常有用。
在小鼠动物实验中，显示组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂噻普酰胺剂量依赖性地抑制由触电刺激诱导的痉挛或由戊四唑(PTZ)诱发的癫痫样发作(例如，European Joumal of pharmacology，234卷，129页(1993年)和Pharmacology，Biochemistry and Behavior，68卷，735页(2001年))。
上述知识表明：组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂对预防或治疗癫痫或中枢性痉挛是有用的。因此，本发明的I型晶体对治疗或预防上述疾病非常有用。
即，根据本发明，提供一种当摄入到机体内时作为组胺H3受体拮抗剂并作为组胺H3受体逆激动剂而发挥功能的I型晶体。另外，还提供含有上述I型晶体作为有效成分的代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药。
上述代谢系统疾病可以列举出：选自肥胖症、糖尿病、激素分泌异常、高血脂、痛风和脂肪肝中的至少一种；上述循环系统疾病可以列举出：心绞痛、急性/充血性心功能不全、心肌梗塞、冠状动脉硬化、高血压、肾病和电解质紊乱中的至少一种。
上述神经系统疾病可以列举出：选自睡眠障碍、伴有睡眠障碍的疾病、贪食症、情绪障碍、癫痫、谵妄、痴呆、注意缺陷/多动障碍、记忆障碍、阿尔茨海默病、帕金森氏病、认知障碍、运动障碍、感觉异常、嗅觉障碍、吗啡抗药性、麻药瘾、酒癖和震颤中的至少一种。
上述神经系统疾病还可以列举出：选自特发性多眠症、反复性多眠症、真性多眠症、发作性睡眠、睡眠时周期性四肢运动障碍、睡眠时呼吸暂停综合征、近昼夜节律障碍、慢性疲劳综合征、快波睡眠障碍、老年失眠症、夜间工作者睡眠卫生不良、特发性失眠、反复性失眠、真性失眠、忧郁症、不安和精神分裂症中的至少一种。
上述I型晶体可以和联用药物一起使用。即，本发明提供一种含有I型晶体和联用药物作为有效成分的代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药。其中，联用药物可以列举出：高血脂治疗药、糖尿病治疗药、高血压治疗药、减肥药。
附图简述
粉末X射线衍射中的2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的I型晶体的衍射图样。
实施发明的最佳方式
本发明的I型晶体是在2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的合成过程中发现的该化合物的新型晶形。
在实施方案中，上述I型晶体的粉末X射线衍射结果如以下表1所示，相对强度的具体例子如表2所示。应说明的是，在粉末X射线衍射中有时会产生±0.2°的误差，因此本发明中的衍射峰位置定义为“在衍射角(2θ±0.2°)A°处有衍射峰”。所谓“衍射角(2θ±0.2°)A°”意思是指在衍射角(2θ)(A-0.2)°～(A+0.2)°处有衍射峰。
表1
20±0.2° 相对强度 2θ±0.2° 相对强度
6.4 强 22.1 中等程度～弱
9.7 强 22.4 弱
10.2 弱 22.6 弱
12.9 中等程度 24.0 中等程度～弱
14.2 弱 24.3 中等程度～弱
14.7 中等程度 24.9 弱
16.0 中等程度～弱 25.7 弱
16.3 中等程度～弱 25.9 弱
16.8 弱 26.5 弱
17.6 弱 26.7 中等程度
19.5 中等程度 27.4 弱
20.3 强 29.1 弱
20.6 强 29.4 弱
21.2 中等程度 32.3 弱
21.8 弱 39.0 弱
表2
2θ±0.2° 相对强度[cps] 2θ±0.2° 相对强度[cps]
6.4 100.0 22.1 4.4
9.7 34.0 22.4 2.6
10.2 2.1 22.6 1.7
12.9 10.3 24.0 4.4
14.2 2.5 24.3 4.9
14.7 14.5 24.9 1.0
16.0 4.9 25.7 1.8
16.3 4.4 25.9 2.6
16.8 2.0 26.5 2.5
17.6 1.9 26.7 8.6
19.5 13.2 27.4 1.6
20.3 37.8 29.1 1.8
20.6 25.3 29.4 1.5
21.2 9.1 32.3 1.6
21.8 0.7 39.0 0.7
在差示扫描量热法测定中，上述I型晶体在141℃有吸热峰(装置：PerkinElmer Diamond DSC；试样量：1.288mg；样品池：铝池；Flow：N2；升温速度：5℃/分钟；热容：80.69J/g)。
I型晶体的制备方法
I型晶体适合按照具备以下步骤1～步骤5的制备方法进行制备，各步骤中的反应图解如以下化学式所示。
图解1
(步骤1)
本步骤是通过使化合物1和乙酸酐反应，来制备化合物2(和上述(a)表示的化合物相同)的步骤。相对于1当量化合物1，所使用的乙酸酐的量通常为1～10当量，优选为2～5当量。反应温度为室温～150℃，优选为100～130℃；反应时间通常为1～24小时，优选为1～6小时。
对本步骤中使用的反应溶剂没有特别限定，只要不妨碍反应即可，可以使用例如：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1，4-二烷、甲苯或它们的混合溶剂，或者仅使用乙酸酐。
如此操作得到的化合物2，可以利用公知的分离纯化方法进行分离纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等方法，或者不必进行分离纯化，提供给下一步骤。
(步骤2)
本步骤是在碱的存在下，使3-溴丙醇和吡咯烷反应，来制备(3-羟丙基)吡咯烷的步骤。本步骤中使用的碱可以列举如：碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等，其中优选碳酸钠、碳酸钾。相对于1当量3-溴丙醇，所使用的碱量通常为1～10当量，优选为2～5当量。
本步骤优选在反应体系中共存碘化钾、碘化四正丁铵等，以提高3-溴丙醇的反应性。
相对于1当量3-溴丙醇，所使用的碘化钾等的量通常为0.1～10当量，优选为0.1～3当量。反应温度通常为0℃～150℃，优选为50℃～100℃；反应时间通常为1～48小时，优选为1～12小时。对本步骤中使用的反应溶剂没有特别限定，只要不妨碍反应即可，可以列举如：二甲基甲酰胺、四氢呋喃(THF)、1，4-二烷、丙酮、丁酮等惰性溶剂。
如此操作得到的(3-羟丙基)吡咯烷，可以利用公知的分离纯化方法进行分离纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等方法，或者不必进行分离纯化，提供给下一步骤。
(步骤3)
本步骤是在碱的存在下，使(3-羟丙基)吡咯烷和4-氟硝基苯反应，来制备化合物3的步骤。
本步骤中使用的碱可以列举如氢氧化钠等。相对于1当量(3-羟丙基)吡咯烷，所使用的碱量通常为1～10当量，优选为1～5当量。相对于1当量4-氟硝基苯，所使用的(3-羟丙基)吡咯烷的量通常为1～10当量，优选为2～5当量。
本步骤中，优选在反应体系中共存例如碘化钾、碘化四正丁铵等，以提高4-氟硝基苯的反应性。所使用的碘化钾等的量通常为0.1～10当量，优选为0.1～3当量。
反应温度通常为0℃～150℃，优选为50℃～100℃；反应时间通常为1～48小时，优选为1～12小时。本步骤中使用的反应溶剂只要不妨碍反应即可，可以使用任一种溶剂，优选二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1，4-二烷、丙酮、丁酮等惰性溶剂。
如此操作得到的化合物3，可以利用公知的分离纯化方法进行分离纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等方法，或者不必进行分离纯化，提供给下一步骤。
(步骤4)
本步骤是以钯-碳作为催化剂，对化合物3进行催化反应，来制备化合物4(和上述(b)表示的化合物相同)的步骤。
相对于1当量化合物3，本步骤中使用的钯-碳的量通常为0.01～1当量，优选为0.05～0.5当量。可以向本反应体系中加入对甲苯磺酸一水合物等酸。相对于1当量化合物3，所使用的对甲苯磺酸等酸的量通常为0.1～10当量，优选为1～3当量。反应温度通常为0℃～80℃；反应时间通常为1～48小时，优选为1～12小时。
如此操作得到的化合物4，可以利用公知的分离纯化方法进行分离纯化，例如浓缩、减压浓缩、溶剂提取、结晶、再沉淀、层析等方法，或者不必进行分离纯化，提供给下一步骤。
(步骤5)
本步骤是使化合物2和化合物4反应，制备本发明的化合物5，即2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的I型晶体的步骤。
相对于1当量化合物2，本步骤中使用的化合物4的量通常为1～10当量，优选为1～5当量。化合物4不仅可以使用甲苯磺酸盐，还可以使用例如盐酸盐、三氟乙酸盐等酸加成盐或游离体。
反应温度通常为20℃～180℃，优选为0℃～130℃；反应时间通常为1～72小时，优选为3～12小时。
对反应溶剂没有特别限定，只要不妨碍反应即可，可以列举如：二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸、1，4-二烷、甲苯等，其中优选：二甲基甲酰胺、乙酸等。
如此操作而得到的化合物，可以利用公知的分离纯化方法进行分离纯化，例如浓缩、减压浓缩、结晶、溶剂提取、再沉淀、层析等方法。优选将馏去溶剂而得到的残余物用乙酸乙酯、醚、氯仿等优选乙酸乙酯稀释，之后将其注入饱和枸橼酸中，将水层用例如乙酸乙酯、醚、氯仿等优选乙酸乙酯洗涤。接着，用例如氢氧化钠等将水层的pH调整至9～12，优选为10～11，接着用乙酸乙酯、醚、氯仿等优选乙酸乙酯洗涤。馏去溶剂后，将所得固体从例如乙酸乙酯-正庚烷或乙醇-水等中重结晶。
含有I型晶体的制剂
本发明的2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的I型晶体可以用作代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药的有效成分。
当对人给予上述I型晶体时，可以通过胃肠道或非胃肠道进行给药，而且可以制成适于上述给药形式的制剂。因此，本发明通过公知的制剂方法，还提供一种适于胃肠道或非胃肠道给药的2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮I型晶体的制剂。
当在临床上应用本发明的I型晶体时，根据其给药形式，还可以加入药剂学上接受的添加剂，制成各种制剂后进行给药。此时的添加剂可以使用制剂领域通常使用的各种添加剂，可以列举如：明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白凡士林、硅铝酸镁、无水磷酸钙、枸橼酸、枸橼酸三钠、羟丙基纤维素、山梨醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石粉、植物油、苄醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精或羟丙基环糊精等。
将I型晶体和上述添加剂的混合物制成制剂的剂型可以列举如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或栓剂等固体制剂；或者例如糖浆剂、酏剂或注射剂等液体制剂等，上述制剂可以按照制剂领域中的常规方法进行制备。应说明的是，当为液体制剂时，可以制成使用时溶解或悬浮在水或其他适当的溶剂中的形式。特别是注射剂时，根据需要可以将其溶解或悬浮在生理盐水或葡萄糖溶液中，还可以进一步添加缓冲剂和保存剂。
在上述制剂中，可以按总药剂的1.0～100％重量、优选1.0～60％重量的比例含有本发明的I型晶体。以下给出制剂例。
(制剂例1)
将10份本发明的I型晶体、15份重质氧化镁和75份乳糖均匀混合，制成350μm以下的粉末状或细粒状散剂。将该散剂装入胶囊壳内制成胶囊剂。
(制剂例2)
将45份本发明的I型晶体、15份淀粉、16份乳糖、21份结晶纤维素、3份聚乙烯醇和30份蒸馏水均匀混合后，粉碎制粒、干燥，然后过筛，制成直径为1410～177μm的颗粒剂。
(制剂例3)
按照与制剂例2相同的方法制作颗粒剂后，向96份该颗粒剂中加入3份硬脂酸钙，压缩成型，制作直径为10mm的片剂。
(制剂例4)
向90份利用制剂例2的方法得到的颗粒剂中加入10份结晶纤维素和3份硬脂酸钙，压缩成型，制成直径为8mm的片剂，之后向其中加入糖浆明胶、沉淀碳酸钙混合悬浮液，制作糖衣片。
上述制剂可以含有治疗上有效的其他化合物。
本发明的I型晶体，可以和代谢障碍和/或摄食障碍的处置中有用的其他药剂组合使用。在处置期间，上述组合的各种成分可以在分别不同的时间或同一时间、以分开的不同制剂或单一制剂进行给药。因此，本发明应该解释为包括同一时间或不同时间的全部给药，本发明中的给药应该这样解释。在本发明的I型晶体和代谢障碍和/或摄食障碍的处置中有用的其他药剂组合的范围内，原则上还包括和代谢障碍和/或摄食障碍的处置中有用的任何医药制剂的组合。
本发明的I型晶体，可以和对高血压、与肥胖相关的高血压、高血压相关疾病、心脏肥大、左心室肥大、代谢性疾病、肥胖、肥胖相关疾病等有效的药剂(以下称作“联用药物”)组合使用。所涉及的药剂在上述疾病的预防或治疗中可以同时、分别或依次给药。当将本发明的I型晶体和一种或多种用于联用药物同时使用时，可以制成单一给药形式的医药组合物。但是，在联合疗法中，可以将包括本发明化合物的组合物和用于联用药物以不同的包装，同时、分别或依次对给药对象进行给药。上述制剂可以在不同时间进行给药。
联用药物的给药量只要遵循临床上使用的给药量即可，可以根据给药对象、给药途径、疾病、组合等适当选择。对用于联用药物的给药形式没有特别限定，可以在给药时将本发明的化合物和用于联用药物组合。上述给药形式可以列举如：1)将本发明的I型晶体和联用药物同时制成制剂，以得到的单一制剂进行给药；2)将本发明的I型晶体和联用药物分别制成制剂，将得到的两种制剂按同一给药途径同时进行给药；3)将本发明的I型晶体和联用药物分别制成制剂，将得到的两种制剂按同一给药途径在不同时间进行给药；4)将本发明的I型晶体和联用药物分别制成制剂，将得到的两种制剂按不同给药途径同时进行给药；5)将本发明的I型晶体和联用药物分别制成制剂，将得到的两种制剂按不同给药途径在不同时间进行给药(例如，按照本发明的I型晶体、联用药物的顺序进行给药或者按相反顺序进行给药)等。
本发明的I型晶体和联用药物的配比可以根据给药对象、给药途径、疾病等适当选择。
本发明中使用的联用药物可以列举如：“糖尿病治疗药”、“高血脂治疗药”、“高血压治疗药”、“减肥药”等。可以将多种上述用于联用药物按适当比例组合使用。
上述“糖尿病治疗药”可以列举如：
1)格列酮类[例如，环格列酮、达格列酮、恩格列酮、伊沙格列酮(MCC-555)等]、吡格列酮、罗格列酮、曲格列酮、BRL49653、CLX-0921、5-BTZD、GW-0207、LG-100641、LY-300512等PPARγ激动剂；
2)二甲双胍、丁二胍、苯乙双胍等双胍类；
3)蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂；
4)醋磺己脲、氯磺丙脲(chlorpropamide)、特泌胰(diabinese)、格列本脲(glibenclamide)、格列吡嗪、优降糖(glyburide)、格列美脲、格列齐特、格列戊脲、格列喹酮、格列索脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲等磺酰脲类；
5)瑞格列奈、那格列奈等美格列奈类；
6)阿卡波糖、脂解素、卡格列波糖、乙格列酯、米格列醇、伏格列波糖、普拉米星Q、salbostatin、CKD-711、MDL-25，673、MDL-73，945、MOR14等α-葡糖苷羟化酶抑制剂；
7)淀粉酶抑肽(tendamistat)、萃他丁、A13688等α-淀粉酶抑制剂；
8)利诺格列、A-4166等胰岛素分泌促进剂；
9)氯莫克舍、乙莫克舍等脂肪酸氧化抑制剂；
10)咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、earoxan、氟洛克生等A2拮抗剂；
11)biota、LP-100、novalapid、地特胰岛素、赖脯胰岛素、甘精胰岛素、胰岛素锌、Lys-Pro-胰岛素、GLP-1(73-7)、GLP1酰胺(7-36)等胰岛素或胰岛素模拟物；
12)JT-501、法格立他扎等非噻唑烷二酮；或
13)CLX-0940、GW-1536、GW-1929、GW-2433、KRP-297、L-796449、LR-90和SB219994等PPARα/γ双激动剂等。
上述“高血脂治疗药”可以列举如：
1)胆固醇胺、colesevelem、考来替泊、交联葡聚糖二烷基氨基烷基衍生物、Colestid(注册商标)、LoCholest(注册商标)、Questran(注册商标)等胆汁酸吸收促进剂；
2)阿托伐他汀、伊伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、依伐他汀(rivastatin)、罗苏伐他汀、辛伐他汀、ZD-4522等HMG-CoA还原酶抑制剂；
3)HMG-CoA合成抑制剂；
4)snatol etster、β-谷甾醇、固醇葡糖苷、依泽替米贝等胆固醇吸收抑制剂；
5)阿伐麦布、依鲁麦布(eflucimibe)、KY-505、SMP-709等酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制剂；
6)JTT705、torcetrapib、CP532632、BAY-63-2149、SC-591、SC-795等CETP抑制剂；
7)角鲨烯合成抑制剂；
8)丙丁酚等抗氧剂；
9)苄氯贝特、苯扎贝特、syprofibrate、氯贝特、依托贝特、非诺贝特、gemcabene、吉非贝齐、GW-7647、BM-170744、LY-518674、纤维酸衍生物(fibric acid derivatives)(Atromid(注册商标)、Lopid(注册商标)、Tricor(注册商标)等)等PPARα激动剂；
10)GW-4064、SR-103912等FXR受体拮抗剂；
11)GW3965、T9013137、XTCO-179628等LXR受体激动剂；
12)烟酸等脂蛋白合成抑制剂；
13)肾素-血管紧张素类抑制剂；
14)微粒体甘油三酸酯转运抑制剂；
15)BARA1453、SC435、PHA384640、S-435、AZD7706等胆汁酸再吸收抑制剂；
16)GW501516、GW590735等PPARδ激动剂；
17)甘油三酸酯合成抑制剂；
18)LAB687、CP346086等MTTP抑制剂；
19)低密度脂蛋白；
20)角鲨烯环氧酶抑制剂；
21)血小板凝集抑制剂；
22)MK-591等5-脂氧合酶活化蛋白抑制剂等。
上述“高血压治疗药”可以列举如：
1)chlorothialidon、氯噻嗪、dichlorofenamide、hydrofluorothiazide、吲达帕胺、氢氯噻嗪等噻嗪类；布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米等髓袢类；amyloride、氨苯蝶啶等钠类；螺内酯、epilenone等醛固酮拮抗剂类等利尿药；
2)醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、萘必洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、索他洛尔、特他洛尔、替利洛尔、噻吗洛尔等β-肾上腺素阻断剂；
3)氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、巴尼地平、贝尼地平、苄普地尔、cinalldipine、氯维地平、地尔硫、依福地平、非洛地平、戈洛帕米、伊拉地平、拉西地平、来米地平、乐卡地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、马尼地平、普拉地平、维拉帕米等钙通道阻断剂；
4)贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、rosinopril、莫昔普利、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、培哚普利、perindropril、quanipril、螺普利、tenocapril、群多普利、佐芬普利等血管紧张素转化酶抑制剂；
5)奥马曲拉、cadoxatril、依卡曲尔、fosidotril、山帕曲拉、AVE7688、ER4030等中性内肽酶抑制剂；
6)替唑生坦、A308165、YM62899等内皮素拮抗剂；
7)hydraladine、可乐定、米诺地尔、烟醇等血管扩张剂；
8)坎地沙坦、eporsartan、iribesartan、氯沙坦、普拉沙坦、他索沙坦、替米沙坦、缬沙坦、EXP-3137、FI6828K、RNH6270等血管紧张素II拮抗剂；
9)尼普地洛、阿罗洛尔、氨磺洛尔等α/β-肾上腺素阻断剂；
10)特拉唑嗪、乌拉地尔、哌唑嗪、布那唑嗪、曲马唑嗪、多沙唑嗪、naphthopidil、吲哚拉明、WHIP164、XEN010等α1阻断剂；
11)洛非西定、噻美尼定、莫索尼定、利美尼定、guanobenz等α2激动剂；或
12)醛固酮抑制剂等。
上述“减肥药”可以列举如：
1)帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙米嗪等5HT(5-羟色胺)转运抑制剂；
2)GW320659、地昔帕明、他舒普仑、诺米芬辛等去甲肾上腺素转运抑制剂；
3)利莫那班(赛诺菲-圣德拉堡)、SR-147778(赛诺菲-圣德拉堡)、BAY-65-2520(Bayer)、SLV-319(Sorbei)以及USP5,532,237、USP4,973,587、USP5,013,837、USP5,081,122、USP5,112,820、USP5,292,736、USP5,624,941、USP6,028,084、WO96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO01/09120、WO01/96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/007887和EP-658546中公开的化合物等大麻素1受体1(CB-1)拮抗剂/逆激动剂；
4)WO01/87355、WO02/08250等中公开的化合物等glerin拮抗剂；
5)噻普酰胺、3-(1H-咪唑-4-基)丙基N-(戊烯基)碳酸酯、clobenpropit、iodofenpropit、imoproxyfen、GT2395、A331440、WO02/15905中公开的化合物、邻[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯、含哌嗪的H3受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001))、二苯甲酮衍生物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))、取代N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55：83-6(2000))、proxyfen衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem.，43：3335-43(2000))等组胺(H3)拮抗剂/逆激动剂；
6)T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)以及WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027和日本特开2001-226269号中公开的化合物等MCH-1R拮抗剂；
7)MCH-2R激动剂/拮抗剂；
8)3-氯-5-(1-(6-[2-(5-乙基-4-甲基-噻唑-2-基)-乙基]-4-吗啡基-4-基-吡啶-2-基氨基)乙基)苯基]氨基甲酸异丙酯、BIBP3226、BIBO3304、LY-357897、CP-671906、GI-264879、以及USP6001836、WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528中公开的化合物等NPY1拮抗剂；
9)152804、GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR235,208、FR226928、FR240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104、H409/22以及USP6,140,354、USP6,191,160、USP6,258,837、USP6,313,298、USP6,337,332、USP6,329,395、USP340,683、USP6,326,375、USP6,329,395、USP6,337,332、USP6,335,345、EP-01010691、EP-01044970、WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/27063、WO00/107409、WO00/185714、WO00/185730、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO1/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/20488、WO02/22592、WO02/48152、WO02/49648、WO02/094789和Norman等，J.Med.Chem.，43：4288-4312(2000)中公开的化合物等NPY5拮抗剂；
10)人重组瘦蛋白(PEG-OB，Hoffman La Roche)、重组甲硫氨酰基瘦蛋白(Amgen)等瘦蛋白；
11)USP5,552,524、USP5,552,523、USP5,552,522、USP5,521,283、WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520中公开的化合物等瘦蛋白衍生物；
12)纳美芬(Revex(注册商标))、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、WO00/21509中公开的化合物等阿片拮抗剂。
13)SB-334867A以及WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232、WO02/51838和WO03/023561中公开的化合物等食欲肽拮抗剂；
14)铃蟾肽受体亚型3激动剂；
15)AR-R15849、GI-181771、JMV-180、A-71378、A-71623、SR-146131以及USP-5739106中公开的化合物等缩胆囊肽A(CCK-A)激动剂；
16)GI-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(赛诺菲-圣德拉堡)、butabindide、PD170,292、PD149164(Pfizer)等CNTF(睫状神经营养因子)；
17)轴激肽(axokine)(Regeneron)以及WO94/09134、WO98/22128、WO99/43813中公开的化合物等CNTF衍生物；
18)NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429、L-163,255，USP6358951、美国专利厅申请号2002/049196、同2002/022637、WO01/56592、WO02/32888中公开的化合物等生长激素分泌受体激动剂；
19)BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065、YM348以及USP3,914,250、WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/44152、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的化合物等5-羟色胺受体2C激动剂；
20)黑素皮质素-3受体激动剂；
21)CHIR86036(Chiron)、ME-10142、ME-10145(Melacure)以及WO99/64002、WO00/74679、WO01/991752、WO01/74844、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/12166、WO02/11715、WO02/12178、WO02/15909、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949和WO03/009847中公开的化合物等黑素皮质素-4受体激动剂；
22)西布曲明(Meridia(注册商标)/Reductil(注册商标))及其盐以及USP4,746,680、USP4,806,570、USP5,436,272、美国专利厅申请号2002/0006964、WO01/27068和WO01/62341中公开的衍生物等单胺再吸收抑制剂；
23)右芬氟拉明、氟西汀以及USP6,365,633、WO01/27060和WO01/162341中公开的5-羟色胺再摄入抑制剂；
24)胰高血糖素样肽1激动剂；
25)托吡酯(Topimax(注册商标))；
26)phytopharm化合物57(例如CP644,673)；
27)乙酰辅酶A羧化酶2(ACC2)抑制剂；
28)AD9677/TAK677(大日本制药/武田药品)、CL-316,243、SB418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、W427353、曲卡君、ZenecaD7114、SR59119A以及USP5705515、USP5451677、WO01/74782和WO02/32897中公开的化合物等β-肾上腺素受体-3激动剂；
29)二酰基甘油酰基转移酶-1抑制剂；
30)二酰基甘油酰基转移酶-2抑制剂；
31)浅蓝菌素、C75等脂肪酸合成抑制剂；
32)茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰和西洛司特等磷酸二酯酶抑制剂；
33)KB-2611(KaroBioBMS)以及WO02/15845、日本特开2000-256190中公开的化合物等甲状腺激素β激动剂；
34)植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)、视黄酸以及WO99/00123中公开的化合物等UCP(解偶联蛋白)-1，2和3活化物质；
35)油酰基雌酮、del Mar-Grasa，M.等，Obesity Research，9：202-9(2001)中公开的化合物等酰基雌激素；
36)糖皮质激素拮抗剂；
37)BVT3498、BVT2733以及WO01/90091、WO01/90090、WO01/90092中公开的化合物等11-β羟类固醇脱氢酶1型抑制剂；
38)硬脂酰辅酶A去饱和酶1抑制剂；
39)异亮氨酸噻唑烷、缬氨酸吡咯烷、NVP-DPP728、AF237、P93/01、TSL225、TMC-2A/2B/2C、FE999011、P9310/K364、VIP0177、SDZ274-444以及WO03/004498、WO03/004496、EP1258476、WO02/083128、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中公开的化合物等二肽基肽酶IV抑制剂；
40)tetrahydroliptatin(orlistat/Xenical(注册商标))、TritonWR1339、RHC80267、制胰脂菌素、茶叶皂苷、二乙基伞形基磷酸酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、缬氨内酯、esteracin、抑脂酶免疫酮A、抑脂酶免疫酮B、RHC80267以及WO01/77094、USP4,598,089、USP4,452,813、USP5,512,565、USP5,391,571、USP5,602,151、USP4,405,644、USP4,189,438和USP4,242,453中公开的化合物等脂肪酶抑制剂；
41)脂肪酸转运抑制剂；
42)二羧酸酯转运抑制剂；
43)葡萄糖转运抑制剂；或
44)磷酸酯转运抑制剂等。
上述组合药物可通过将本发明的I型晶体和一种或多种上述用于联用药物合用而得到。上述组合药物通过与选自糖尿病治疗药和高血脂治疗药的一种或多种药物组合，对预防或治疗代谢性疾病是有用的。而且，特别是含有高血压治疗药和减肥药的组合，通过加入糖尿病治疗药和/或高血脂治疗药，以具有协同效果、对预防或治疗代谢性疾病有用。
例如，在临床上使用本发明的I型晶体时，其给药量和给药次数因患者的性别、年龄、体重、症状程度和目标处置效果的种类和范围等而不同，通常胃肠道给药时，成人每天0.01～100mg/kg，优选0.03～1mg/kg，分1～数次给药；非胃肠道给药时，每天0.001～10mg/kg，优选0.001～0.1mg/kg，分1～数次给药。
普通的内科医生、兽医或临床医生可以容易地决定处理阻止、抑制或停止症状发展所必需的有效药量。
实施例
以下列举实施例来更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限制。
在实施例的薄层色谱法中，板使用硅胶60F245(默克)，使用UV检测器检测。柱用硅胶使用WakogelTM C-300(和光纯药)，反相柱用硅胶使用LC-SORBTM SP-B-ODS(Chemco)或YMC-GELTM ODS-AQ120-S50(山村化学研究所)。质谱使用QuattroII(Micromass公司制)，通过电喷雾离子化法(ESI)进行测定。在NMR光谱中，当使用重二甲基亚砜溶液进行测定时，使用二甲基亚砜为内标，使用Gemini-200(200MHz；Varian)、Gemini-300(300MHz；Varian)、Mercury 400(400MHz；Varian)或Inova 400(400MHz；Varian)型光谱议进行测定，以ppm表示总δ值。
CDCl3：重氯仿
CD3OD：重甲醇
DMSO-d6：重二甲基亚砜
以下表示核磁共振光谱中缩写的意思。
s：单峰
d：双峰
dd：双双峰
t：三重峰
m：多重峰
br：宽谱
q：四重峰
J：耦合常数
Hz：赫兹
将化合物1(30g)悬浮在乙酸酐(150mL)中，在室温下搅拌5小时，升温至80℃后再搅拌2小时。放冷至室温后，减压下馏去溶剂。向得到的淡黄色固体中加入二异丙醚(200mL)和庚烷(50mL)，一边间歇超声一边搅拌1小时。滤取沉淀物，用少量二异丙醚洗涤后，减压下干燥，得到为白色固体的化合物2(22.6g，收率85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：2.49(3H，s)，7.76(1H，dd，J＝7.3，2.0Hz)，7.84-7.91(2H，m)
在0℃下，向3-溴丙醇(200g)的THF溶液(500mL)中依次加入碳酸钾(269g)和吡咯烷(200mL)。将反应液在室温下搅拌15小时后，向其中加入乙酸乙酯(500mL)，再在室温下搅拌1小时。用C矿过滤所得反应液，用乙酸乙酯洗涤C矿上的固体。减压下浓缩洗液和滤液，向所得残余物中加入乙酸乙酯(500mL)，搅拌1小时后，用C矿过滤。减压下浓缩滤液，并蒸馏纯化所得残余物(沸点：62℃，1mmHg)，得到(3-羟丙基)吡咯烷(156g，收率95％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.69-1.78(6H，m)，2.53-2.59(4H，m)，2.73(2H，t，J＝5.6Hz)，3.81(2H，t，J＝5.4Hz)，5.58(1H，brs)
在0℃下向氢化钠(43.2g，60％油分散液)的DMF(500mL)悬浮液中滴加(3-羟丙基)吡咯烷(100g)的DMF溶液(200mL)。将反应液在0℃下搅拌10分钟后，向其中滴加4-氟硝基苯(109g，0.774mol)的DMF溶液(200mL)，在0℃下搅拌1小时，再在室温下搅拌16小时。将所得反应液注入水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用无水硫化镁干燥，减压下馏去溶剂。用硅胶色谱(己烷/乙酸乙酯＝1/1→氯仿/甲醇＝9/1→5/1)纯化残余物，得到为黄色油状物的化合物3(155g，收率83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.77-1.82(4H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.50-2.54(4H，m)，2.63(2H，t，J＝7.2Hz)，4.12(2H，t，J＝6.4Hz)，6.94(2H，d，J＝9.6H z)，8.17(2H，d，J＝9.6z)
向化合物3(50g)的甲醇溶液(200mL)中加入10％Pd/C(21g)和对甲苯磺酸一水合物(76g)，在氢气氛下剧烈搅拌45小时。用C矿过滤反应液，减压下浓缩滤液。在搅拌下向所得浅桃色油状物的乙醇溶液(50mL)中滴加乙酸乙酯(1000mL)后，再搅拌1小时。滤取生成的沉淀物，减压下干燥，得到为白色固体的化合物4(91.2g，收率81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.81-1.90(2H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.29(6H，s)，3.02-3.04(2H，m)，3.28-3.30(2H，m)，3.57-3.59(2H，m)，4.05(2H，t，J＝6.1Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(4H，d，J＝7.8Hz)，7.28(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(4H，d，J＝7.8Hz)，9.49(1H，br s)，9.73(2H，br s)
将化合物2(12.5g)和化合物4(25.63g)悬浮在冰醋酸(100mL)中，在氮气氛下、在室温下搅拌2小时后，再加入化合物2(4.15g)，搅拌3小时。进一步加入化合物2(4.15g)，在室温下搅拌1小时后，升温至50℃，搅拌20小时。减压下馏去溶剂，将所得残余物用乙酸乙酯稀释后，注入饱和枸橼酸溶液(500mL)中，用乙酸乙酯(200mL×3)洗涤水层。将水层的pH用6N氢氧化钠水溶液调节至10～11后，用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。将有机层用饱和氯化铵水溶液(200mL×3)和饱和食盐水(200mL)洗涤后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。将得到的白色固体在搅拌下溶解在热乙醇(40mL)中后，原样放冷至室温后，向其中滴加水(60mL)，再在室温下搅拌1小时。滤取生成的固体，用水洗涤后，减压下干燥，得到为无色结晶(2-甲基-3-{4-[3-(1-吡咯烷基)丙氧基]苯基}-5-三氟甲基-4(3H)-喹唑啉酮的I型晶体)的化合物5(10.8g，收率55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3，δppm)：1.77-1.83(4H，m)，2.00-2.08(2H，m)，2.26(3H，s)，2.51-2.57(4H，m)，2.63(2H，t，J＝7.2H z)，4.07(2H，t，J＝6.8Hz)，7.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.79(1H，t，J＝7.6Hz)，7.82-7.88(2H，m)
使用全自动粉末X射线衍射装置X’pert PRO(2kW)(Spectris株式会社(PANalytical)制造)，对如此操作而得到的I型晶体进行粉末X射线衍射。测定条件如表3所示，所得数据如表4所示。
表3
表4.
2θ 相对强度[cps] 2θ 相对强度[cps]
6.4 100.0 22.1 4.4
9.7 34.0 22.4 2.6
10.2 2.1 22.6 1.7
12.9 10.3 24.0 4.4
14.2 2.5 24.3 4.9
14.7 14.5 24.9 1.0
16.0 4.9 25.7 1.8
16.3 4.4 25.9 2.6
16.8 2.0 26.5 2.5
17.6 1.9 26.7 8.6
19.5 13.2 27.4 1.6
20.3 37.8 29.1 1.8
20.6 25.3 29.4 1.5
21.2 9.1 32.3 1.6
21.8 0.7 39.0 0.7
注)各强度是最大值为100时的相对值。
I型晶体的药理试验例
本发明的I型晶体作为医药的有用性评价按照以下药理试验例记载的方法进行。
(药理试验例1：组胺类类似物结合抑制试验)
将编码人组胺3受体的cDNA序列[参照国际专利申请WO00/39164号说明书]克隆在表达载体pCR2.1、pEFlx(Invitrogen公司制)和pCI-neo(Promega公司制)上。按照阳离子型脂质法[参照Proceedings of thenational academy of sciences of the united states of America，84卷，7413页(1987年)]将所得表达载体转染到宿主细胞、HEK 293和CHO-K1(American Type Culture Collection)上，得到组胺3受体表达细胞。
将由表达组胺3受体的细胞制备的膜标本和受试化合物以及20,000cpm的[3H]N-α-甲基组胺(NEN公司制)一起在试验缓冲液(50mM，Tris缓冲液，pH7.4)中、在25℃下温育2小时后，用玻璃滤器GF/C过滤。用50mMTris缓冲液(pH7.4)洗涤后，求出玻璃滤器上的反射活性。在10μM噻普酰胺(SIGAM公司制)的存在下测定非特异性结合，求出受试化合物对特异性N-α-甲基组胺结合的50％抑制浓度(IC50值)[参照Molecule Pharmacology，55卷，1101页(1999年)]。其结果，本发明的I型晶体的IC50值为2nM。
如上所述，本发明的I型晶体强力抑制了组胺类似物N-α-甲基组胺和组胺3受体的结合。
(药理试验例2：脑内组胺释放促进作用实验)
有人报道了在脑内神经末梢前突触部，组胺3受体拮抗剂或逆激动剂促进组胺的释放。为了研究本发明的药物对组胺释放的影响，对经单胺氧化酶抑制剂(帕吉林)处理过的雄性SD大鼠(7-10周龄，200-300g)，胃肠道给予悬浮在0.5％甲基纤维素水溶液中的受试化合物。给药2小时后对大鼠实施安乐死，迅速取出脑组织，按照宫本等的方法，测定脑组织内的组胺及其主要代谢物-远距离-甲基组胺(tele-methylhistamine)的浓度[参照Analytical Biochemistry，334卷，89页(2004年)]。其结果，本发明的I型晶体以30mg/kg的用量使脑内的远距离-甲基组胺显著性增加，表明I型晶体促进了组胺的释放。
产业实用性
本发明的化合物，其作为具有拮抗组胺和组胺H3受体结合的作用或抑制组胺H3受体所具有的稳态活性的活性的物质而发挥作用，即，当将其摄入到机体内时，能够作为组胺H3受体拮抗剂或逆激动剂而有效地发挥作用，其作为代谢系统疾病、循环系统疾病或神经系统疾病的预防或治疗药是有用的。