不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与环内酯等的共聚物及交联物.pdf

本发明涉及以环内酯聚合物为主体，制备主链含有不饱和双键的共聚物及其交联物及用途。它是将环内酯和不饱和酸酐或不饱和酰亚胺反应制得二元共聚物；或将不饱和酸酐或不饱和酰亚胺和多元醇反应制得预聚体，再和环内酯反应制得三元共聚物。上述二元共聚物和三元共聚物可以通过双键的自由基反应分别制得各自的交联物。共聚物亲水性良好，降解速度可控；交联物分别是含有可水解的酸酐键、酰胺键和酯键的网络状物质，在水环境中可以水解形成水凝胶。通过改变酸酐、酰亚胺、多元醇的种类和用量，可以制备出不同亲水性和降解特性的聚合物材料。两类交联物可以用作药物控释载体。

权利要求书
1.  不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与环内酯的二元共聚物，其特征在于，不饱和酸酐或不饱和酰亚胺的添加量为相对于环内酯质量的5～20％，两种物质开环共聚温度为140～200℃，反应时间为2～48h，聚合物分子量分布为1～4万，玻璃化转变温度为43～55℃。

2.  根据权利要求1所述的不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与环内酯的二元共聚物，其特征在于，所选择的不饱和酸酐为不饱和环状酸酐；所选的不饱和酰亚胺为不饱和环状酰亚胺；所选择环内酯为丙交酯或对二氧环己酮。

3.  由权利要求2所述的不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与环内酯的二元共聚物制备获得的交联物，其特征在于：它是将二元共聚物经分离纯化后，在二元共聚物摩尔用量3～10％的引发剂、二元共聚物摩尔用量0～30％的交联剂的作用下，经过不饱和双键的自由基反应，制得的网状交联物；交联剂为丙烯酸酯，引发剂为过氧化物引发剂；交联反应温度为80～150℃，反应时间为8～24h；交联物分子量分布为4～8万，玻璃化转变温度为50～58℃。

4.  根据权利要求3所述的交联物，其特征在于：采用共沉淀技术分离纯化，共沉淀体系包括丙酮-甲醇、四氢呋喃-水、丙酮-正己烷或三氯甲烷-乙醚体系。

5.  不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与多元醇和环内酯共聚制得的三元共聚物，其特征在于，不饱和酸酐或不饱和酰亚胺的添加量为相对于多元醇摩尔量的20～200％，不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与多元醇聚合制得的预聚体的添加量为相对于环内酯质量的10～100％，聚合物分子量分布为1～4万，玻璃化转变温度为35～55℃。

6.  根据权利要求5所述的不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与多元醇和环内酯共聚制得的三元共聚物，其特征在于，所选择的不饱和酸酐为不饱和环状酸酐；所选的不饱和酰亚胺为不饱和环状酰亚胺；所选择环内酯为丙交酯或对二氧环己酮；所选择的多元醇是乙二醇、己二醇、丙三醇、异丁醇或聚乙二醇。

7.  根据权利要求6所述的不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与多元醇和环内酯共聚制得的三元共聚物，其特征在于，共聚分两步进行，先是不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与多元醇混合，制得预聚体，用乙醚溶剂提纯，反应温度为110～200℃，反应时间为8～48h，反应条件为油浴或真空；然后是预聚体与丙交酯共聚，反应温度为140～200℃，反应时间为2～48h，制得三元共聚物。

8.  由权利要求6所述的不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与多元醇和环内酯共聚制得的三元共聚物制备获得的交联物，其特征在于，它是将三元共聚物经分离纯化后，在三元共聚物摩尔用量3～10％的引发剂、三元共聚物摩尔用量0～30％的交联剂的作用下，经过不饱和双键的自由基反应，制得的网状交联物，交联剂为丙烯酸酯，引发剂为过氧化物引发剂；反应温度为80～150℃，反应时间为8～24h；交联物分子量为4～8万，玻璃化转变温度为50～58℃。

9.  根据权利要求8所述的交联物，其特征在于：采用共沉淀技术分离纯化，共沉淀体系包括丙酮-甲醇、四氢呋喃-水、丙酮-正己烷或三氯甲烷-乙醚体系。

10.  权利要求4或9所述的交联物在作为药物缓释的靶向载体材料方面的应用。

说明书不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与环内酯等的共聚物及交联物
技术领域
本发明涉及在环内酯聚合物主链引入活性双键和亲水性链段，合成亲水性强、柔性好，且与反应体系相容性良好的高分子共聚物和交联物及其用途。
背景技术
聚乳酸在药物缓释和组织工程中应用广泛，但其自身存在着许多缺陷，常用化学改性的方法克服这些缺陷。当前对聚乳酸的化学改性大都是通过共聚或表面修饰改变材料的疏水性，共聚改性材料可以通过引入不同的基团或链段来改善聚合物的性能。马来酸酐作为一种可在人体内正常代谢的多官能团物质，其水解产物马来酸和生物体三羧酸循环时的中间体延胡索酸的结构相近，因此其在人体使用是安全的。马来酸酐含碳-碳双键结构，具有参与自由基和光化学反应的能力；另一方面其酸酐基团可以和含有活泼氢的物质如醇或胺反应发生酯化或酰氨化，因此在高分子改性中应用广泛。另外，不饱和酰亚胺引入到主链当中，可以缓冲聚合物降解过程当中产生的酸性物质；多元醇作为一种细胞相容性良好的物质在提高物质的相容性和高分子材料的亲水性方面应用广泛。
曹雪波在[硕士学位论文]一马来酸酐改性聚乳酸的研究，重庆，2001，涉及了马来酸酐通过双键的自由基反应对聚乳段进行侧链改性。雄成东等在《化学通报》，1994，59-61；Kazuo Sakurai等在J Macromol Sic Pure Appl Chem，1999，A36(12)：1863-1877；LiSM等在Macromolecules，1996，29：57-62中都提到了PLA-PEG共聚物的合成和结构研究；Suming Li等在Polymer，1998，39：5421-5430；全大萍在《高等学校化学学报》，2005，8：1570-1573；罗丙红在《高分子学报》，2005，6：327-332；  Naozumi T等在Polymer，2004，45，7927-7933；全大萍等在《功能高分子学报》，2002，15：391-394中也进行了聚乳酸和聚乙二醇共聚物，以及马来酸酐的研究。上述方法中，引入了马来酸酐和聚乙二醇，马来酸酐主要是通过双键的自由基反应在聚乳酸侧链中引入，而且马来酸酐的引入量低；在聚合物主链中引入聚乙二醇和酸酐，但反应步骤多，而且马来酸酐的引入量低。
本发明将不饱和环状酸酐或不饱和环状酰亚胺与环内酯共聚制得二元共聚物，或将不饱和环状酸酐或不饱和环状酰亚胺、环内酯和多元醇共聚制得三元共聚物，这两种共聚物将不饱和双键引入到聚合物主链中，因此可以通过双键的自由基反应进行交联反应，从而制备具有网络结构的交联物，这种交联物中含有可以水解的酯键，在水存在的状态下可以形成水凝胶，水凝胶是一种优良的药物缓释材料。本发明的另一个目的是制备多功能材料，共聚过程中不饱和环状酸酐中活性双键和多元醇亲水性链段的引入，一方面增加了其进一步反应的活性，另一方面提高了聚合物的亲水性；不饱和环状酰亚胺的引入，缓解了聚合物降解过程中酸性物质产生而引起的体系pH变化。根据改性聚合物的这些特性，可以将其用于药物缓释材料或组织工程领域当中。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的不足，提供不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与环内酯、多元醇的共聚物、其交联物及用途，采用共聚方法对环内酯聚合物进行亲水性和降解可控性改性。
本发明首先提出了一种不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与环内酯的二元共聚物，采用的原料的质量百分比为：不饱和酸酐或不饱和酰亚胺的质量为环内酯质量的5～20％，两种物质分别开环进行共聚，制得二元共聚物。聚合物分子量分布为1～4万，玻璃化转变温度为43～55℃。
其所选择的不饱和酸酐为不饱和环状酸酐；所选的不饱和酰亚胺为不饱和环状酰亚胺；所选择的酯是环内酯为丙交酯或对二氧环己酮。共聚反应温度为140～200℃，反应时间为2～48h。
由上述二元共聚物可制备获得其交联物，它是将二元共聚物经分离纯化后，在二元共聚物摩尔用量3～10％的引发剂、二元共聚物摩尔用量0～30％的交联剂的作用下，经过不饱和双键的自由基反应，制得的网状交联物，反应温度为80～150℃，反应时间为8～24h，交联物分子量分布为4～8万，玻璃化转变温度为50～58℃。所选择的交联剂为丙烯酸酯，如甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸乙酯等；所用的引发剂为过氧化物引发剂，如过氧化二苯甲酰，过氧化叔丁基。
在所述交联物制备中是采用共沉淀技术分离纯化二元共聚物，共沉淀体系包括丙酮-甲醇、四氢呋喃-水、丙酮-正己烷或三氯甲烷-乙醚体系。
不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与多元醇和环内酯共聚制得的三元共聚物，其采用的原料的质量百分比为：加入的不饱和酸酐或不饱和酰亚胺的物质量为多元醇物质量的20～200％，不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与多元醇聚合制得的预聚体用量为环内酯质量的10～100％，经过两步法共聚，制得三元共聚物。聚合物分子量分布为1～4万，玻璃化转变温度为35～55℃。
所选择的不饱和酸酐为不饱和环状酸酐，如马来酸酐；所选的不饱和酰亚胺为不饱和环状酰亚胺，如马来酰亚胺；所选择的酯是环内酯为丙交酯或对二氧环己酮；所选择的多元醇是乙二醇、己二醇、丙三醇、异丁醇或聚乙二醇。
其共聚分两步进行，先是不饱和酸酐或不饱和酰亚胺与多元醇混合，多元醇引发不饱和酸酐或不饱和酰亚胺开环，制得含有不饱和键的大分子醇，作为后续反应的预聚体，用乙醚溶剂提纯，反应温度为110～200℃，反应时间为8～48h，反应条件为油浴或真空；大分子醇预聚体与引发剂共引发丙交酯开环聚合，反应温度为140～200℃，反应时间为2～48h，制得含有不饱和双键、多元醇、环内酯的三元共聚物。
由上述三元共聚物可制备获得交联物，它是将三元共聚物经分离纯化后，在三元共聚物摩尔用量3～10％的引发剂、三元共聚物摩尔用量0～30％的交联剂的作用下，经过不饱和双键的自由基反应，制得的网状交联物，反应温度为80～150℃，反应时间为8～24h，交联物分子量分布为4～8万，玻璃化转变温度为50～58℃。所选择的交联剂为丙烯酸酯，如甲基丙烯酸甲酯，丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸乙酯等；所用的引发剂为过氧化物引发剂，如过氧化二苯甲酰，过氧化叔丁基。
采用本发明所涉及的方法，通过不同的环内酯、不饱和酸酐或不饱和酰亚胺和多元醇，可以制备出多种具有不同亲疏水性及不同降解速率的聚合物材料。根据共聚物、交联物的特性，可以将其用于药物缓释材料或组织工程领域当中。
本发明通过在环内酯聚合物主链中引入活性双键和亲水性链段，可以达到以下几方面的目的：①通过环内酯聚合物主链中引入含有亲水性链段的物质，提高聚合物的亲水性；②在环内酯聚合物主链中引入含有活性双键的物质，提供聚合物进一步反应的活性位点；③在共聚合的过程中，使不饱和酸酐或不饱和酰亚胺、多元醇和丙交酯的引入量，可以根据需要进行调节，从而通过调节不饱和酸酐或不饱和酰亚胺、多元醇和丙交酯的引入量来改善聚合物的降解可控性；④使引入的不饱和酸酐或不饱和酰亚胺、多元醇和丙交酯在聚合物主链中均匀分布。
与环内酯聚合物，以及不饱和酸酐或不饱和酰亚胺、多元醇侧链改性的环内酯聚合物的相比，本发明具有的优点有：①不饱和酸酐或不饱和酰亚胺、多元醇的最大引入量增大，后续反应的活性位点增多，活性增强；②可以通过反应原料比例的调节，来调节聚合物的降解速率。
附图说明
图1是丙交酯和马来酸酐二元共聚物的DSC图谱，表征其玻璃化转变温度是50.9℃，和聚乳酸的玻璃化转变温度(56.5℃)相比，表明主链中马来酸酐的引入提高了聚乳酸的柔性。
图2是丙交酯、马来酸酐和乙二醇三元共聚物的DSC图谱，表征其玻璃化转变温度是41.3℃，表明主链中乙二醇的引入进一步提高了聚乳酸的柔性。
图3是丙交酯和马来酸酐二元共聚物的红外图谱，1619.27cm-1和803.14cm-1分别为碳-碳双键中C-C的伸缩振动特征吸收峰和碳氢弯曲振动吸收峰，表明二元共聚物中已成功引入了马来酸酐。
图4是丙交酯、马来酸酐和乙二醇三元共聚物及马来酸酐和乙二醇预聚体的红外图谱，在马来酸酐和乙二醇预聚体的红外图中1618.94cm-1和802.76cm-1位置分别有碳-碳双键中C-C伸缩振动特征吸收峰和碳氢弯曲振动吸收峰，另外在共聚物B的红外图2944cm-1、2994cm-1的位置新增了-CH3和-CH-的碳氢伸缩振动，表明通过专利中所述的方法成功合成了丙交酯、马来酸酐和乙二醇的三元共聚物。
图5是丙交酯与马来酸酐二元共聚物制备得到的交联物的核磁共振氢谱，δ6.0-7.0ppm是未发生自由基反应的碳碳双键(-CH＝CH-)的特征化学位移，δ1.3-1.9ppm处为甲基(-CH3)的特征化学位移，δ4.8-5.3ppm处为次甲基(-CH-)的特征化学位移。
图6是丙交酯、马来酸酐和乙二醇三元共聚物制备得到的交联物的核磁共振氢谱，δ6.0-7.0ppm是未发生自由基反应的碳碳双键(-CH＝CH-)的特征化学位移，δ3.8-4.0ppm、64.3-4.5ppm分别是与羟基相连-CH2和与羧基相连—CH2的特征化学位移，61.3-1.9ppm处为甲基(-CH3)的特征化学位移，δ5.1-5.3ppm处为次甲基(-CH-)的特征化学位移
具体实施方式
(一)二元共聚物的制备(以丙交酯和马来酸酐、马来酰亚胺为原料)：
实例1：用电子天平称取纯度合格(纯度≥99.9％)的干燥丙交酯，再按马来酸酐与丙交酯的质量比的1∶10称取马来酸酐，在烧杯中充分混合均匀，然后按1/7000摩尔比加入用二氯甲烷配置的辛酸亚锡溶液混合均匀，放入真空干燥器中于室温下干燥12h，将充分干燥过的混合物转入圆底烧瓶中，抽真空，密封。于一定温度的油浴中反应48h，冷却，用三氯甲烷-乙醚体系提纯三次，检测得到二元共聚物中的双键含量为3.5％，分子量为23000，分子量分布为1.214。
实例2：用电子天平称取纯度合格(纯度≥99.9％)的干燥丙交酯，再按马来酸酐与丙交酯的质量比的1∶10称取马来酸酐，在烧杯中充分混合均匀，然后按1/7000摩尔比加入用二氯甲烷配置的辛酸亚锡溶液，按5％质量比加入对甲苯磺酸混合均匀，放入真空干燥器中于室温下干燥12h，将充分干燥过的混合物转入圆底烧瓶中，抽真空，密封。于一定温度的油浴中反应60h，冷却，用三氯甲烷-乙醚体系提纯三次，检测得到二元共聚物中的双键含量为4.74％，分子量为27200，分子量分布为1.171。
实例3：用电子天平称取纯度合格(纯度≥99.9％)的干燥丙交酯，再按马来酰亚胺酐与丙交酯的质量比的1∶10称取马来酰亚胺，在烧杯中充分混合均匀，然后按1/9000摩尔比加入用二氯甲烷配置的辛酸亚锡溶液，按10％质量比加入对甲苯磺酸混合均匀，放入真空干燥器中于室温下干燥12h，将充分干燥过的混合物转入圆底烧瓶中，抽真空，密封。于一定温度的油浴中反应60h，冷却，用三氯甲烷-乙醚体系提纯三次，检测得到二元共聚物中的双键含量为3.99％，分子量为21410，分子量分布为1.513。
实例4：用电子天平称取纯度合格(纯度≥99.9％)的干燥丙交酯，再按马来酰亚胺与丙交酯的质量比的1∶10称取马来酰亚胺，在烧杯中充分混合均匀，然后按1/9000摩尔比加入用二氯甲烷配置的辛酸亚锡溶液，按5％质量比加入对甲苯磺酸混合均匀，放入真空干燥器中于室温下干燥12h，将充分干燥过的混合物转入圆底烧瓶中，抽真空，密封。于一定温度的油浴中反应54h，冷却，用三氯甲烷-乙醚体系提纯三次，检测得到二元共聚物中的双键含量为3.33％，分子量为19836，分子量分布为1.487。
(二)三元共聚物的制备(以丙交酯和马来酸酐或马来酰亚胺和乙二醇或聚乙二醇为原料)：
实例1：将干燥后的马来酸酐和乙二醇以1∶1.05的摩尔比混合，再加入摩尔比2％的对甲苯磺酸，在加入50mL甲苯的三颈瓶中混合均匀，在氮气保护，110℃，反应24h的条件下制得预聚体。提纯后的预聚体和丙交酯按质量比1∶10混合，按1/5000加入辛酸亚锡混合均匀，在160℃油浴中反应48h，制得三元共聚物，提纯后三元共聚物重均分子量为14800，分子量分布为1.274。
实例2：将干燥后的马来酸酐和乙二醇以1∶1.05的摩尔比混合，再加入摩尔比2％的对甲苯磺酸，在加入50mL甲苯的三颈瓶中混合均匀，在氮气保护，110℃，反应24h的条件下制得预聚体。提纯后的预聚体和丙交酯按质量比1∶5混合，按1/5000加入辛酸亚锡混合均匀，在160℃油浴中反应48h，制得三元共聚物，提纯后三元共聚物重均分子量为14300，分子量分布为1.435。
实例3：将干燥后的马来酸酐和乙二醇以1∶2的摩尔比混合，再加入摩尔比2％的对甲苯磺酸在加入50mL甲苯的三颈瓶中混合均匀，在氮气保护，120℃，反应24h的条件下制得预聚体。提纯后的预聚体和丙交酯按质量比1∶10混合，按1/5000加入辛酸亚锡混合均匀，在160℃油浴中反应48h，制得三元共聚物，提纯后的三元共聚物重均分子量为10300，分子量分布为1.396。
实例4：将干燥后的马来酸酐和乙二醇以1∶3的摩尔比混合，再加入摩尔比2％的对甲苯磺酸在加入50mL甲苯的三颈瓶中混合均匀，在氮气保护，120℃，反应24h的条件下制得预聚体。提纯后的预聚体和丙交酯按质量比1∶10混合，按1/5000加入辛酸亚锡混合均匀，在160℃油浴中反应48h，制得三元共聚物，提纯后的三元共聚物重均分子量为9360，分子量分布为1.123。
实例5：将干燥后的马来酸酐和聚乙二醇400以1∶1.05的摩尔比混合，再加入摩尔比2％的对甲苯磺酸在加入50mL甲苯的三颈瓶中混合均匀，在氮气保护，130℃，反应30h的条件下制得预聚体。提纯后的预聚体和丙交酯按质量比1∶20混合，按1/5000加入辛酸亚锡混合均匀，在145℃真空中反应48h，制得三元共聚物，提纯后的三元共聚物重均分子量为19200，分子量分布为1.009。
实例6：将干燥后的马来酰亚胺和乙二醇以1∶2的摩尔比混合，再加入摩尔比为2％的对甲苯磺酸在加入50mL甲苯的三颈瓶中混合均匀，在氮气保护，130℃，反应24h的条件下制得预聚体。提纯后的预聚体和丙交酯按质量比1∶10混合，按1/5000加入辛酸亚锡混合均匀，在145℃真空中反应48h，制得三元共聚物，提纯后的三元共聚物重均分子量为14100，分子量分布为1.174。
实例7：将干燥后的马来酰亚胺和乙二醇以1∶2的摩尔比混合，再加入摩尔比2％的对甲苯磺酸在加入50mL甲苯的三颈瓶中混合均匀，在氮气保护，130℃，反应24h的条件下制得预聚体。提纯后的预聚体和丙交酯按质量比1∶5混合，按1/5000加入辛酸亚锡混合均匀，在真空，145℃真空中反应48h，制得三元共聚物，提纯后的三元共聚物重均分子量为16600，分子量分布为1.261。
(三)交联物的制备：
实例1：将提纯二元共聚物-1((一)实例2所制共聚物)溶于四氢呋喃中，然后按照共聚物质量的3％加入BPO，混合均匀，转入含有四氢呋喃25mL的三颈瓶中。在氮气保护，80℃，8h的条件下反应，制得二元交联物。提纯后的交联物检测，可知二元共聚物的转化率为89％，交联物的分子量为43200，分子量分布为1.218。
实例2：将提纯三元共聚物-1((二)实例2所制共聚物)溶于四氢呋喃中，然后按照共聚物质量的3％加入BPO，混合均匀，转入含有四氢呋喃25mL的三颈瓶中。在氮气保护，80℃，8h的条件下反应，制得三元交联物。提纯后的交联物检测，可知三元共聚物的转化率为72％，交联物的分子量为39200，分子量分布为1.521。
实例3：将提纯三元共聚物-2((二)实例3所制共聚物)溶于四氢呋喃中，然后按照共聚物质量的3％加入BPO，混合均匀，转入含有四氢呋喃25mL的三颈瓶中。在氮气保护，80℃，8h的条件下反应，制得三元交联物。提纯后的交联物检测，可知三元共聚物的转化率为90.7％，得到的交联物的分子量为36100，分子量分布为1.482。
实例4：将提纯三元共聚物-4((二)实例4所制共聚物)溶于四氢呋喃中，然后按照共聚物质量的3％加入BPO，混合均匀，转入含有四氢呋喃25mL的三颈瓶中。在氮气保护，80℃，8h的条件下反应，制得三元交联物。提纯后的交联物检测，可知三元共聚物的转化率为86.0％，得到的交联物的分子量为21100，分子量分布为1.568。
实例5：将提纯三元共聚物-1(二)实例2所制共聚物)溶于四氢呋喃中，然后按照共聚物质量的3％加入BPO，共聚物质量的10％加入MMA混合均匀，转入含有四氢呋喃25mL的三颈瓶中。在氮气保护，80℃，8h的条件下反应，制得二元交联物。提纯后的交联物检测，可知二元共聚物的转化率为90.0％，得到的交联物的分子量为46300，分子量分布为1.604。
实例6：将提纯三元共聚物-4(二)实例7所制共聚物)溶于四氢呋喃中，然后按照共聚物质量比的3％加入BPO，混合均匀，转入含有四氢呋喃25mL的三颈瓶中。在氮气保护，80℃，8h的条件下反应，制得三元交联物。提纯后的交联物检测，可知三元共聚物的转化率为86.0％，得到的交联物的分子量为48600，分子量分布为1.381。