本发明涉及用吲哚衍生物制备药物的新用途。 特别是，本发明涉及下列通式的苯磺酰基吲哚衍生物及其可药用盐用于制备药物的新用途：
其中
Am选自如下定义的基团（a）和（b）：
R是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，
R1表示氢或C1-C4烷基，
R2和R3可以相同或不同，它们表示氢、甲基、或乙基或者卤素，
R4、R5和R6可以相同或不同，它们表示氢、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基或者卤素，
R7表示氢或卤素，
R8表示氢或C1-C4烷基，
R9表示氢，或者R8与R9一起形成亚甲基，
m表示1或2，
n表示2、3或4。
因此，考虑上述涵义：
R尤其可以表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基或环丙基，
R1尤其可以表示甲基，
R2和R3尤其可以表示氯或溴，
R4、R5和R6尤其可以表示甲基或甲氧基或氯，
R7尤其可以表示氯，
R8尤其可以表示甲基。
一类特定的式Ⅰ化合物是其中R表示异丙基或环丙基，并且R2和R3相同、均表示氢的式Ⅰ化合物。
另一类式Ⅰ化合物如下所示，式Ⅰ中R7表示氢，并且R4、R5和R6之中的一个表示氢或甲基或甲氧基，而其中另外两个表示甲基或甲氧基。
另一类式Ⅰ化合物由下述化合物形成，在这些化合物（式Ⅰ）中吲哚环的2-位存在取代的烷氧基苯磺酰基链，尤其是4-{3-[N-甲基-N-（3，4-二甲氧基苯乙基）氨基]丙氧基}苯磺酰基。
可提及的式Ⅰ化合物可药用盐的例子是与有机酸形成的盐，例如草酸盐、马亚酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、琥珀酸盐、hexamate、二亚甲基水杨酸盐、乙二磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、酒石酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、乳酸盐、苹甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、柠康酸盐、天冬氨酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、衣康酸盐、甘醇酸盐、对氨基苯甲酸盐、谷氨酸盐、苯磺酸盐和萘碱乙酸盐，以及与氨基酸形成的盐如赖氨酸盐或组氨酸盐，或者选择性地与无机酸形成的盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氨基磺酸盐、磷酸盐和硝酸盐。
近二十年中，人们对于动脉粥样硬化发展中内膜的平滑肌细胞增殖所起的作用尤为感兴趣。
在动物中诱导的实验性损伤的特征以及人冠状动脉发生损伤的组织学研究已经证实，动脉粥样硬化斑始于平滑肌细胞的小结状增殖，随后并发了填充有脂质的泡沫状细胞、坏死细胞和钙化聚积。
这些发现提示我们，那些影响平滑肌细胞增殖的药剂在预防和治疗动脉粥样硬化方面是有治疗价值的。
钙拮抗剂构成一组抑制Ca++离子依赖性过程的药理活性药剂。其主要作用机理建立于阻滞钙离子进入细胞。临床上已经证明，钙离子拮抗剂可以有效地治疗咽峡炎、高血压和心律失常。
在科学文献中已经普遍报道了抗钙剂可选择性抑制实验损伤后产生的平滑肌细胞增殖。由此机理，这些钙拮抗剂必将在预防和治疗动脉粥样硬化方面提供有益的效果。
在所研究过的作为平滑肌细胞增殖抑制剂的Ca++拮抗剂中，可以提及地是硝苯吡啶，硫氮酮或戊脉安。后者的特征在于在其分子中存在N-甲基-N-（3，4-二甲氧苯乙基）氨基链，还有在EP-A-0302793、0382618、0382628和0382629中所述的其他钙拮抗剂、特别是3-异丙基-1-[4-{3-[N-甲基-N-（3，4-二甲氧苯乙基）氨基]丙氧基}苯磺酰基]-中氮茚或fantofarone。
目前出人意料地发现含有例如N-甲基-N-（3，4-二甲氧苯乙基）氨基链的吲哚衍生物、更通常是构成上述专利申请目的的式Ⅰ吲哚衍生物及其可药用盐对于血管壁具有明显的生化和药理学性质。实际上，已经证明了这些化合物能够抑制平滑肌细胞例如主动脉、肠系膜、股或颈动脉细胞的增殖。
另一方面，戊脉安和fantofarone在所研究的实验条件下一般表明其自身不具有这些性质，或者表明其自身在高剂量（甚或在亚毒性剂量）具有这些性质。
式Ⅰ化合物及其可药用盐以及含有它们的药物或兽药含组合物必将适合于预防或治疗目的，例如预防或治疗冠状横腔（transluminal）血管成形术后再狭窄或动脉粥样硬化，其中血管平滑肌细胞的增殖被描述为重要的致病过程。
因此本发明第一个目的涉及使用至少一种式Ⅰ吲哚衍生物或一种其可药用盐制备预防或治疗涉及平滑肌细胞增殖的疾病的药物的应用。
可以提及的适用于这种新用途的化合物的实例为下列式Ⅰ吲哚衍生物，上述专利中描述了这些化合物：
1-甲基-3-异丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N（3，4-二甲氧苯乙基）氨基]丙氧基}苯磺酰基]吲哚草酸氢盐（SR 33805A）
1-甲基-2-{4-[3-（6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢-N-异喹啉-2-基）丙氧基]苯磺酰基}-3-异丙基吲哚富马酸氢盐（SR 33905A）
1-甲基-3-异丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N-（3，4，5-三甲氧苯乙基）氨基]丙氧基}苯磺酰基]吲哚盐酸盐（SR 34041A）
1-甲基-3-异丙基-2-[4-{3-[N-（3，4，5-三甲基苯乙基）氨基]丙氧基}苯磺酰基]吲哚盐酸盐（SR 34079A）。
在式Ⅰ化合物中，下式的1-甲基-3-异丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N-（3，4-二甲氧苯乙基）氨基]丙氧基}苯磺酰基]吲哚（下文称之为SR 33805）及其可药用盐对平滑肌细胞的增殖表现出最令人感兴趣的抑制能力。
在本文中，SR 33805及其可药用盐构成了本发明的优选化合物。
在专利申请EP-A-0302793中特别描述了草酸氢盐形式的SR33805，而在其中没有引用或列举该化合物的其他盐。
然而，已认识到草酸阴离子不能构成形成可药用盐的首选抗衡离子。
目前已发现，根据赋予其基本特性的一套标准，SR33805的甲磺酸盐（下文称之为SR33805C）成为用于制备药物、更通常是药物或兽药组合物的特别有益的化合物。
例如，相对于SR 33805的其他盐，该化合物的甲磺酸盐具有良好的水溶性，被证明更适于制备注射液，例如5%或更低浓度的注射液。
用SR 33805C、SR 33805A（SR 33805草酸氢盐）和SR 33805B（SR 33805富马酸盐）进行溶解度试验，表明下列溶解度：
结果 （1） （2） （3）
SR 33805A 0.007% 0.019% 0.031%
SR 33085B 0.015% 0.010% 0.026%
SR 33805C 6.75% 7.99% 9.83%
（1）在25℃搅拌72小时后于水中的溶解度
（2）在PH=3.6水中的溶解度
（3）将所试验产物加至70℃水中、搅拌并在25℃连续搅拌72小时后的溶解度。
相似地，SR 33805C未显示出收湿现象，在各种贮存条件下具有良好的稳定性，并且可以以结晶形式获得，这与制备药物或兽药剂型的用途是相匹配的，这与其他已被这些标准证明的极差的SR 33805盐相反。
本发明另一个目的涉及SR 33805的甲磺酸盐作为新产物。
同样地，本发明涉及含有活性基本成分SR 33805甲磺酸盐与药物载体或适合的赋形剂混合的药物，主要是药物或兽药组合物。
基于上述理由，SR 33805甲磺酸盐构成了本发明特别优选的化合物。
再者，另一种吲哚衍生物由于其作为平滑肌细胞增殖抑制剂的强活性和其对心血管系统非常温和或缺乏活性而被证明是非常适用的，该衍生物即1-甲基-3异丙基-2-{4-[3-（N-甲氨基）丙氧基]苯磺酰基}吲哚（下文称之为SR 34549）。
实际上，在体外试验中该化合物表明缺乏钙易位的抑制性质。
因此，本发明还涉及SR 34549，更通常是涉及新的式Ⅰ吲哚衍生物及其可药用盐，其中Am表示-NHR8
采用各种生化及药理试验已证实了式Ⅰ化合物及其可药用盐对平滑肌细胞增殖的抑制性质，将其总结于下。
Ⅰ“体外”试验
用静止的人主动脉平滑肌细胞进行“体外”试验（每一试验103个细胞）。
将这些细胞在基本eagle培养基存在下培养，在此培养基中加入5%细胞增殖诱发剂。对各种增加剂量的被研究化合物进行这些试验，与对照比较。
培养3天后，加入胰蛋白酶使细胞停止生长，所得结果以使细胞增殖50%被抑制的浓度（IC50）表示。
记录下列与fantofarone、戊脉安或硝苯吡啶比较的结果。
a）诱发剂：胎牛血清
所研究的化合物 IC50（μM）
SR 33805C 0.9
Fantofarone 5.5
戊脉安 10.0
对其他式Ⅰ化合物的可药用盐进行类似的试验，表明IC50值在0.09至3μM之间。
b）诱发剂：胎生长因子
所研究的化合物 IC50（μM）
SR 33805C 0.6
Fantofarone 2.0
硝苯吡啶 1.0
c）诱发剂：血小板衍生的生长因子
所研究的化合物 IC50（μM）
SR 33805C 0.3
Fantofarone 〉10.0
硝苯吡啶 〉10.0
Ⅱ.“体内”试验
1）用VD3治疗后大鼠Ca++过量的抑制
用大鼠进行试验，给大鼠肌内注射300，000IU/kgVD3，然后口服日剂量的所研究化合物。用试验化合物口服治疗持续3天，将动物处死，并对各动脉区（股、肠系膜、主动脉等）进行Ca++分析。
在此试验中，每日两次施用2mg/kg剂量，SR 33805C对主动脉中Ca++过量产生了明显的抑制作用。每日两次施用5mg/kg剂量SR33805C对肠系膜动脉产生了同样显著的作用。
作为比较，每日两次施用100mg/kg fantofarone，在同样实验条件下进行试验，结果引起总Ca++含量的显著下降。
结果表明，在此试验中SR 33805C比fantofarone的活性高20-50倍。
在同样的实验条件下，表明戊脉安本身比SR 33805C的活性低15-30倍。
2）抑制内皮损伤后兔颈动脉中引起的肌内膜增殖。
针对此目的，使用除去了颈动脉内皮的兔子。
在损伤前2小时，口服所研究的化合物。
每天继续口服治疗，持续16天，并通过形态测量测定内膜和血管中层的表面积。
结果表明，在以1.5mg/kg的剂量治疗16天后，SR 33805C显著抑制（-58%）肌内膜增殖。
在所试验的最大剂量，硝苯吡啶（6mg/kg或两次6mg/kg）、fantofarone(12mg/kg）、戊脉安（两次6mg/kg）或硫氮酮（两次6mg/kg）对肌内膜增生没有明显的作用。
这些结果表明，式Ⅰ的吲哚衍生物及其可药用盐、特别是SR33805的甲磺酸盐，作为平滑肌细胞增殖抑制剂远远优于其他钙拮抗剂，即戊脉安、fantofarone或硝苯吡啶。
可以如上述专利申请中所述制备式Ⅰ吲哚衍生物及其可药用盐。
例如，这些化合物可如下制备：用下列通式的卤化物
[其中R4、R5、R6、R8、R9、m和n含义同前，Hal表示卤素、优选溴，R8′表示（C1-C4）烷基且Z表示保护基如叔丁氧羰基（BOC）]，处理通式Ⅱ的4-羟基苯磺酰基衍生物
[其中R、R1、R2、R3和R7含义同前]，该反应在碱性试剂如碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱金属氢化物或碱金属醇盐存在下进行，以得到：
-或者其中Am是（b）基团的式Ⅰ化合物。
-或者N-被护的化合物，将其随后用三氟乙酸处理，以得到其中Am是基团（a）的式Ⅰ化合物，如果需要，该式Ⅰ化合物可以与合适的酸反应，以形成该化合物的可药用盐。
或者，可以通过式Ⅱ的吲哚衍生物与下列通式的二卤代烷反应，制备该式Ⅰ化合物。
其中Hal和n的含义同前，该反应在碱性试剂如碱金属碳酸盐、碱金属氢化物、碱金属氢氧化物或碱金属醇盐存在下，在溶剂如甲乙酮或N，N-二甲基甲酰胺中进行，以得到卤代烷氧基苯磺酰基吲哚衍生物。
所得到的卤代烷氧基苯磺酰基吲哚衍生物然后与通式Ⅴ的胺反应
其中Am含义同前，该反应在酸接受体（scavenger）存在下或在过量式Ⅴ的胺存在下、在极性或非极性溶剂中进行，以得到式Ⅰ化合物，如果需要可将该式Ⅰ化合物与合适的酸反应，以得到该化合物的可药用盐。
当本发明的药物构成药物或兽药组合物时，其本身也可以按上述专利申请中所述的已知方法制备，该方法实际上是将至少一种式Ⅰ的吲哚衍生物或一种其可药用盐与药物载体或合适的赋形剂混合。
最后，式Ⅰ的吲哚衍生物及其可药用盐可以以与前述专利申请中推荐的相同剂量用于治疗目的，对于60kg的人来说，根据所选择的用药途径，日剂量一般为2-800mg。
下列非限制性实施例用于说明SR 33805C的制备及含有SR 33805C的药物组合物的制备。
实施例1
制备1-甲基-3-异丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N-（3，4-二甲氧基苯乙基）氨基]丙氧基}苯磺酰基]-吲哚甲磺酸盐
向9.9g（0.003mol）2-（4-羟基苯磺酰基）-3-异丙基-1-甲基吲哚在165mlN，N-二甲基甲酰胺中的混合物中加入29g（0.21mol）无水、细粉碳酸钾。将该混合物搅拌0.5小时，并加入13.3g（0.033mol）90%1-氯-3-[N-甲基-N-（3，4-二甲氧基苯乙基）-氨基]丙基草酸-氢酯（盐）。
该混合物在100℃加热1小时，边搅拌边使其恢复至室温。向其中倒入450ml水和冰，并将混合物搅拌0.25小时。该混合物用150ml乙醚萃取三次，用150ml水洗涤两次，并用硫酸钠干燥。
向所得乙醚溶液中加入溶于50ml乙醚中的3.5g甲磺酸，并将其放置结晶24小时。倒出液体，用乙醚洗涤并在50℃真空干燥。
以此方式，得到白色晶状固体的1-甲基-3-异丙基-2-[4-{3-[N-甲基-N-（3，4-二甲氧基苯乙基）氨基]丙氧基}苯磺酰基]吲哚甲磺酸盐。
M.P.：166℃（6/4乙酸乙酯/异丙醇）。
实施例2
制备1-甲基-3-异丙基-2-{4-[3-（N-甲氨基）丙氧基]苯磺酰基}吲哚盐酸盐：
将5.5g（0.0145mol）1-甲基-3-异丙基-2-[4-（3-溴丙氧基）苯磺酰基]吲哚溶于70mlN，N-二甲基甲酰胺中，然后将反应混合物冷却至0℃。然后加入6.7ml 3%甲胺的甲醇溶液，并将反应混合物在室温放置12-14小时。将反应混合物倒入水中，用乙醚萃取，并加入在乙醚中的盐酸形成盐酸盐。在乙酸乙酯中进行重结晶。由此得到2.8g1-甲基-3-异丙基-2-{4-[3-（N-甲氨基）丙氧基]苯磺酰基}吲哚盐酸盐。
产率：44.2%
M.P.：127℃（乙酸乙酯）
实施例3
制备3-异丙基-2-{4-[3-（N-甲氨基）丙氧基]苯磺酰基}-吲哚草酸盐：
将3.15g（0.01mol）3-异丙基-2-{4-羟基苯磺酰基}-吲哚溶于20ml二甲基亚砜中，并加入2.5g粉碎的碳酸钠。搅拌反应混合物并加入3.1g（0.015mol）N-BOC-N-甲基-3-氨基丙基氯。将该混合物在室温保持12-14小时，然后在65-70℃加热5小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤有机相两次。用无水硫酸钠干燥后，过滤并蒸发掉溶剂，得到5.8g由状残余物。将该残余物溶于50ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸中，并在室温搅拌该混合物1小时。然后将该混合物蒸发至干（浴温：50℃），并将残余物溶于水中。加入氢氧化钠溶液，用乙醚萃取该混合物，用水洗涤有机相。干燥并蒸发溶剂后，得到1.26g残余物，该残余物用硅胶柱层析纯化（用甲醇作洗脱剂）。得到0.560g碱式的所需产物。在乙醚中加入草酸制备草酸盐。
由此得到3-异丙基-2-{4-[3-（N-甲氨基）丙氧基]苯磺酰基}-吲哚。
产率：14.5%
M.P.：115℃（异丙醇）
采用与上述相同的方法，制备3-异丙基-2-{4-{3-[N-（3，4-二甲氧基苯乙基）氨基]丙氧基}苯磺酰基}-吲哚（实施例4）。
M.P.：205℃（乙酸乙酯）
实施例5
按已知的制药技术制备下列组成的明胶胶囊：
成分 Mg
SR 33805C 50
乳糖 25
硬脂酸镁 25
100