背景技术
氨氯地平，式(I)的化合物3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲
基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶二羧酸酯的通用名，是用于
治疗心血管疾病如心绞痛、高血压和充血性心脏停博的长期钙通道阻
滞剂。此化合物由于在旋转受限的联芳基轴周围存在两个不同的酯残
基而具有不对称性。
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已报道了多种用于氨氯地平合成的方法，但这些方法一般存在由
于在关键的Hantzsch反应步骤中所观察到的低收率导致的低生产率
问题，如以下进一步解释。
例如，韩国专利公开87-909公开了由路线1表示的氨氯地平的
制备方法：通过叠氮化合物与氨基巴豆酸甲酯和2-氯苯甲醛进行
Hantzsch反应得到1，4-二氢吡啶衍生物，并将其叠氮残基还原。
路线1
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其中Et和Me分别代表乙基和甲基。但是，这种方法的收率仅为19％，
且由于叠氮化合物的爆炸危险而不适于大规模生产。
韩国专利公开86-1921所公开的方法如以下路线2所示，其中使
用具有邻苯二甲酰亚胺胺保护基的衍生物进行Hantzsch反应，然后
除去胺保护基，得到氨氯地平。
路线2
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其中Et和Me分别代表乙基和甲基。但是，这种方法也存在Hantzsch
反应收率很低的问题，如收率为25％。
韩国专利公开87-909公开了一种如以下路线3所示的氨氯地平
的制备方法：使用胺基团被两个苄基保护的衍生物进行Hantzsch反
应，然后除去苄基。
路线3
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其中Bn、Et和Me分别代表苄基、乙基和甲基。此方法也必然伴有
低收率10％，而且具有存在需要两步氢化以除去苄基的问题。
美国专利5,389,654描述了由以下路线4表示的苯磺酸(besylate)
氨氯地平(氨氯地平苯磺酸酯)的制备方法，其中使用氨基被三苯基甲
基保护的衍生物进行Hantzsch反应，然后通过苯磺酸处理除去胺保
护基。
路线4
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其中Ph、Et和Me分别代表苯基、乙基和甲基。同样，这种复杂的
方法也提供极低的收率7％。
根据由以下路线5表示的美国专利6,046,337所公开的方法，使
用卤代衍生物进行Hantzsch反应，然后将所得产物的卤素基团转化
为胺基团。
路线5
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其中Et和Me分别代表乙基和甲基。由于含氯产物在随后的胺取代
反应中是非反应性的，因此必须首先将它转化为相应的碘衍生物。因
此，不管使用何种卤素衍生物，氨氯地平的总收率均为22％或更低。
因此，这些现有技术方法都存在低收率问题，需要能够以高收率
生产氨氯地平的改进的方法。
具体实施方式
本发明的方法可以如以下路线6所示：
路线6
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其中R1、R2、Et和Me如以上定义。
式(II)的吡咯衍生物为新化合物，且在实施本发明时，R1和R2都
优选为甲基。式(II)的吡咯衍生物可以根据[J.Chem.Soc.，Perkin Trans.
I，2801，(1984)]中所公开的方法以高收率制备，该方法如本文路线7
表示，其中胺残基以吡咯形式被保护。
路线7
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其中R1、R2和Et如以上定义。
本发明的方法的优点特别地在于吡咯基团使得即使在强碱条件
下也能以高收率，即90％进行取代反应成为可能。这种碱性条件在采
用任何常规胺保护基时都是不适用的。而且，可以通过羟胺的作用将
吡咯基容易地转化为胺，而不影响相邻的酯保护基。
在本发明的方法的步骤(a)中，式(V)的化合物的高收率可以通过
使式(II)的吡咯衍生物与式(III)的氨基巴豆酸甲酯和2-氯苯甲醛进行
Hantzsch反应而得到，所述反应一般通过在有机溶剂中将0.9～1.2∶1∶
1当量的量的吡咯衍生物、氨基巴豆酸酯和2-氯苯甲醛回流二十(20)
小时而进行。有机溶剂可以是C1-4烷醇如异丙醇和1-丁醇。此反应的
收率为约53％，该收率大大高于常规Hantzsch反应的收率。
在步骤(b)中，可以通过以下方法以高收率获得氨氯地平：基于
式(V)的化合物的量，在15～25当量，优选20当量的羟胺盐，优选
是盐酸羟胺的存在下，在水和有机溶剂的混合物中将式(V)的化合物
回流4～5小时的时间。基于1，4-二氢吡啶衍生物的量，当盐酸羟胺
与例如10当量的三乙胺一起使用时，可以获得特别高的收率。有机
溶剂可以是异丙醇、甲醇、乙醇或1-丁醇，且基于水的体积，它可以
与3～5，优选4体积的水混合。
根据本发明，可以获得式(V)的1，4-二氢吡啶衍生物，并以大大
高于先前可能的收率的收率被转化为氨氯地平。因此，本发明的方法
可以有利地用于大量生产氨氯地平。
在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例仅用于说明目
的，而不意在限制本发明的范围。
制备例1：2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)乙醇的制备
将30.5g(0.5mol)氨基乙醇、57g(0.5mol)丙酮基丙酮和0.35g(5
mmol，催化量)乙酸加入300ml甲苯中，然后，用迪安-斯达克榻分
水器将混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，向其中加入
200ml水和100ml乙酸乙酯，并搅拌30分钟。分离有机相，并用硅
胶滤垫过滤，减压下将滤液蒸馏，得到66g浅橙色油形式的标题化
合物(收率：95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.82(s，2H)，3.94(t，2H，
J＝6Hz)，3.78(t，2H，J＝6Hz)，2.28(s，6H)
制备例2：4-[2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯的制备
将32g氢化钠(60％油分散体)加入500ml四氢呋喃中，并向其中
加入56g(0.4mol)在制备例1中得到的2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)乙醇，
然后在室温下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，在2小时内向
其中滴加通过将65.84g(0.4mol)4-氯乙酰乙酸乙酯溶于200ml四氢
呋喃而得到的溶液。将混合物于室温下搅拌16小时，然后用3N盐
酸调节至pH6～7。加入足量的水以溶解形成的固体沉淀，并分别用
600ml和100ml乙酸乙酯将反应混合物萃取两次。用无水硫酸镁干
燥合并的乙酸乙酯萃取物，用脱色碳处理，然后减压蒸馏溶剂，得到
96.2g标题化合物，为浅黄色油(收率：90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：5.86(s，2H)，4.19(q，2H，
J＝7.1Hz)，4.04(s，2H)，3.98(t，2H，J＝6.0Hz)，3.65(t，2H，J＝
6.0Hz)，3.41(s，2H)，2.23(s，6H)，1.27(t，3H，J＝7.1Hz)
实施例1：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基
-1，4-二氢-3，5-吡啶-二羧酸酯的制备
(步骤a)3-乙基-5-甲基-2-[(2-(2，5-二甲基吡咯-1-基)乙氧基)-甲
基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡啶-二羧酸酯的制备
将11.4g(42.6mmol)在制备例2中得到的4-[2-(2，5-二甲基吡咯
-1-基)乙氧基]乙酰乙酸乙酯、6g(42.6mmol)2-氯苯甲醛和4.9g(42.6
mmol)3-氨基巴豆酸甲酯加入100ml异丙醇中，并将混合物回流20
小时。将反应混合物冷却至室温，并通过在减压下除去溶剂而浓缩。
用柱色谱法纯化残余物，得到11g标题化合物(浅黄色结晶，收率：
53％)。
m.p.：46～48℃
质量：m/z＝509.11(M+Na+)，485.94(M+H)+
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.07～7.36(m，4H)，6.65(b，
1H，NH)，5.86(s，2H)，5.40(s，1H)，4.73(s，2H)，4.03～4.11(m，
4H)，3.74(t，2H，J＝5.4Hz)，3.64(s，3H)，2.31(s，6H)，2.27(s，
3H)，1.24(t，3H，J＝7.1Hz)
IR(KBr)：3377，2977，2945，1692，1480，1433，1305cm-1
(步骤b)3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧基-甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基
-1，4-二氢-3，5-吡啶-二羧酸酯的制备
将7.9g(16.2mmol)在步骤a中得到的3-乙基-5-甲基-2-[(2-(2，5-
二甲基吡咯-1-基)乙氧基)-甲基]-4-(2-氯苯基)-6-甲基-1，4-二氢-3，5-吡
啶-二羧酸酯、22.6g(324mmol，20eq)盐酸羟胺和16.4g(162mmol，
10eq)三乙胺加入60ml异丙醇和15ml水的混合物中，并将反应混合
物回流4.5小时。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸馏出异丙醇。
将100ml水加入残余物中，并用3N HCl调节至pH1～2，然后用
50ml部分的乙酸乙酯洗涤两次。用1N NaOH将水相调节至pH8～9，
然后用100ml部分的乙酸乙酯萃取两次。用饱和盐水洗涤有机相，
用无水硫酸镁干燥，然后在减压下蒸馏出溶剂。用柱色谱法纯化残余
物，得到5.1g浅黄色泡沫形式的标题化合物(收率：77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)：7.40(br，s，1H，NH)，7.02～
7.37(n，4H，ArH)，5.39(s，1H)，4.75(d.d.，2H)，4.02(q，2H)，3.71
(m，2H)，3.60(s，3H)，3.12(m，2H)，2.70(br，2H，NH)，2.36(s，
3H)，1.19(t，3H)
如上所示，本发明的方法能够以明显高于任何常规方法的收率提
供氨氯地平。
虽然根据以上特定实施方案描述了本发明，但是应该认识到，可
以由本领域技术人员对本发明进行多种修改和改变，而这些修改和改
变都落在所附的权利要求定义的本发明的范围内。