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1、10申请公布号CN104220083A43申请公布日20141217CN104220083A21申请号201380016614222申请日2013032661/615,79420120326US61/789,30420130315USA61K36/0720060171申请人国鼎生物科技股份有限公司地址美国新泽西州72发明人刘胜勇温武哲陈志铭74专利代理机构北京安信方达知识产权代理有限公司11262代理人王思琪高瑜54发明名称用于治疗动脉硬化性血管疾病的方法和组合物57摘要本发明提供了用于通过环己烯酮化合物治疗动脉硬化性血管疾病的方法和组合物。在一些实施方案中，方法中的化合物抑制PDGF刺激的平。
2、滑肌细胞的增殖或迁移。在一些实施方案中，动脉粥样硬化与冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成、心绞痛、血管斑块炎症、血管斑块破裂、川崎病、钙化或炎症相关。在一些实施方案中，化合物降低受试者中的低密度脂蛋白LDL胆固醇。在一些实施方案中，化合物维持受试者中正常的低密度脂蛋白LDL胆固醇水平。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014092586PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0339002013032687PCT国际申请的公布数据WO2013/148701EN2013100351INTCL权利要求书5页说明书39页附图9页19中华人民共和国国家知。
3、识产权局12发明专利申请权利要求书5页说明书39页附图9页10申请公布号CN104220083ACN104220083A1/5页21一种用于治疗动脉粥样硬化的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；R是氢或COC1C8烃基；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基。
4、、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；M112；且N112。2根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物抑制PDGF刺激的平滑肌细胞的增殖或迁移。3根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物减少新内膜形成。4根据权利要求1所述的方法，其中所述动脉粥样硬化与冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成、心绞痛、血管。
5、斑块炎症、血管斑块破裂、川崎病、钙化或炎症相关。5根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物降低所述受试者中的低密度脂蛋白LDL胆固醇。6根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物维持所述受试者中正常的低密度脂蛋白LDL胆固醇水平。7一种抑制受试者的血管系统中的一种或更多种动脉粥样硬化病变的产生或进展的方法，所述方法包括向有需要的所述受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；权利要求书CN104220083A2/5页3R是氢或COC1C8烃基；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH。
6、2MCH3；R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；M112；且N112，其中所述脑的细胞增殖紊乱被治疗或预防。8根据权利要求7所述的方法，其中。
7、所述血管系统包括心脏动脉。9根据权利要求8所述的方法，其中所述血管系统包括主动脉。10一种用于预防或治疗受试者中炎症相关的动脉硬化性血管疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；R是氢或COC1C8烃基；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯。
8、基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；M112；且N112。11一种减少受试者中的C反应蛋白的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构权利要求书CN104220083A3/5页4其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；R是氢或COC1C8烃基。
9、；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；M112；且N112。12一种降低受试者中的低。
10、密度脂蛋白LDL胆固醇的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；R是氢或COC1C8烃基；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2。
11、C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；M112；且N112。13一种维持受试者中正常的低密度脂蛋白LDL胆固醇水平的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、权利要求书CN104220083A4/5页5溶剂化物或前药其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；R是氢或COC1C8烃基；每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元。
12、内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；M112；且N112。14根据权利要求12或13所述的方法，其中所述化合物诱导所述受试者中低密度脂蛋白LDL受体的表达。15根据权利要求14所述的方法，其中所述化合物增加肝脏LDLR的表达。16根。
13、据权利要求12或13所述的方法，其中所述方法诱导所述受试者中低密度脂蛋白LDL受体的表达。17根据权利要求16所述的方法，其中所述方法增加肝脏LDLR的表达。18根据权利要求117中任一项所述的方法，其中所述环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药被肠胃外施用或静脉内施用。19根据权利要求117中任一项所述的方法，其中所述环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药通过注射施用。20根据权利要求117中任一项所述的方法，其中所述环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药口服地施用。21根据权利要求120中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。22。
14、根据权利要求121中任一项所述的方法，其中所述化合物从牛樟芝ANTRODIACAMPHORATA中分离。23根据权利要求122中任一项所述的方法，其中R是氢、COC3H8、COC2H5、或COCH3。24根据权利要求123中任一项所述的方法，其中每个R1、R2和R3独立地是氢、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基或辛基。25根据权利要求24中任一项所述的方法，其中R1是氢或甲基。26根据权利要求125中任一项所述的方法，其中R2是氢或甲基。权利要求书CN104220083A5/5页627根据权利要求126中任一项所述的方法，其中R4是卤素、NH2、NHCH3、NCH32、OCH3、OC2H。
15、5、COCH3、COC2H5、COOCH3、COOC2H5、CONHCH3、CONHC2H5、CONH2、OCOCH3、OCOC2H5、OCOOCH3、OCOOC2H5、OCONHCH3、OCONHC2H5、或OCONH2。28根据权利要求126中任一项所述的方法，其中R4是C2H5CCH32OH、C2H5CCH32OCH3、CH2COOH、C2H5COOH、CH2OH、C2H5OH、CH2PH、C2H5PH、CH2CHCCH3CHO、CH2CHCCH3COCH3、5或6元内酯、C1C8烃基、芳基、或葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、芳基、及葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、。
16、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、及C1C8卤代烃基的取代基所取代。29根据权利要求28所述的方法，其中R4是任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、及C1C8卤代烃基的取代基所取代的C1C8烃基。30根据权利要求29所述的方法，其中R4是CH2CHCCH32。31根据权利要求130中任一项所述的方法，其中所述化合物是权利要求书CN104220083A1/39页7用于治疗动脉硬化性血管疾病的方法和组合物。
17、0001交叉引用0002本申请要求2012年3月26日提交的美国临时申请号61/615,794、及2013年3月15日提交的美国临时申请号61/789,304的权益，其每个通过引用特此并入。0003发明背景0004动脉粥样硬化也称为动脉硬化性血管疾病或ASVD是其中脂肪材料如胆固醇的积累导致动脉壁增厚的状况。它是影响动脉血管的综合征，是动脉壁中慢性炎性响应，主要是通过巨噬细胞白血细胞的积累引起的，和低密度脂蛋白携带胆固醇和甘油三酯的血浆蛋白促进的，而没有通过功能的高密度脂蛋白HDL从巨噬细胞充分去除脂肪和胆固醇见APOA1MILANO。它通常被称为动脉的硬化或苔。它是由动脉内多个斑块的形成所引。
18、起的。动脉粥样硬化影响整个动脉树，但主要是较大的、高压的血管，如冠状动脉、肾脏动脉、股骨动脉、脑动脉、和颈动脉。0005低密度脂蛋白LDL是脂蛋白的五个主要组之一，所述五个主要组以大小的顺序，最大到最小，是乳糜微粒、VLDL、IDL、LDL、和HDL。研究表明，较高水平的LDL颗粒如LDLC、LDL中的胆固醇促进健康问题和心血管疾病，它们经常非正式地被称为坏胆固醇颗粒，相对于HDL颗粒，它们通常被称为好胆固醇或健康的胆固醇颗粒。0006动脉粥样硬化病变、或动脉粥样硬化斑块被分为两大类稳定的和不稳定的也称为脆弱的。动脉粥样硬化病变的病理学是非常复杂的，但通常，倾向于无症状的稳定的动脉粥样硬化斑块。
19、，多见于细胞外基质和平滑肌细胞，而，不稳定的斑块多见于巨噬细胞和泡沫细胞，且将病变从动脉管腔也称为纤维帽分开的细胞外基质通常是弱的和容易破裂的。纤维帽的破裂，暴露出血栓形成的材料如胶原蛋白至循环，并最终诱导在管腔中形成血栓。形成后，管腔内血栓可以彻底的闭塞动脉即冠状动脉闭塞，但更多的时候，它们分开，移动进入循环，并最终闭塞较小的下游分支，造成血栓栓塞即中风通常是由于在颈动脉中形成血栓引起的。除了血栓栓塞，慢性扩张动脉粥样硬化病变可引起管腔完全封闭。有趣的是，慢性扩张病变通常无症状，直到管腔狭窄严重以致到下游组织的血液供应不足，造成缺血。0007PDGF作为主要的促分裂原和化学引诱物对间充质来源。
20、的细胞起作用。PDGF家族的成员在胚胎发育过程中起到重要的作用，并有助于成人中结缔组织的维持。已将PDGF信号转导的失调与动脉粥样硬化、肺动脉高压及器官纤维化关联。发明概要0008在一个方面，本文提供动脉粥样硬化的治疗方法，包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构0009说明书CN104220083A2/39页80010其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；0011R是氢或COC1C8烃基；0012每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；0013R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、C。
21、OR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；0014每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；0015R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；0016M112；且0017N112。0018在另一个方面，本文提供抑制受试者的血管系统中的一种或更多种动脉粥样硬化病变的产生或进展的方法，。
22、包括向有需要的受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物，或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构00190020其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；0021R是氢或COC1C8烃基；0022每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；0023R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、C。
23、ONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；0024每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；0025R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；0026M112；且0027N112。0028在另一个方面，本文提供用于预防或治疗受试者中炎症相关的动脉硬化性血管疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢说明书CN104220083A3/39页9物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构00290030其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；0031R是氢或COC1C8烃基；0032每个R1、R。
24、2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；0033R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；0034每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；0035R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；0036M112；且0037N112。
25、。0038在另一个方面，本文提供减少受试者中C反应蛋白的方法，包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构00390040其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；0041R是氢或COC1C8烃基；0042每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；0043R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自N。
26、R5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；0044每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；0045R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；0046M112；且0047N112。说明书CN104220083A4/39页100048在一个方面，本文提供降低受试者中的低密度脂蛋白LDL胆固醇的方法，包括向受试者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药00490050其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；0051R是氢或COC1C8烃基；00。
27、52每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；0053R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；0054每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；0055R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；0056M112；且。
28、0057N112。0058在另一个方面，本文提供维持受试者中正常的低密度脂蛋白LDL胆固醇水平的方法，包括向受试者施用治疗有效量的具有以下结构的化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药00590060其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；0061R是氢或COC1C8烃基；0062每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；0063R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个。
29、或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；0064每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；0065R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；说明书CN104220083A105/39页110066M112；且0067N112。0068通过引用并入0069在本说明书中提及的所有的出版物、专利和专利申请通过引用被并入本文，如同每个单独的出版物、专利、或专利申请被明确地和单独地表明通过引用被并入的相同程度。0070附图简述0071本发明的新颖特征以特殊性被记载在所附权利要。
30、求书中。本发明的特征和优点的更好的理解将通过参考以下的记载了利用了本发明的原理的说明性实施方案的详细描述，及其附图获得0072图1展示了小鼠血管的横截面照片HSINGCHUNCHUNG，2008论文，题目，“NOVELINHIBITORYEFFECTOFANTRODIACAMPHORATEONSMOOTHMUSCLECELLMIGRATIONANDCAROTIDNEOINTIMAFORMATIONINMICE”。0073图2AB显示了经由MTT测定2A和LDH测定2B，化合物1在不同浓度对平滑肌细胞A7R5的细胞毒性作用的说明性结果。0074图3显示了化合物1在不同浓度抑制PDGF处理的平滑肌。
31、细胞A7R5增殖的说明性结果。0075图4提供了暴露于在不同浓度的化合物1的PDGF刺激的平滑肌细胞迁移的24小时检查的说明性结果。与10NG/MLPDGF相比较P005。0076图5显示了在400显微镜下化合物1处理后中膜区中颈动脉的病理分析的说明性结果。0077图6显示了在400显微镜下化合物1处理后新内膜区中颈动脉的病理分析的说明性结果。0078图7显示了以化合物1处理动脉粥样硬化病变的说明性评估。0079图8显示了显微镜下以正常饮食和高脂肪饮食喂养的APOE小鼠中主动脉的说明性病理分析。0080图9显示了具有或没有化合物1处理的APOE小鼠中血清C反应蛋白CRP水平的说明性评估。008。
32、1图10AB显示了在HEPG2细胞系中通过示例性环己烯酮化合物1诱导的LDLRMRNA的表达的结果。HEPG2细胞系被血清饥饿过夜，且以20M化合物1在指定的时间间隔激发1A。然后收集细胞，并通过RTPCR监测LDLR和GAPDH内部对照的MRNA表达水平。通过密度测定1B定量LDLR对GAPDH的相对表达水平。实验以一式三份进行。误差棒表示为平均值SEM。表示P005且表示P0010082图11AB显示了在HEPG2细胞系中示例性的环己烯酮化合物1刺激ERK1/2磷酸化的说明性有效结果。2A，HEPG2细胞系被血清饥饿过夜，且以指定浓度的化合物1激发1H。然后全细胞裂解物以磷ERK1/2抗体。
33、被免疫印迹分析，并以肌动蛋白抗体再探测。双份的膜以ERK1/2抗体探测。2B，通过密度测定定量PERK1/2对肌动蛋白的相对表达水平。实验以一式三份进行。误差棒表示为平均值SEM。0083发明详述0084当动脉粥样硬化导致症状时，一些症状如心绞痛可以治疗。非药物手段通常是治说明书CN104220083A116/39页12疗的第一方法，如戒烟和实施定期锻炼。如果这些方法不起作用，药物通常是治疗心血管疾病的下一个步骤，并且，随着改进，在长期内已日益成为最有效的方法。用于动脉粥样硬化或动脉硬化性血管疾病的常见药物包括一组称为他汀类的药物。它们具有相对少的短期或长期的不期望的副作用。本发明的环己烯酮化。
34、合物，在一些实施方案中，获得自天然产物的提取物，且提供降低的并发症和/或副作用。在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者如人施用本文提供的环己烯酮化合物的用于治疗动脉粥样硬化的方法。环己烯酮化合物对被治疗动脉粥样硬化及其相关症状如高LDL胆固醇的受试者提供了治疗益处见实施例114。0085在一些实施方案中，提供了用于治疗动脉粥样硬化的方法，包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物，或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构00860087其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；0088R是氢或COC1C8烃基；0089每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或。
35、CH2MCH3；0090R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；0091每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；0092R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；0093M112；且0094N112。0095在一些实施方案中，。
36、方法中的化合物抑制PDGF刺激的平滑肌细胞的增殖或迁移。在一些实施方案中，动脉粥样硬化与冠状动脉疾病、动脉瘤、动脉硬化、心肌梗塞、栓塞、中风、血栓形成、心绞痛、血管斑块炎症、血管斑块破裂、川崎病、钙化或炎症相关。在一些实施方案中，化合物降低受试者中的低密度脂蛋白LDL胆固醇。在一些实施方案中，化合物维持受试者中正常的低密度脂蛋白LDL胆固醇水平。在一些实施方案中，受试者是人。见实施例214。0096在一些实施方案中，提供了抑制受试者的血管系统中的一种或更多种动脉粥样硬化病变的产生或进展的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物，或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述。
37、环己烯酮化合物具有以下结构0097说明书CN104220083A127/39页130098其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；0099R是氢或COC1C8烃基；0100每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；0101R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基。
38、、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；0102每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；0103R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；0104M112；且0105N112。0106在一些实施方案中，血管系统包括心脏动脉。在一些实施方案中，血管系统包括主动脉。在一些实施方案中，受试者是人。0107在一些实施方案中，本文提供的环己烯酮化合物具有抑制动脉粥样硬化病变的产生或进展的治疗作用。见实施例8。0108在一些实施方案中，提供了用于预防或治疗受试者中炎症相关的动脉硬化性血管疾病的方法，包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己。
39、烯酮化合物具有以下结构01090110其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；0111R是氢或COC1C8烃基；0112每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；0113R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；。
40、0114每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；0115R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；说明书CN104220083A138/39页140116M112；且0117N112。在一些实施方案中，受试者是人。0118在一些实施方案中，提供了减少受试者中C反应蛋白的方法，包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构01190120其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；0121R是氢或COC1C8烃基；0122每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MCH3；0123R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COO。
41、R5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；0124每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；0125R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；0126M112；且0127N112。在一些实施方案中，受试者是人。0128C反应蛋白CRP是在血液中发现的蛋白质，其水平响应炎症而。
42、上升即，C反应蛋白是急性期蛋白。其生理作用是结合在死亡或濒死的细胞及某些类型的细菌的表面上表达的磷酸胆碱，以便经由C1Q复合体激活补体系统。0129根据脂质假说，异常的胆固醇水平高胆固醇血症即，较高的LDL浓度和较低的功能性HDL的浓度与心血管疾病密切相关，因为这些促进了动脉中动脉粥样化的发展动脉粥样硬化。此疾病过程导致心肌梗死心脏病发作、中风、及外周血管疾病。因为较高的血液LDL，尤其是较高的LDL颗粒浓度和较小的LDL颗粒大小，相比HDL颗粒的胆固醇含量更加有助于这一过程，LDL颗粒胆固醇常常被称为“坏的胆固醇”，因为它们已与动脉粥样化形成相关联。0130脂蛋白级分LDL、IDL和VLDL。
43、水平升高被认为致动脉粥样化易于导致动脉粥样硬化。这些级分的水平，而不是总胆固醇水平，与动脉粥样硬化的程度和进展相关。相反地，总胆固醇可在正常范围内，但主要由小LDL和小HDL颗粒构成，在此条件下动脉粥样化的增长速率仍然是高的。然而与此相反，对于任何给定的总胆固醇浓度，如果LDL颗粒LDL胆固醇或LDLC的数量低主要是大颗粒，且大百分比的HDL颗粒是大的，则动脉粥样化生长速率通常是低的，甚至为负的。0131理想的LDLC的水平认为是低于100MG/DL26MMOL/L，虽然根据一些上文提及说明书CN104220083A149/39页15的试验，在较高风险的个体中被认为可以是70MG/DL18MM。
44、OL/L的较新的上限。总胆固醇与HDL的比例另一个有用的量度远低于51被认为是较健康的。0132低密度脂蛋白LDL受体LDLR是从循环去除胆固醇的主要的途径SLATERHR等人，THROMBOSIS，ANDVASCULARBIOLOGY1984；4660413。在肝细胞表面上LDLR的表达调节了人血液LDL胆固醇LDLC的内稳态。通过受体介导的内吞作用，增加的肝脏LDLR的表达改善了血液LDLC的清除BROWNMS等人，SCIENCE1986APR4；23247463447；GOLDSTEINJL等人，NATURE1990；343625742530。LDLR介导的肝脏摄取被认为是负责去除70以。
45、上的人LDLCBROWNMS等人，SCIENCE1986APR4；23247463447。0133在一些实施方案中，本文提供了通过向受试者如人施用本文提供的环己烯酮化合物，在受试者中降低低密度脂蛋白LDL胆固醇或维持正常的LDL胆固醇水平的方法。环己烯酮化合物对被治疗的受试者提供了降低LDL胆固醇至正常范围的治疗益处见实施例1，1014。本发明的环己烯酮化合物，在一些实施方案中，获得自天然产物的提取物，且提供降低的并发症和/或副作用。在一些实施方案中，本发明提供了示例性环己烯酮化合物如化合物1用于通过诱导LDL受体降低LDL胆固醇或维持正常的LDL胆固醇水平的治疗和预防的潜力。0134在一些实。
46、施方案中，本发明提供的结果表明LDLRMRNA的表达是通过示例性环己烯酮化合物例如，化合物1，在20M的浓度活化的。早在将化合物1加入细胞后2H，LDLRMRNA表达的水平增加了。在4H增加达到了显著水平，并在实验结束时持续增加至6H见实施例10，图10A和10B。已证明，在肝细胞瘤细胞中细胞外信号调节激酶ERK1/2活化与LDLRMRNA的稳定化正相关ABIDIP，ZHOUY，等人，THROMBOSIS，ANDVASCULARBIOLOGY2005；251021706；KONGW，等人NATMED2004；1012134451。0135在一些实施方案中，基于免疫印迹结果，较低浓度水平的示例性。
47、环己烯酮化合物例如，化合物1在05M足以诱导HEPG2中ERK1/2的活化参见实施例11，图11A和11B。在某些实施方案中，示例性的环己烯酮化合物例如，化合物1通过ERK依赖途径在人肝细胞瘤细胞中升高LDLRMRNA的表达。0136在一些实施方案中，提供了在受试者中降低低密度脂蛋白LDL胆固醇或维持正常的LDL胆固醇水平的方法，包括向受试者施用治疗有效量的环己烯酮化合物；或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药，所述环己烯酮化合物具有以下结构01370138其中，每个X和Y独立地是氧、NR5或硫；0139R是氢或COC1C8烃基；0140每个R1、R2、R3独立地是氢、甲基、或CH2MC。
48、H3；0141R4是NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、卤素、5或6元说明书CN104220083A1510/39页16内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、葡糖基，其中所述5或6元内酯、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、芳基、和葡糖基任选地被一个或更多个选自NR5R6、OR5、OCOR7、COOR5、COR5、CONR5R6、C1C8烃基、C2C8烯基、C2C8炔基、C3C8环烃基、和C1C8卤代烃基的取代基所取代；0142每个R5和R6独立地是氢或C1C8烃基；0143R7是C1C8烃基、OR5或NR5R6；0144M112；且01。
49、45N112。0146在一些实施方案中，化合物诱导受试者中低密度脂蛋白LDL受体的表达。在一些实施方案中，化合物增加了肝脏LDLR的表达。在一些实施方案中，方法诱导受试者中低密度脂蛋白LDL受体的表达。在一些实施例中，方法增加了肝脏LDLR的表达。在一些实施方案中，受试者是人。在某些实施方案中，方法降低或维持人体中LDL胆固醇至低于100MG/DL26MMOL/L的水平。见实施例1014。0147在一些实施方案中，具有结构的环己烯酮化合物是从任何合适的起始原料经合成或半合成的制备。在其它实施方案中，环己烯酮化合物通过发酵等制备。例如，化合物1也称为ANTROQUINONOLTM或“ANTROQ”或化合物3，在某些情况下，从4羟基2，3二甲氧基6甲基环己2，5二烯酮制备。非限制性示例化合物如下所示。0148说明书CN104220083A。