斯诺普利结晶的制备和质量检测 本发现涉及斯诺普利结晶粉末的制备和质量检测方法。
斯诺普利(拉丁名，S-nitrosocaptoprilum；英文名，S-nitrosocaptopril：化学名，1-[(2S)-3-Nitrosomercapto-2-methyl-1-oxopropyl]-L-proline)是由卡托普利(Captopril)为化学母核，将后者的巯基(-SH)改造为亚硝酰巯基(-SNO)后形成的一种在生物体内即可释放一氧化氮(Nitric Oxide，NO)，又具有血管紧张素转化酶抑制剂(Angiotensin-converting enzyme inhibitor)性质的双重生物功能化合物。
美国专利说明书US5,002,964，5,025,001，5,187,183虽然提出了S-nitrosocaptopril的可能化学结构和它的医学用途，但该说明书和专利发明人Loscalzo等人在以后所提供的有关斯诺普利的合成和其质量分析方面由于存在以下各种问题，使该化合物至今仍未获得稳定结晶，因而无法广泛推广使用。
1.专利发明人Loscalzo等人公开报道的斯诺普利具有较强的吸水性，提示他们的产物含有许多水份和钠盐，化合物不纯。
2. Loscalzo等人所报道的化合物熔点与卡托普利几乎相同，这或者是Loscalzo等人对熔点判断错误，或是他们的化合物实质上已不存在S-NO基团。因为S-NO键的热稳定性较差，在50℃左右即可见NO基团挥发离去。
3. Loscalzo等人用卡托普利和NaNO2在水相中反应生成斯诺普利为标准品测定其UV-Vis摩尔吸收系数，这一数值必定不能如实反映斯诺普利结晶的UV-Vis摩尔吸收系数。
4. Loscalzo等人由于未能在水相中获得斯诺普利结晶，后来改用氯仿，t-Butylnitrite，acetonitrile和dicyclohexylamine等有机溶剂，在-20℃合成斯诺普利。这一合成路线耗费太大，反应步骤太多，实际上难以实施。
本发明的目的是提供一种简易，成本极低地制备稳定斯诺普利结晶的方法及其质量检测。
本发明采用的主要技术特征是，让相等摩尔浓度的卡托普利和NaNO2在水相中完成硫-亚硝基化反应(S-notrosytion)后，再滴加HCl，斯诺普利即可在酸性条件下，以有机酸的形式结晶析出。泸除反应液后，把未干燥的红色结晶摊成薄层，先在室温下自然干燥，随后加干燥剂干燥即可。
下面对本发明作进一步详细的说明。
以卡托普利为起始原料，合成斯诸普利的化学反应式如下：
斯诺普利的详细合成步骤如下：
在250ml玻璃容器底部放置碎冰。分别加入27.1g的卡托普利(125mmol)和8.7g的NaNO2(125mmol)干粉。将二者在玻璃容器中振摇混匀后，加入100ml冷却至0℃左右的去离子水，混匀。此时可见红色斯诺普利生成(pH约3.1)。将反应液置于冰浴约30min，使未反应的块状卡托普利全部反应完全。随后，在充分搅拌的条件下缓慢滴加20ml HCl(0.6N)，将斯诺普利的钠盐转化为有机酸(pH2.0)。此时可见细粒状斯诺普利生成。继续搅拌约20min后，将反应产物在低温下静置约2h(静置时间太长并不增加产率)。随后将含有斯诺普利的反应液转移到抽泸漏斗上，尽量抽除反应液，逐层刮取斯诺普利结晶(避免块状收集)。在平皿上摊成薄层，先在室温下自然干燥，随后转移到含干燥剂(CaSO4，硅胶，P2O5)的密闭干燥器中干燥至少2天。取干燥后的斯诺普利计算收率。
斯诺普利为红色细微结晶性粉末，无臭，在乙醇，氯仿和丙酮中极易溶解，在水，NaOH，HCl中溶解。该化合物的熔点为49-52℃。
将斯诺普利溶解于水，制成1mmol/L的溶液，可见它的UV-VIS特征是，在332nm波长处有最大吸收峰，摩尔吸收系数是875±12。制成25mmol/L的溶液，可见它在546nm波长处有最小吸收峰，摩尔吸收系数是15.5±0.2。
用反相高压液相法在岛津LC-10A C18色谱柱上，配以流动相甲醇：0.1％磷酸(50∶50V/V)，于波长220nm处，进样5ul斯诺普利(10ug/ml)可测得其保留时间tR＝10.6±0.2min。
斯诺普利经红外光谱(IR)检测显示特异的S-NO基团。经核磁共振(3HNMR)检测，原卡托普利巯基的质子峰消失。
在酸性条件下(pH＝2)下斯诺普利的S-NO键可被Hg2+专一性地裂解，裂解产物转化为NO2-，后者与磺胺(Sulfanilamide)重氮反应后，再与生色基团N-(1-萘基)乙二胺(N-(1-naphthyl)ethylenediamine)偶联形成红色。此一呈色反应可作为该化合物的含量测定方法之一。