《用于治疗中枢神经系统疾病的苄胺的磺酰胺衍生物.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《用于治疗中枢神经系统疾病的苄胺的磺酰胺衍生物.pdf（68页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、10申请公布号CN104220421A43申请公布日20141217CN104220421A21申请号201380015119X22申请日20130320P39853320120320PLC07C311/21200601C07D403/12200601C07D413/14200601C07D319/18200601C07D405/12200601C07D407/12200601C07D409/12200601C07D413/12200601C07D417/12200601C07D261/20200601C07D487/04200601C07D209/08200601C07D307/792006。
2、01A61K31/18200601A61P25/0020060171申请人阿达梅德公司地址波兰华沙72发明人M克拉克兹科夫斯基M马辛可夫斯卡A布奇T利萨可夫斯基M帕乌罗夫斯基74专利代理机构中国国际贸易促进委员会专利商标事务所11038代理人袁志明54发明名称用于治疗中枢神经系统疾病的苄胺的磺酰胺衍生物57摘要通式I的苄胺的磺酰胺衍生物，其中A表示未被取代或被取代的苯基；或9元或10元双环基团，其通过其芳族碳原子之一连接至OXCH2Y，由与包含1个或2个独立地选自N和O的杂原子的元杂芳族环稠合的苯环组成，其中所述双环基团未被取代或被取代或具有1个或2个O原子的5元或6元非芳族杂环，其中杂环未被。
3、取代或被一个或多个C1C3烷基取代；D表示选自如下的基团未被取代或被取代的苯基；未被取代或被取代的萘基；未被取代或被取代的噻吩；由与5元非芳族碳环稠合的咪唑环组成的双环基团；由与具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂芳族环稠合的苯环组成的双环基团，其未被取代或被取代，且通过苯环的碳原子之一连接至磺酰胺部分；以及由与具有1个或2个独立地选自N和O的杂原子的或6元非芳族杂环稠合的苯环组成的双环基团，其未被取代或被取代，且通过苯环的碳原子之一连接至磺酰胺部分；R表示H或CH3；X是0或1；Y是2或3；及其药学上可接受的盐和溶剂合物，条件是如果X是0且Y是2，则D是未被取代或被1个卤素原子。
4、取代的萘基；且如果R表示CH3，则A不是未被取代或被取代的苯基。所述化合物可以用于治疗/预防中枢神经系统的障碍。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014091986PCT国际申请的申请数据PCT/IB2013/0522042013032087PCT国际申请的公布数据WO2013/140347EN2013092651INTCL权利要求书8页说明书59页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书8页说明书59页10申请公布号CN104220421ACN104220421A1/8页21通式I的化合物其中A表示苯基，其未被取代或被1个选自卤素原子、C1C3烷基、C1C3烷。
5、氧基、OH和苯基的取代基取代；或9元或10元双环基团，它通过其芳族碳原子之一连接至OXCH2Y，由与如下环稠合的苯环组成包含1个或2个独立地选自N和O的杂原子的5元杂芳族环，其中如果该杂芳族环包含2个杂原子，则至少一个是N，且其中所述双环基团未被取代或被卤素原子取代；或具有1个或2个O原子的5元或6元非芳族杂环，其中杂环未被取代或被一个或多个C1C3烷基取代；D表示选自如下的基团未被取代或被1个或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1C4烷基、C1C3烷氧基、卤代C1C3烷基、卤代C1C3烷氧基、卤素原子、CN和苯基；未被取代或被1个卤素原子取代的萘基；未被取代或被1个或2个取代基取代。
6、的噻吩，所述取代基独立地选自C1C3烷基、卤素原子和具有1个或2个独立地选自N和O的杂原子的5元杂芳族环，其中如果该杂芳族环包含2个杂原子，则至少一个是N；由与5元非芳族碳环稠合的咪唑环组成的双环基团，其通过其芳族碳原子之一连接至磺酰胺部分；由与5元杂芳族环稠合的苯环组成的双环基团，所述杂芳族环具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中如果该杂芳族环包含2个杂原子，则至少一个是N，且其中所述双环基团未被取代或被1个或多个独立地选自C1C3烷基和卤素原子的取代基取代，且通过其芳族碳原子之一连接至磺酰胺部分；以及由与具有1个或2个独立地选自N和O的杂原子的5元或6元非芳族杂环稠合的苯环组成的。
7、双环基团，其未被取代或被1个O取代，且通过苯环的碳原子之一连接至磺酰胺部分；R表示H或CH3；X是0或1；Y是2或3；及其药学上可接受的盐和溶剂合物，条件是如果X是0且Y是2，则D是未被取代或被1个卤素原子取代的萘基；以及如果R表示CH3，则A不是未被取代或被取代的苯基。2根据权利要求1的化合物，其中A表示苯基，其未被取代或被1个选自卤素原子、权利要求书CN104220421A2/8页3C1C3烷基、C1C3烷氧基、OH和苯基的取代基取代。3根据权利要求1的化合物，其中A表示9元或10元双环基团，它通过其芳族碳原子之一连接至OXCH2Y，由与如包含1个或2个独立地选自N和O的杂原子的5元杂芳族。
8、环稠合的苯环组成，其中如果该杂芳族环包含2个杂原子，则至少一个是N，且其中所述双环基团未被取代或被卤素原子取代。4根据权利要求1的化合物，其中A表示9元或10元双环基团，它通过其芳族碳原子之一连接至OXCH2Y，由与具有1个或2个O原子的5元或6元非芳族杂环稠合的苯环组成，其中杂环未被取代或被一个或多个C1C3烷基取代。5根据权利要求14任一项的化合物，其中D表示苯基，其未被取代或被1个或2个独立地选自C1C4烷基、C1C3烷氧基、卤代C1C3烷基、卤代C1C3烷氧基、卤素原子、CN和苯基的取代基取代。6根据权利要求14任一项的化合物，其中D表示未被取代或被1个卤素原子取代的萘基。7根据权利要。
9、求14任一项的化合物，其中D表示噻吩，其未被取代或被1个或2个独立地选自C1C3烷基、卤素原子和具有1个或2个独立地选自N和O的杂原子的5元杂芳族环的取代基取代，其中如果该杂芳族环包含2个杂原子，则至少一个是N。8根据权利要求14任一项的化合物，其中D表示由与5元非芳族碳环稠合的咪唑环组成的双环基团，其通过其芳族碳原子之一连接至磺酰胺部分。9根据权利要求14任一项的化合物，其中D表示由与5元杂芳族环稠合的苯环组成的双环基团，所述杂芳族环具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中如果该杂芳族环包含2个杂原子，则至少一个是N，且其中所述双环基团未被取代或被一个或多个独立地选自C1C3烷基和卤。
10、素原子的取代基取代，且通过其芳族碳原子之一连接至磺酰胺部分。10根据权利要求14任一项的化合物，其中D表示由与具有1个或2个独立地选自N和O的杂原子的5元或6元非芳族杂环稠合的苯环组成的双环基团，其未被取代或被1个O取代，且通过苯环的碳原子之一连接至磺酰胺部分。11根据权利要求110任一项的化合物，其中R表示H，该化合物具有通式IA12根据权利要求110任一项的化合物，其中R表示CH3，该化合物具有通式IB13根据权利要求112任一项的化合物，其中X是1，且Y是2，或X是0，且Y是3。14根据权利要求13的化合物，其中X是1，且Y是2。15根据权利要求13的化合物，其中X是0，且Y是3。权利要。
11、求书CN104220421A3/8页416根据权利要求6的化合物，其中X是0，且Y是2。17根据权利要求1的化合物，其选自下组化合物N3苯基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N32苯氧基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N33苯基丙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N323氟苯氧基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N333氟苯氧基丙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N323氯苯基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N323氯苯氧基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N323甲基苯基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N322甲氧基苯基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N322甲氧基苯氧基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N323甲氧基苯基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰。
12、胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基4丙基苯磺酰胺；N323甲氧基苯氧基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N324甲氧基苯基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N324甲氧基苯氧基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N334甲氧基苯基丙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N323羟基苯基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基苯磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基3氟苯磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基4氟苯磺酰胺；4氯N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基。
13、苯基苯磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基4碘苯磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基3甲基苯磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基3三氟甲基苯磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基3甲氧基苯磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基4甲氧基苯磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯权利要求书CN104220421A4/8页5基4三氟甲氧基苯磺酰胺；3氰基N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲。
14、基苯基苯磺酰胺；4氰基N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基苯磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基4苯基苯磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基噻吩2磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基噻吩3磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基2,5二甲基噻吩3磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基5异唑5基噻吩2磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基萘1磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二。
15、氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；6氯N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基1,3苯并间二氧杂环戊烯5磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基6,7二氢5H吡咯并1,2A咪唑3磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基1甲基吲哚4磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基1甲基吲哚5磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基苯并呋喃2磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂。
16、环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基苯并噻吩3磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基5氟3甲基苯并噻吩2磺酰胺；3氯N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙基氨基甲基苯基4氟苯磺酰胺；N322,2二甲基3H苯并呋喃7基氧基乙基氨基甲基苯基3甲基苯磺酰胺；权利要求书CN104220421A5/8页6N322,2二甲基3H苯并呋喃7基氧基乙基氨基甲基苯基萘1磺酰胺；N322,2二甲基3H苯并呋喃7基氧基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N321H吲哚4基氧基乙基氨基甲基苯基3甲基苯磺酰胺；N321H吲哚4基氧基乙基氨基甲基苯基4苯基苯磺酰胺；N321H吲哚4基氧基乙基氨。
17、基甲基苯基萘1磺酰胺；N321H吲哚4基氧基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N335氟1,2苯并唑3基丙基氨基甲基苯基3甲基苯磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基氨基甲基苯基萘1磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N323甲基苯氧基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N323羟基苯氧基乙基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N321H吲哚4基氧基乙基氨基甲基苯基4丙基苯磺酰胺；N321H吲哚4基氧基乙基氨基甲基苯基噻吩2磺酰胺；N321H吲哚4基氧基乙基氨基甲基苯基噻吩3磺酰胺；N321H吲哚4基氧基乙基氨基甲基苯基2,5二甲基噻吩3磺酰胺；N322,3二氢1,4苯并二氧杂环己烯5基氧基乙。
18、基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；N322,2二甲基3H苯并呋喃7基氧基乙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；N321H吲哚4基氧基乙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；4氟N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；3,4二氟N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；3氯N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；4氯N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；3,4二氯N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；3溴N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；4溴N336氟1,2苯并。
19、唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；权利要求书CN104220421A6/8页7N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基4碘苯磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基3甲基苯磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基4甲基苯磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基4丙基苯磺酰胺；4叔丁基N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基3三氟甲基苯磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基4三氟甲基苯磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基3甲氧基苯磺酰胺；N336氟1,。
20、2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基4甲氧基苯磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基4三氟甲氧基苯磺酰胺；3氰基N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基4苯基苯磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基噻吩2磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基噻吩3磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基2,5二甲基噻吩3磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基5异唑5基噻吩2磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基萘1磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基。
21、甲基苯基萘2磺酰胺；6氯N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基萘2磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基2,3二权利要求书CN104220421A7/8页8氢1,4苯并二氧杂环己烯6磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基1,3苯并间二氧杂环戊烯5磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基2氧代二氢吲哚5磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基6,7二氢5H吡咯并1,2A咪唑3磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基1甲基吲哚4磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基1甲基吲哚5磺酰胺；N336氟1,2。
22、苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基1,3苯并噻唑4磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基1,3苯并噻唑5磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯并呋喃2磺酰胺；N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯并噻吩3磺酰胺；5氟N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基3甲基苯并噻吩2磺酰胺；5氯N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基3甲基苯并噻吩2磺酰胺；3氯4氟N336氟1,2苯并唑3基丙基甲基氨基甲基苯基苯磺酰胺；及其药学上可接受的盐和溶剂合物。18权利要求117任一项中所定义的通式I的化合物，其用作药物。19药物组合物，其包含与药学上可接受的载体。
23、和/或赋形剂组合的作为活性成分的权利要求117任一项中所定义的通式I的化合物。20权利要求117任一项中所定义的通式I的化合物，其用于治疗和/或预防与多巴胺能和/或5羟色胺能和/或去甲肾上腺素能传递相关的中枢神经系统的障碍。21权利要求117任一项中所定义的通式I的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗和/或预防与多巴胺能和/或5羟色胺能和/或去甲肾上腺素能传递相关的中枢神经系统的障碍。22根据权利要求20应用的化合物或根据权利要求21的用途，其中所述中枢神经系统的障碍选自精神分裂症、情感分裂障碍、精神分裂症样疾病、妄想综合征以及其他与服用精神活性物质相关和无关的精神病、情感性精神障碍、双。
24、相情感障碍、躁狂症、抑郁症、不同病因的焦虑症、应激反应、意识障碍、昏迷状态、酒精和其他病因的精神错乱、攻击行为、精神运动性激动和其他行为紊乱、不同病因的睡眠障碍、不同病因的戒断综合征、成瘾、不同病权利要求书CN104220421A8/8页9因的疼痛综合征、精神活性物质中毒、不同病因的大脑循环障碍、不同病因的心身障碍、转换障碍、分离型精神障碍、排尿障碍、孤独症和其他发育障碍包括夜尿、口吃、抽搐、不同类型的认知障碍如阿尔茨海默病、中枢神经系统和外周神经系统的其他疾病过程中的精神病理学症状和神经性障碍。23治疗和/或预防哺乳动物中与5羟色胺能和多巴胺能传递相关的中枢神经系统的障碍的方法，其包括给予药。
25、学上有效量的权利要求117任一项中所定义的通式I的化合物或权利要求19中所定义的药物组合物。权利要求书CN104220421A1/59页10用于治疗中枢神经系统疾病的苄胺的磺酰胺衍生物发明领域0001本发明涉及新型的对多巴胺能、5羟色胺能和肾上腺素能受体具有亲和力的苄胺的磺酰胺衍生物、其制备方法、包含它们的药物组合物及其应用。所述化合物可以用于治疗中枢神经系统CNS的疾病；例如精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍或阿尔茨海默病。0002本领域的状态0003CNS障碍被视为全球性和正在增长的医学问题。许多患有那些疾病的人不断增长，特别是在高度发达的国家和强力发展中国家中。在高度发达。
26、的社会中约20的人口可能患有CNS障碍。此外，在7个被视为最大药物市场的国家中，治疗这类疾病的成本接近占治疗所有医学疾病所花费的总支出的35。0004在所有精神病中，精神分裂症、双相情感障碍、抑郁症、焦虑症、睡眠障碍和成瘾是注意疾病。在许多其他的疾病中，主要的神经病学障碍是阿尔茨海默病、帕金森病、癫痫症和不同的疼痛障碍。0005将属于精神分裂症的主要治疗的抗精神病药物基于其在长期治疗后易诱发神经性副作用分成2个主要类型。典型的抗精神病药物，例如氯丙嗪和氟哌啶醇在反复给药后诱发不同的锥体外系副作用EPS，包括帕金森样症状和迟发性运动障碍。使用所谓的非典型抗精神病药物，例如氯氮平、利培酮、奥氮平、。
27、喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑反复治疗与神经性副作用的较低发生率相关。典型的抗精神病药物减轻阳性症状，但不会减轻阴性症状和认知功能障碍。血浆催乳素水平在人体中增加且存在体重增加，可能导致代谢综合征发生，非典型抗精神病药物有效地减轻阳性症状，并且也在一定程度上减轻阴性症状和认知功能障碍，从而产生严重性较低的EPS。非典型抗精神病药物在其属性方面的区别在于在人体中升高血浆催乳素水平。典型抗精神病药物阻断边缘叶和黑质纹状体系中的多巴胺D2受体。这种机制负责抗精神病作用减轻阳性症状和诱导EPS。在对不同抗精神病药物治疗有响应的患者纹状体中多巴胺D2受体高占有率的PET发现提供了对抗精神病药物作用的多巴胺假。
28、说的临床支持。具有良好响应的患者显示多巴胺D2受体的占有率高于65NORDM，FARDELANTIPSYCHOTICOCCUPANCYOFDOPAMINERECEPTORSINSCHIZOPHRENIACNSNEUROSCIENCETHERAPEUTICS2010；1797。EPS的发生似乎与多巴胺D2受体的较高占有率相关高于80。非典型抗精神病药物，也称作第二代抗精神病药物已经被批准应用于临床治疗精神病和躁狂。每种药物都具有独特的药效学和药物动力学特性。一些非典型抗精神病药物具有另外的抗抑郁症、抗焦虑或催眠特性SCHWARTZTL，STAHLSM，CNSNEUROSCITHER；172；11。
29、07，2011。非典型抗精神病药物共同具有有效的相对于多巴胺D2受体拮抗作用的5羟色胺5HT2A受体拮抗作用。这种药效学特性是“非典型性ATYPICALITY”的基础MELTZERHY，NEUROPSYCHOPHARMACOLOGY；1，1936，1989。拮抗5HT2A受体很可能使得在黑质纹状体系中出现更高的多巴胺活性和神经传递以避免EPS。相同基质可以使得阴性症状小幅度改善，且结节漏斗途径中的5HT2拮抗作用可能有助于避免高催乳素血症SCHWARTZTL，STAHLSM，CNSNEUROSCITHER；172；1107，说明书CN104220421A102/59页112011。0006非典。
30、型抗精神病药尚未满足对于改善精神分裂症中阴性症状和认知功能障碍的最初预期。因此，目前正在研究更多的分子靶标以用于开发治疗精神分裂症的新药GRAY，JA，ROTHBL；SCHIZOPHRBULL；335，110019，2007。0007多巴胺能D2受体是抗精神病疗法的主要生物学靶标。公认如下事实阻断中脑边缘系统中的这些受体负责精神安定药的抗精神病活性，特别是用于防止阳性症状。目前使用的所有抗精神病药物显示对多巴胺D2受体的至少中度的亲和力。然而，阻断黑质纹状体系中的这些受体如果它们未得到对这些受体的部分激动作用或通过影响其他受体5HT2A、5HT1A、2C而代偿可能是锥体外束障碍例如药物诱发的帕。
31、金森综合征的原因，且在结节漏斗途径内可能是高催乳素血症的原因MIYAMOTOS等人，MOLPSYCHIATRY；101；79104，2005。0008多巴胺能D3受体位于边缘皮层中，因此优先阻断这些受体局部地提供了选择性抗多巴胺能活性。这导致在减轻精神分裂症的阳性症状方面的有效性增加，而不会阻断锥体外系统且因此降低主要副作用例如假性帕金森综合征的风险。此外，几种临床前数据启示D3多巴胺受体拮抗作用更有效地减轻精神分裂症的阴性症状并且改善工作记忆。00095羟色胺能神经元与多巴胺能神经元发生相互作用。抗精神病药物对5羟色胺能受体5HT2A型的拮抗活性可以刺激多巴胺在锥体束外、结节漏斗系和额叶前皮。
32、质中释放，而在边缘系统中则不会，这可以导致D2受体阻断诱导的不期望的锥体外系症状和高催乳素血症缓解和药物针对精神分裂症的一些阴性症状的有效性增加，而不会增加阳性症状。认为对5HT2A受体的高亲和力高于对D2受体的亲和力是第二代抗精神病药物的不典型性的原因之一。与通过阻断5HT2A受体导致的作用类似的作用通过刺激5羟色胺受体5HT1A型得以实现阿立哌唑、齐拉西酮。假定刺激5HT1A受体与D2受体阻断的组合参与抗精神病作用，尤其是在药物的安全性特征方面，以及有益于抗击精神分裂症中的情绪和认知症状KIMD等人，NEUROTHERAPEUTICS，61；7885，2009。00105羟色胺能受体5HT。
33、6型仅位于中枢神经系统CNS内。5HT6受体在边缘区域和皮质脑区域内的定位和几种抗精神病药物氯氮平、奥氮平、舍吲哚和抗抑郁药米安色林、阿米替林对5HT6受体的相对有效的亲和力和拮抗活性启示在CNS障碍的病理生理学和治疗中的潜在作用。近期文献中的数据表明阻断5HT6受体因胆碱能传递增加而可能牵涉促认知作用、因去甲肾上腺素能和多巴胺能传递增加而可能牵涉抗抑郁症活性，以及可能牵涉抗焦虑作用。明显的是，5HT6受体作为极为有意义的分子靶标出现且该受体的拮抗剂可以用作潜在的药物，用于治疗特征在于认知受损的障碍，例如阿尔茨海默病、精神分裂症、抑郁症、焦虑LIUK，ROBICHAUDA，DRUGDEVELO。
34、PMENTRESEARCH70,145168，2009；A；NIKIFORUK，A，NEUROPHARMACOLOGY525；127483。此外，已经通过临床认可的机制证实5HT6受体拮抗剂在减少食物摄取和减轻体重方面具有活性，所述机制与饱食感增强一致。因此，具有5HT6受体拮抗活性的几种化合物目前正在临床上进行评价用于治疗肥胖HEALD等人，PHARMACOLOGYTHERAPEUTICS，1172；207231，2008。0011自1993年以来进行的深入研究表明，5羟色胺能5HT7受体可以在控制昼夜节律、睡眠、温度调节、认知过程、疼痛和偏头痛以及神经元兴奋性方面起一些作用。几种抗说明书C。
35、N104220421A113/59页12精神病药物和抗抑郁药对5HT7受体的有效亲和力和拮抗活性启示这些受体在许多神经精神障碍的病理生理学方面的潜在作用。考虑到文献中提供的行为数据，已确立选择性5HT7受体拮抗剂在大鼠和小鼠中产生抗抑郁症和抗焦虑活性A等人，NEUROPHARMACOLOGY51，578586，2006。使用抗精神病活性的小鼠模型，GALICI等人证实选择性5HT7受体拮抗剂SB269970还可以引起抗精神病样作用GALICIR等人，BEHAVPHARMACOL；192；1539，2008。0012位于下丘脑中的5羟色胺能5HT2C和组胺能H1受体在食物摄取调节方面起重要作用。。
36、抗精神病药物产生的这两种类型受体的阻断与体重增加和糖尿病的风险最为紧密相关。另一方面，阻断大部分位于皮质区域和海马、纹状体、中隔核、丘脑和中脑核中的5HT2C受体可以产生有益的抗抑郁症和促认知作用。在黑质中，5HT2C受体与GABA一起共同定位，表明它们产生了对多巴胺能传递的间接控制作用。因此，一起阻断5HT2C受体与阻断5HT2A受体可以增强D2受体介导的对于多巴胺能投射的强力抑制性控制作用与对锥体外系症状的防护作用KIMD等人，NEUROTHERAPEUTICS，61；7885，2009。抗精神病药物产生的组胺能H1受体阻断可以牵涉镇静作用，它在临床上有益于控制伴随精神病急性期的唤醒。似乎。
37、新分子对这两种类型的受体的亲和力同时降低可能是防止体重过度的要素。然而，因为阻断5HT2C和H1受体的一些有益性，对这些受体的亲和力完全消除可能不是必需的。0013尽管可能存在涉及低血压的外周不良作用，但是阻断1肾上腺素能受体可以导致一些中枢神经系统有益性，其包括降低由抗精神病药物导致的锥体外系副作用的风险。这可能与去甲肾上腺素能与5羟色胺能神经元之间的相互作用相关HORACEKJ等人，CNSDRUGS，205；389409，2006。0014由于胆碱能系统在认知过程中的重要作用，所以目前的研究集中于可能直接或间接增强胆碱能系统活性的物质。这包括作为选择的烟碱或毒蕈碱受体亚型的激动剂和5HT6。
38、受体拮抗剂的物质。另一方面，通过与上述受体发生相互作用引起的潜在促认知作用可以被胆碱能活性掩蔽。因此，在所关注的范围内的是对胆碱能受体无拮抗活性的物质。此外，这种策略能够消除许多不期望的外周自主作用，如便秘、口腔干燥或心动过速MIYAMOTOS等人，MOLPSYCHIATRY；101；79104，2005。此外，已经发现M3毒蕈碱受体参与控制胰岛素分泌，且其活化刺激胰腺分泌胰岛素。因此，可以预计阻断M3受体可能在用第二代抗精神病药物例如奥氮平、氯氮平、喹硫平治疗的患者中发生II型糖尿病的风险方面是不利的。近期研究集中于无这种不期望的作用的物质SILVESTREJS，PROUSJ，METHODS。
39、FINDEXPCLINPHARMACOL；275；289304，2005。0015由抗精神病药物例如舍吲哚、齐拉西酮导致的另外的严重副作用是与心肌细胞延迟复极化相关的心律失常。这种情况在心电图ECG上显示为延长校正的QT间隔QTC，其最常见由阻断HERG钾通道的物质引起。为了防止引入具有致心律失常可能的开发性管道药物，在研究的非常早期阶段，使用电生理学方法在体外筛选新物质它们阻断HERG钾通道的效能RECANATINIM等人，MEDRESREV，252；13366，2005。0016尽管在开发抗抑郁药方面取得了进展，但是显然在效能和副作用方面仍然存在未满足的临床需求。这些需求从在治疗耐受性患者。
40、约30中的效能到起效的改善、到副作用例如性功能障碍、胃肠道事件、镇静、体重增加的减轻。存在多种改善目前调节生物胺类说明书CN104220421A124/59页13神经传递的药理学手段的方法，其通过合并机制或选择性地刺激/阻断可能触发效能改善或副作用减少的受体亚型来进行。它们之一是联合疗法，其维持与选择性5羟色胺再摄取抑制剂SSRIS5羟色胺转运蛋白阻断剂相关的有益性，但尝试通过添加另外的涉及阻断5HT2A或5HT2C受体的机制改善效能或减少副作用MILLANM，NEUROTHERAPEUTICS，61；5377，2009。单独给予5HT2A受体拮抗剂可以产生抗抑郁症活性，且另外与SSRIS共同。
41、给药增强它们的抗抑郁症作用。这种相互作用的机制可能在于在与5HT2A拮抗剂一起给予SSRIS时产生的胞外5羟色胺水平进一步增加。此外，阻断5HT2A受体是抗抑郁药例如米安色林和米氮平的药理学特性的一部分。突触前5HT1A受体与抑郁症行为的风险相关且其阻断增强了SSRIS的作用。突触后5HT1A受体是产生5HT1A受体激动剂以及可能SSRIS的抗抑郁症作用所必不可少的。因此，部分激动5HT1A受体是新分子的优选特征，更优选这种机制出现在经批准的抗焦虑药丁螺环酮和抗抑郁药/抗焦虑药坦度螺酮中。0017尽管自XX世纪50年代以来引入新的精神治疗药物精神安定药、抗抑郁药、苯二氮类、乙酰胆碱酯酶抑制剂等。
42、是一个毫无疑问的突破，但是因为可得到的药物引起的效能有限和宽谱副作用，神经精神障碍的疗法而仍然远无法令人满意。这些缺陷是现代药物疗法的挑战且仍然需要持续努力寻求新的更有效的治疗精神病的药物。0018在WO96/40100中，描述了作为因子XA抑制剂起作用的芳基磺酰胺衍生物，其可用于治疗动脉和静脉血栓形成性闭塞性障碍、炎症、癌症和神经变性疾病。00190020在WO98/27081中，公开了如下通式的磺酰胺类00210022上述化合物显示对5HT6受体的拮抗活性且可能可用于治疗CNS疾病，例如焦虑、抑郁症、癫痫症、阿尔茨海默病等。0023在WO02/44126中描述了对CYP蛋白具有亲和力且例如。
43、可能可用于治疗神经性疾病的范围广泛的一组化合物0024说明书CN104220421A135/59页140025在DE10053794中，描述了下式的磺酰胺衍生物00260027上述化合物显示对5HT6受体的拮抗活性且可能可用于治疗CNS疾病。0028GB2228933A公开了例如具有血管平滑肌松弛活性且因此可能可用作血管扩张剂或脑循环改善剂的化合物。00290030在WO2010/023448中，描述了如下通式的叔磺酰胺衍生物00310032上述化合物作为钾通道抑制剂起作用且可用于治疗自身免疫疾病、慢性炎性疾病和代谢病。0033WO2010/118055公开了如下通式的化合物0034说明书CN。
44、104220421A146/59页150035它们可用于抑制、治疗和改善认知障碍和/或阿尔茨海默病。0036在JP6072979通式S1和JP6107614通式S2中，公开了可用作抗溃疡药的磺酰胺衍生物00370038在DE19837638和DE19740785中，公开了范围非常大的一组化合物如下所示的通式；它们可用于治疗例如神经变性疾病、脑缺血症、感染、自身免疫疾病、炎性疾病。0039R1ADEGLR20040在WO02/078693中，描述了如下通式的芳基乙基苄基胺类00410042上述化合物对5HT6受体具有高度亲和力且因此可用于治疗CNS疾病。0043在CN101817767A中，描述。
45、了可用于治疗由GPR40受体介导的疾病例如糖尿病或乳腺癌的如下通式的化合物00440045上文提到的出版物中无一公开了如本发明中所述的苄胺的一组特定的化合物磺酰胺衍生物。说明书CN104220421A157/59页160046发明目的0047本发明的目的在于提供可用于治疗中枢神经系统疾病的新化合物。本发明的另一个目的在于提供可用于治疗中枢神经系统疾病的新化合物，其具有比目前使用的药物更高的有效性。本发明的另一个目的在于提供可用于治疗中枢神经系统疾病的新化合物，它们能够消除与目前使用的疗法相关的不良作用或将其减少到最低限度。0048本发明的内容0049本发明涉及具有通式I表示的结构的新的苄胺的磺。
46、酰胺衍生物00500051其中0052A表示0053苯基，其未被取代或被1个选自卤素原子、C1C3烷基、C1C3烷氧基、OH和苯基的取代基取代；或00549元或10元双环基团，它通过其芳族碳原子之一连接至OXCH2Y，由与如下环稠合的苯环组成0055包含1个或2个独立地选自N和O的杂原子的5元杂芳族环，其中如果该杂芳族环包含2个杂原子，则至少一个是N，且其中所述双环基团未被取代或被卤素原子取代；或0056具有1个或2个O原子的5元或6元非芳族杂环，其中杂环未被取代或被一个或多个C1C3烷基取代；0057D表示选自如下的基团0058未被取代或被1个或2个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1。
47、C4烷基、C1C3烷氧基、卤代C1C3烷基、卤代C1C3烷氧基、卤素原子、CN和苯基；0059未被取代或被1个卤素原子取代的萘基；0060未被取代或被1个或2个取代基取代的噻吩，所述取代基独立地选自C1C3烷基、卤素原子、具有1个或2个独立地选自N和O的杂原子的5元杂芳族环，其中如果该杂芳族环包含2个杂原子，则至少一个是N；0061由与5元非芳族碳环稠合的咪唑环组成的双环基团，其通过其芳族碳原子之一连接至磺酰胺部分；0062由与5元杂芳族环稠合的苯环组成的双环基团，所述杂芳族环具有1个或2个独立地选自N、O和S的杂原子，其中如果该杂芳族环包含2个杂原子，则至少一个是N，且其中所述双环基团未被取。
48、代或被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1C3烷基和卤素原子，且通过其芳族碳原子之一连接至磺酰胺部分；以及0063由与具有1个或2个独立地选自N和O的杂原子的5元或6元非芳族杂环稠合的苯环组成的双环基团，其未被取代或被一个O取代，且通过苯环的碳原子之一连接至磺酰胺部分；0064R表示H或CH3；说明书CN104220421A168/59页170065X是0或1；0066Y是2或3；0067及其药学上可接受的盐和溶剂合物，0068条件是0069如果X是0且Y是2，则D是未被取代或被1个卤素原子取代的萘基；且0070如果R表示CH3，则A不是未被取代或被取代的苯基。0071本发明的一组化。
49、合物是通式I的化合物，其中A表示未被取代或被1个选自卤素原子、C1C3烷基、C1C3烷氧基、OH和苯基的取代基取代的苯基。0072本发明的另一组化合物是通式I的化合物，其中A表示9元或10元双环基团，它通过其芳族碳原子之一连接至OXCH2Y，由与如下环稠合的苯环组成0073包含1个或2个独立地选自N和O的杂原子的5元杂芳族环，其中如果该杂芳族环包含2个杂原子，则至少一个是N，且其中所述双环基团未被取代或被卤素原子取代；或0074具有1个或2个O原子的5元或6元非芳族杂环，其中杂环未被取代或被一个或多个C1C3烷基取代。0075另一组是通式I的化合物，其中A表示9元或10元双环基团，它通过其芳族碳原子之一连接至OXCH2Y，由与包含1个或2个独立地选自N和O的杂原子的5元杂芳族环稠合的苯环组成，其中如果该杂芳族环包含2个杂原子，则至少一个是N，且其中所述双环基团未被取代或被卤素原子取代。优选地，在该组中，A表示1H吲哚基，特别是1H吲哚4基；1,2苯并唑基，特别是1,2苯并唑3基，优选被卤素原子取代，例如6氟1,2苯并唑3基。0076在本发明的另一组通式I的化合物中，A表示9元或10元双环基团，它通过其芳族碳原子之一连接至OXCH2Y，由与具有1个或2个O原子的5元或6元非芳族杂环稠合的苯环组成，其中。