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1、(10)申请公布号 CN 102670540 A (43)申请公布日 2012.09.19 CN 102670540 A *CN102670540A* (21)申请号 201110060827.8 (22)申请日 2011.03.14 A61K 9/22(2006.01) A61K 9/36(2006.01) A61K 31/275(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 9/06(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 9/12(2006.01) (71)申请人 北京天衡药物研究院南阳天衡制药 厂 。
2、地址 474150 河南省邓州市南环路东段 (72)发明人 孟伟 张志永 (54) 发明名称 盐酸维拉帕米渗透泵型控释片 (57) 摘要 本发明提供了一种新的单室型盐酸维拉帕米 渗透泵控释片制剂， 使用含有乙基纤维素 (EC) 和 聚维酮 (PVP) 的半透膜包裹在药物片芯表面， 可 以克服半透膜老化现象， 降低药物残留。本发明 还提供了一种改善单室型盐酸维拉帕米渗透泵控 释片抗老化性能的方法， 其特征是采用乙基纤维 素-聚维酮作为半透膜材料。 此外， 本发明还提供 了乙基纤维素 - 聚维酮组合物用于制备具有抗老 化性能的单室型盐酸维拉帕米渗透泵控释片的用 途。 (51)Int.Cl. 权利要。
3、求书 2 页 说明书 12 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 12 页 1/2 页 2 1. 一种单室型盐酸维拉帕米渗透泵控释片， 其特征是半透膜采用乙基纤维素和聚维酮 作为成膜材料。 2. 如权利要求 1 所述的盐酸维拉帕米渗透泵控释片， 其特征是乙基纤维素和聚维酮的 重量比为 30 17 21。 3. 如权利要求 1 所述的盐酸维拉帕米渗透泵控释片， 其特征是乙基纤维素和聚维酮的 重量比为 30 19。 4. 如权利要求 2 所述的盐酸维拉帕米渗透泵控释片， 其特征是半透膜包衣增重为 6 13。 5. 如权利要求 3 所述的盐酸维拉。
4、帕米渗透泵控释片， 其特征是半透膜的包衣增重为 8 10。 6. 一种改善单室型盐酸维拉帕米渗透泵控释片抗老化性能的方法， 其特征是半透膜采 用乙基纤维素和聚维酮作为成膜材料， 乙基纤维素和聚维酮的重量比为301721， 包衣 增重为 6 13。 7. 如权利要求 6 所述改善单室型盐酸维拉帕米渗透泵控释片抗老化性能的方法， 其特 征是乙基纤维素和聚维酮的重量比为 30 19， 包衣增重为 8 10。 8. 乙基纤维素和聚维酮组合物用于改善单室型盐酸维拉帕米渗透泵控释片抗老化性 能的用途， 其特征是所述组合物中乙基纤维素和聚维酮的重量比为301721， 包衣增重 为 6 13。 9. 如权利要。
5、求 8 所述用途， 其特征是所述组合物中乙基纤维素和聚维酮的重量比为 30 19， 包衣增重为 8 10。 10. 一种具有抗半透膜老化性能的单室型盐酸维拉帕米渗透泵控释片， 其特征是具有 如下处方 ： 1)、 片芯处方 ( 以 1000 片计 ) 2)、 半透膜处方 权 利 要 求 书 CN 102670540 A 2 2/2 页 3 3)、 薄膜包衣处方 11. 如权利要求 10 所述具有抗半透膜老化性能的单室型盐酸维拉帕米渗透泵控释片， 其特征是具有如下半透膜处方 ： 权 利 要 求 书 CN 102670540 A 3 1/12 页 4 盐酸维拉帕米渗透泵型控释片 技术领域 0001 。
6、本发明涉及一种新型盐酸维拉帕米渗透泵控释片， 属于药物制剂领域。 背景技术 0002 盐酸维拉帕米是钙拮抗剂， 通过调节心肌传导细胞、 心肌收缩细胞以及动脉血管 平滑肌细胞细胞膜上的钙离子内流， 发挥药理作用， 用于治疗 ： 1、 心绞痛 ： 变异型心绞痛、 不稳定性心绞痛、 慢性稳定性心绞痛。2、 心律失常 ： 与地高辛合用， 控制慢性房颤和 / 或房 扑动的心室率 ； 预防阵发性室上性心动过速的反复发作。3、 原发性高血压。临床对这类药 的基本要求是能长效控制症状。 0003 盐酸维拉帕米最早上市的是普通制剂， 每天需服用 3-4 次， 血药浓度波动大， 峰浓 度过高， 不良反应严重。以后。
7、上市的盐酸维拉帕米缓释制剂， 每天服药 1 次， 提高了用药依 从性， 同时在一定程度上减少了不良反应。 0004 由于盐酸维拉帕米缓释制剂是非恒速释药， 药物的释放和吸收速率还受到患者体 内胃肠液等因素的影响， 故其血药浓度仍有较大的波动， 难以控制和预料， 具有一定的不确 定性 ； 其有效作用持续时间和副作用大小也因人而异， 个体差异大， 具有不可控性。 0005 渗透泵制剂的原理是以药物自身的渗透性及某些促渗透剂的作用作为释药动力， 在服用后， 水分从半透膜 ( 半透膜 ) 进入片内， 使片内形成很高的渗透压， 从而使片内药物 的饱和水溶液由片表面的释药孔释出 ； 其体积与单位时间内渗透。
8、进半透膜内水的体积相 等， 从而达到恒速释药的效果。 0006 盐酸维拉帕米适于制成渗透泵控释片制剂， 有效血药浓度持续时间长、 血药浓度 波动小、 副作用小、 个体差异小、 患者依从性好。 0007 半透膜在口服渗透泵制剂中对药物释放的控制相当重要。不同材料组成的半透 膜， 对水的渗透性不同， 也就是与膜的渗透系数有关， 最普遍使用的是醋酸纤维素， 其它如 乙基纤维素等也有文献提到。采用目前常用的半透膜材料， 例如醋酸纤维素 + 聚乙二醇、 乙 基纤维素 + 聚乙二醇制备的渗透泵型控释片， 在刚制备好的一段时间内， 其释放性能良好， 但储存一段时间后， 其释放性能开始下降， 储存时间越长， 。
9、下降越明显， 往往在药品规定有 效期的后半期， 释放性能明显下降， 通俗的说法为老化 发明内容 ： 0008 为了克服现有技术的缺陷， 本发明提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期 内始终 保持稳定释放性能的新型单室型盐酸维拉帕米渗透泵控释片。我们经过对半透膜 材料的仔细研究和选择， 意外地发现， 半透膜采用乙基纤维素和聚维酮组合作为半透膜成 膜材料， 可以克服老化现象， 使用该种材料的半透膜制成的单室型盐酸维拉帕米渗透泵型 控释片， 不但可以使药物缓慢而恒定的释放， 延长有效血药浓度时间， 并可使血药浓度更加 平稳， 减少不良反应， 而且能够在其药品有效期内保持释放性能稳定， 释药残留小。。
10、 0009 因此， 本发明的目的首先在于提供了一种能够不受储存时间限制而在有效期内始 说 明 书 CN 102670540 A 4 2/12 页 5 终保持稳定释放性能的单室型盐酸维拉帕米渗透泵型控释片。 0010 为了考察膜组成与膜老化之间的关系， 我们设计了膜减重试验。膜减重试验是通 过测定半透膜经过水浸泡处理后重量减少的程度来考察膜通透性的试验。具体的说， 一般 半透膜由成膜高分子材料 ( 如醋酸纤维素和乙基纤维素， 在水中不溶解 ) 和增塑剂 ( 如在 水中溶解的聚乙二醇或在水中不溶的邻苯二甲酸二乙酯 ) 或致孔剂 ( 例如聚乙二醇、 聚维 酮， 溶于水 ) 组成， 当膜在体内或体外遇。
11、水时， 半透膜中的可溶性成份 ( 未与成膜高分子材 料结合的增塑剂或致孔剂)即会溶解， 使膜产生微孔， 水即从这些微孔(还有成膜高分子材 料本身的微孔 ) 进入片芯促使药物释放。其溶解的比例直接与膜的通透性相关， 溶解越多， 通透性越好。 如果药物在放置过程中， 增塑剂或致孔剂与成膜高分子材料不断相互结合， 将 造成可溶性成份的比例下降， 膜的通透性下降， 水进入片芯的速度下降， 药物的释放速度也 随之降低， 此时膜减重试验的结果是减重下降。反之， 如果在放置过程中， 可溶性成份的比 例始终保持不变， 膜通透性即保持不变， 水进入片芯的速度不变， 药物的释放速度也保持不 变， 此时膜减重试验的。
12、结果是减重也保持不变。膜减重试验可以很好的反映膜的通透性和 增塑剂(或致孔剂)与成膜高分子材料结合的程度， 也就是说， 膜减重试验可以直接反映膜 的老化程度。 0011 膜减重试验表明， 醋酸纤维素+聚乙二醇、 乙基纤维素+聚乙二醇组合的半透膜在 放置过程中均存在成膜高分子材料与聚乙二醇的持续相互结合， 致使膜减重不断下降， 膜 通透性不断下降， 释放速度也不断下降。其原因在于在放置过程中聚乙二醇与成膜高分子 材料的相互结合不断加强， 而通过自身溶解产生的致孔作用不断减弱 ； 乙基纤维素 + 聚维 酮的膜组合， 在放置过程中二者不存在相互结合， 膜减重试验结果表明在整个放置过程中， 膜减重的比。
13、例始终保持恒定， 膜通透性也保持恒定， 释放速度也恒定， 其原因在于聚维酮在 膜中只有致孔作用， 与成膜高分子材料的相互作用很小， 在放置过程中， 从膜中溶出的可溶 性成份比例始终保持恒定， 从而使膜的通透性保持恒定。 综上， 是否与成膜高分子材料持续 结合， 是由物质的性质决定的， 聚维酮可以有效改善半透膜的老化。 0012 对比试验表明， 在同样片芯的情况下， 使用常见的半透膜材料包衣而得到的盐酸 维拉帕米渗透泵控释片， 例如采用醋酸纤维素+聚乙二醇、 乙基纤维素+聚乙二醇作为半透 膜材料包 衣， 均不同程度地存在老化现象 ； 与之相比， 本发明所述的采用乙基纤维素和聚 维酮作为半透膜成膜。
14、材料的盐酸维拉帕米渗透泵控释片， 消除了老化现象， 能够在药物制 剂的有效期内提供稳定的释放性能。 0013 乙基纤维素和聚维酮联用， 通常是作为缓释微丸的成膜材料， 至今没有见到用于 渗透泵型控释片的半透膜的报道。 究其原因， 在于两种剂型的机理不同， 因而要解决的技术 问题也不同。 缓释微丸的释药机理是基于扩散机理， 由于缓释微丸的粒径很小， 一个制剂单 位内往往包含成百上千个微丸， 因而表面积很大， 膜控的目的在于提供合适的膜扩散系数， 从而使药物缓慢释放， 其释放特性符合 Higuchi 方程。其中最关键的一点， 此时的膜并不是 半透膜， 不仅水能进入， 药物也能经膜释放出来。而本发明。
15、所说的渗透泵型控释片， 其机理 是基于渗透压原理， 其解决的技术问题是如何采用合适的半透膜来控制水分进入膜内， 而 药物不能从半透膜释放， 必须从预先打好的释药孔来释放， 其释放行为符合零级释放。 由于 二者机理不同， 释放特性不同， 要解决的技术问题不同， 再加上乙基纤维素渗透性偏低的特 性， 使得本领域的普通技术人员无法意识到 ： 在渗透泵型控释片中， 半透膜可以采用乙基纤 说 明 书 CN 102670540 A 5 3/12 页 6 维素和聚维酮作为半透膜成膜材料， 并能够有效地克服半透膜老化现象。 0014 本发明所述的盐酸维拉帕米渗透泵控释片， 采用乙基纤维素和聚维酮作为半透膜 成。
16、膜材料， 在半透膜成膜材料中聚维酮占的比例越大， 膜通透性越大， 释放越快 ； 包衣增重 越大， 膜通透性越小， 释放越慢。 其中， 对于乙基纤维素和聚维酮的重量比而言， 如聚维酮的 比例过大， 则膜通透性过好导致释放会过快， 反之， 聚维酮的比例过小， 则膜通透性太小释 放会过慢， 或半透膜的通透性随包衣增重变化过于敏感， 使工艺难于控制。一般可以选择 301721， 优选二者的重量比为3019， 此时膜的通透性比较适中。 对于半透膜的包衣 增重而言， 增重过小膜过薄容易导致包衣不均匀， 同时存在释放过程中膜破裂的危险 ； 增重 过大膜过厚导致工艺冗长， 经济性差。乙基纤维素 / 聚维酮的重。
17、量比和半透膜的包衣增重 二者可以综合考虑， 如释放偏快， 可以适当减小聚维酮的比例或增加包衣增重， 反之， 如释 放偏慢， 可以适当增加聚维酮的比例或减小包衣增重。一般乙基纤维素和聚维酮的重量比 为 30 17 21 时， 包衣增重为 6 13， 优选乙基纤维素和聚维酮的重量比为 30 19 时， 包衣增重为 8 10。 0015 本发明所述盐酸维拉帕米渗透泵控释片制剂片芯可以采用单室渗透泵片常用辅 料， 包括渗透活性物质、 粘合剂、 润滑剂等。 0016 本发明所述盐酸维拉帕米渗透泵控释片制剂， 其制备方法可以按照现有技术中本 领域用以制备渗透泵控释片制剂的一般性操作来进行。含有乙基纤维素 。
18、(EC) 和聚维酮 (PVP) 的半透膜的包衣增重为 6 13， 优选 8 10。 0017 作为本发明的一个优选实施方式之一， 本发明提供了一种具有抗半透膜老化性能 的单室 型盐酸维拉帕米渗透泵控释片， 具有如下处方 ： 0018 1、 片芯处方 ( 以 1000 片计 ) 0019 0020 2、 半透膜处方 0021 说 明 书 CN 102670540 A 6 4/12 页 7 0022 3、 薄膜包衣处方 0023 0024 作为优选， 上述抗半透膜老化性能的单室型盐酸维拉帕米渗透泵控释片具有如下 半透膜处方 ： 0025 0026 此外， 本发明还提供一种改善单室型盐酸维拉帕米渗透。
19、泵控释片抗老化性能的方 法， 使用含有乙基纤维素 (EC) 和聚维酮 (PVP) 的半透膜包裹在药物片芯表面， 其中重量比 EC PVP 30 17 21， 包衣增重为 6 13。优选乙基纤维素和聚维酮的重量比为 30 19， 包衣增重为 8 10。片芯可以采用单室渗透泵片常用辅料， 包括渗透活性物 质、 粘合剂、 润滑 剂等。 0027 另外， 本发明还提供了乙基纤维素和聚维酮组合物用于改善单室型盐酸维拉帕米 渗透泵控释片抗老化性能的用途， 所述组合物用于制备单室型盐酸维拉帕米渗透泵控释片 半透膜， 其特征是组合物中含有乙基纤维素和聚维酮的重量比为301721， 此时包衣增 重为 6 13 。
20、； 优选重量比为 30 19， 此时包衣增重为 8 10。 具体实施方式 ： 0028 实施例 1 ： 采用乙基纤维素 + 聚乙二醇做半透膜成膜材料的对照实施例 0029 一、 处方 0030 1、 片芯处方 ( 以 1000 片计 ) 0031 说 明 书 CN 102670540 A 7 5/12 页 8 0032 2、 半透膜处方 0033 0034 3、 薄膜包衣处方 0035 0036 二、 制备工艺 0037 1、 片芯制备 0038 将盐酸维拉帕米过 60 目筛， 蔗糖粉碎过 80 目筛备用， 称取处方量的盐酸维拉帕 米、 蔗糖、 糊精混合均匀， 使用 8聚维酮 K30 的 70。
21、乙醇溶液制软材， 过 24 目筛制粒， 40烘干， 过 24 目筛整粒， 加入处方量的硬脂酸镁混匀， 压片， 压力控制在 50-70N。 0039 2 半透膜包衣液制备工艺 0040 称取处方量的聚乙二醇 4000 溶于水， 乙基纤维素加入到聚乙二醇 4000 的水溶液 中分散， 加入处方量的乙醇搅拌至溶解， 即得。 0041 3、 包半透膜 0042 将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜， 增重为 10.5。 0043 4、 热处理 0044 将已包半透膜的片剂 40热处理 12h。 0045 5、 打孔 0046 将已热处理的片剂置激光打孔机打孔， 孔径 0.3-0.7mm。 0047 6、。
22、 薄膜衣包衣液制备工艺 说 明 书 CN 102670540 A 8 6/12 页 9 0048 称取处方量的薄膜包衣粉加入到水中， 搅拌均匀， 即得。 0049 7、 包薄膜衣 0050 将已打孔片剂置高效包衣机中包薄膜衣， 增重 3-4。 0051 三、 释放度、 含量测定及结果 ： 0052 含量测定取本品 20 片， 小心除去包衣， 精密称定， 研细， 精密称取适量 ( 约相当于 盐酸维拉帕米 40mg)， 置 100ml 量瓶中， 加 0.1mol/L 盐酸溶液适量， 振摇使盐酸维拉帕米溶 解， 并稀释至刻度， 摇匀， 滤过， 精密量取续滤液 5ml， 置 100ml 量瓶中， 加水。
23、稀释至刻度， 摇 匀， 照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)， 在229nm的波长处测定 吸光度， 按 C27H38N2O4HCl 的吸收系数 为 313 计算， 即得。 0053 释放度取本品， 照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)， 采用 溶出度测定法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 V C 第二法 ) 的装置， 以水 1000ml 为溶出介 质， 转速为每分钟 50 转， 依法操作， 在 2 小时、 6 小时和 12 小时时分别取溶液 10ml， 滤过， 并 及时在溶出杯中补充水10ml， 分别精密量取续滤液各5ml， 各加水定量稀释。
24、制成每1ml中约 含 20g 的溶液， 照紫外 - 可见分光光度法 ( 中国药典 2005 年版二部附录 IV A)， 在 229nm 的波长处分别测定吸光度。按 C27H38N2O4 HCl 的吸收系数 为 313 计算每片在不同时 间的释放量。本品每片在 2 小时、 6 小时和 12 小时时的释放量应分别相应为标示量的 30 以下、 45 70和 80以上， 均应符合规定。 0054 释放度及含量测定结果见下表 1 ： 0055 表 1 实施例 1 释放度及含量检测结果 0056 0057 结果表明， 实施例 1 采用乙基纤维素 + 聚乙二醇做半透膜材料的盐酸维拉帕米渗 透泵控释片， 初始。
25、释放性能均良好， 随着放置时间增加， 不断老化， 释放速度变慢， 残留明显 增加。 0058 四、 膜减重实验 ： 0059 实验方法 ： 除去薄膜衣， 将半透膜从片芯上剥离， 除去残留在其上面的片芯粉末， 称重， 放入含有 500ml 蒸馏水的溶出杯中， 37， 按中国药典 2005 年版二部附录 X C 溶出度 测定第一法 ( 转篮法 ) 操作， 转速为每分钟 50 转， 分别于 1h， 2h 取样， 50烘干， 放冷至室 温， 称重。计算减重比。 0060 计算公式 ： 膜减重百分比 ( ) (1-WT/W0)100 说 明 书 CN 102670540 A 9 7/12 页 10 00。
26、61 WT： 不同取样时间点烘干后的膜重量 ； W0： 膜的初始重量， 结果见下表 2 ： 0062 表 2 室温长期放置后的膜减重结果 0063 0064 膜减重实验表明， 随着放置时间的增加， 采用乙基纤维素 + 聚乙二醇制成的半透 膜的膜减重不断下降， 说明膜的通透性不断下降。 0065 实施例 2 ： 采用醋酸纤维素 + 聚乙二醇做半透膜成膜材料的对照实施例 0066 1、 片芯处方 ： 同实施例 1 0067 2、 半透膜处方 0068 0069 3、 薄膜包衣处方 ： 同实施例 1 0070 二、 制备工艺 0071 1、 片芯制备 ： 同实施例 1 0072 2、 半透膜包衣液的。
27、制备工艺 0073 称取处方量的聚乙二醇 4000 溶于水， 醋酸纤维素加入到聚乙二醇 4000 的水溶液 中分散， 加入处方量的丙酮搅拌至溶解， 即得。 0074 3、 包半透膜 0075 将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜， 增重至 8.0。 0076 4、 热处理 ： 同实施例 1 0077 5、 打孔 ： 同实施例 1 0078 6、 薄膜衣包衣液制备工艺 ： 同实施例 1 0079 7、 包薄膜衣 ： 同实施例 1 0080 三、 释放度、 含量测定及结果 ： 0081 测定方法 ： 同实施例 1 0082 释放度及含量测定结果如表 3 ： 0083 表 3 实施例 2 释放度及含量。
28、测定结果 0084 说 明 书 CN 102670540 A 10 8/12 页 11 0085 结果表明， 在实施例 2 采用的醋酸纤维素 + 聚乙二醇做半透膜材料的盐酸维拉帕 米渗透泵控释片， 初始释放性能均良好， 随着放置时间增加， 不断老化， 释放速度变慢， 残留 明显增加。 0086 四、 膜减重实验 0087 实验方法同实施例 1， 结果见下表 4 ： 0088 表 4 室温长期放置后的膜减重结果 0089 0090 膜减重实验结果说明， 随着放置时间的增加， 半透膜中聚乙二醇与醋酸纤维素的 结合率不断增加， 致使可溶解的聚乙二醇部分逐渐降低， 使膜的通透性逐渐下降， 释放速率 逐。
29、渐降低， 揭示膜老化始终伴随着醋酸纤维素 - 聚乙二醇的半透膜。 0091 实施例 3 本发明采用乙基纤维素 + 聚维酮做半透膜成膜材料的实施例 0092 一、 处方 0093 1、 片芯处方 ： 同实施例 1 0094 2、 半透膜处方 0095 处方 用量 乙基纤维素 N100 30g 聚维酮 K30 17g 乙醇 1000ml 0096 3、 薄膜包衣处方 ： 同实施例 1 0097 二、 制备工艺 0098 1、 片芯制备 ： 同实施例 1 0099 2、 半透膜包衣液制备工艺 0100 称取处方量的乙基纤维素加入到乙醇中， 搅拌至溶解后加入处方量的聚维酮搅拌 说 明 书 CN 102。
30、670540 A 11 9/12 页 12 至完全溶解， 即得。 0101 3、 包半透膜 0102 将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜， 增重至 6.0、 8.0。 0103 4、 热处理 ： 同实施例 1 0104 5、 打孔 ： 同实施例 1 0105 6、 薄膜衣包衣液制备工艺 ： 同实施例 1 0106 7、 包薄膜衣 ： 同实施例 1 0107 三、 释放度及含量测定及结果 ： 0108 测定方法 ： 同实施例 1 0109 释放度及含量测定结果如表 5 ： 0110 表 5 实施例 3 释放度及含量测定结果 0111 0112 结果表明， 实施例 3 的盐酸维拉帕米渗透泵控释片，。
31、 在 30 17 的比例下， 在 6.0 8.0的包衣增重下释放性能均良好， 并且长期放置基本没有老化现象。 0113 四、 膜减重实验 0114 实验方法同实施例 1， 结果见下表 6 ： 0115 表 6 室温长期放置后的膜减重结果 0116 0117 膜减重实验表明， 随着放置时间的延长， 采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜 说 明 书 CN 102670540 A 12 10/12 页 13 减重基本保持恒定， 说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。 0118 实施例 4 本发明采用乙基纤维素 + 聚维酮做半透膜成膜材料的实施例 0119 一、 处方 0120 1、 片芯处方 ： 同实施。
32、例 1 0121 2、 半透膜处方 0122 处方 用量 乙基纤维素 N100 30g 聚维酮 K30 19g 乙醇 1000ml 0123 3、 薄膜包衣处方 ： 同实施例 1 0124 二、 制备工艺 0125 1、 片芯制备 ： 同实施例 1 0126 2、 半透膜包衣液制备工艺 0127 称取处方量的乙基纤维素加入到乙醇中， 搅拌至溶解后加入处方量的聚维酮搅拌 至完全溶解， 即得。 0128 3、 包半透膜 0129 将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜， 增重至分别为 8.0、 10.0。 0130 4、 热处理 ： 同实施例 1 0131 5、 打孔 ： 同实施例 1 0132 6、。
33、 薄膜衣包衣液制备工艺 ： 同实施例 1 0133 7、 包薄膜衣 ： 同实施例 1 0134 三、 释放度、 含量测定及结果 ： 0135 测定方法 ： 同实施例 1 0136 释放度及含量测定结果如表 7 ： 0137 表 7 实施例 4 释放度及含量测定结果 0138 0139 0140 结果表明， 实施例 4 的盐酸维拉帕米渗透泵控释片， 在 30 19 的比例下， 从 8.0 10.0的包衣增重下释放性能均良好， 并且长期放置基本没有老化现象。 0141 四、 膜减重实验 说 明 书 CN 102670540 A 13 11/12 页 14 0142 实验方法同实施例 1， 结果见下。
34、表 8 ： 0143 表 8 室温长期放置后的膜减重结果 0144 0145 膜减重实验表明， 随着放置时间的延长， 采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜 减重基本保持恒定， 说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。 0146 实施例 5 本发明采用乙基纤维素 + 聚维酮做半透膜成膜材料的实施例 0147 一、 处方 0148 1、 片芯处方 ： 同实施例 1 0149 2、 半透膜处方 0150 处方 用量 乙基纤维素 N100 30g 聚维酮 K30 21g 乙醇 1000ml 0151 3、 薄膜包衣处方 ： 同实施例 1 0152 二、 制备工艺 0153 1、 片芯制备 ： 同实施例 1 。
35、0154 2、 半透膜包衣液制备工艺 0155 称取处方量的乙基纤维素加入到乙醇中， 搅拌至溶解后加入处方量的聚维酮搅拌 至完全溶解， 即得。 0156 3、 包半透膜 0157 将压好的片剂置高效包衣机中包半透膜， 增重至分别为 10.0、 13.0。 0158 4、 热处理 ： 同实施例 1 0159 5、 打孔 ： 同实施例 1 0160 6、 薄膜衣包衣液制备工艺 ： 同实施例 1 0161 7、 包薄膜衣 ： 同实施例 1 0162 三、 释放度、 含量测定及结果 ： 0163 测定方法 ： 同实施例 1 0164 释放度及含量测定结果如表 9 ： 说 明 书 CN 10267054。
36、0 A 14 12/12 页 15 0165 表 9 实施例 5 释放度及含量测定结果 0166 0167 结果表明， 实施例 5 的盐酸维拉帕米渗透泵控释片， 在 30 21 的比例下， 从 10.0 13.0的包衣增重下释放性能均良好， 并且长期放置基本没有老化现象。 0168 四、 膜减重实验 0169 实验方法同实施例 1 0170 结果见下表 10 ： 0171 表 10 室温长期放置后的膜减重结果 0172 0173 0174 膜减重实验表明， 随着放置时间的延长， 采用乙基纤维素和聚维酮制成的半透膜 减重基本保持恒定， 说明膜的稳定性和通透性基本保持恒定。 说 明 书 CN 102670540 A 15 。