1(2H)喹啉羧酸的新衍生物、其制备 方法和用于合成具有抗菌性 产品的用途 本发明涉及1(2H)喹啉羧酸的新衍生物、其制备方法和用于合成具有抗菌性产品的用途。
本发明的一个主题是式(Ⅰ)的化合物：其中alc1、alc2和alc3可以相同或互不相同，代表含最多8个碳原子的烷基，n代表0-8的整数，R1和R2代表含最多8个碳原子的O-烷基，或与它们所连接的碳原子一起形成一个环状的缩醛。
烷基较好是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。
当R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环状的缩醛时，它较好是1个下式的基团：其中P代表数1、2、3或4。
本发明的一个非常具体的主题是式(Ⅰ)的化合物，其中n代表2，且其中alc1、alc2和alc3代表乙基。
在本发明的优选化合物中，可以提及的是如下定义的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成一个1,3-二氧杂环戊烷基：或1,3-二氧杂环己烷基：
本发明地一个非常具体的主题是式(Ⅰ)化合物，其制备方法在后面实验部分给出。
本发明的主题也是式(Ⅰ)化合物的制备方法，其特征在于使式(Ⅱ)的化合物：式中alc1、alc2和alc3保留其前面的含义，经受式(Ⅲ)化合物的作用，以得到相应的式(Ⅰ)化合物：式中Hal代表卤原子，R1、R2和n保留其前面的含义。
用作本发明方法起始材料的式(Ⅱ)化合物可按Tetrah.Lett.23(16),1709-12(1982)或日本专利申请1221-102中所述方法制备。
在本发明方法的一个优选的实施方案中，Hal是溴原子或氯原子。
本发明的一个具体主题是一种方法，其特征在于该方法的操作是在一种强碱存在下进行的。
所用的碱是丁基锂，或碱金属或碱土金属的醇盐，例如锂、钠，或钾的叔丁醇盐或叔戊醇盐，或者还有氢氧化锂。优先使用钠或钾的叔丁醇盐或叔戊醇盐。
此外，本发明的一个主题是用途，其特征在于使式(Ⅰ)化合物经受强碱的作用，以得到相应的式(Ⅳ)化合物：其中n、R1和R2保留其前述的含义。
本发明的一个更具体的主题是用途，其特征在于所述强碱可以是苏打，或优选乙醇钠。
该操作也可以在碱金属碘化物如碘化钠存在下，在非质子传递极性溶剂中在高温下进行。
有利的是，且具体地说，当R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成一个环状缩醛时，式(Ⅳ)的产物以盐酸盐的形式精制，但它也可以呈该醛的水合物形式。
本发明的一个更具体的主题是实验部分所述的实例1或2的化合物用于制备式(Ⅳ)产物的用途。
式(Ⅳ)化合物通常是已知产品；它们也可以按照欧洲专利申请676409所述方法制备。
式(Ⅳ)化合物可以转化成相应的醛：然后按照上面提到的专利申请中所述方法转化成具有抗菌性的产品。
由此可见，以实验部分中所述应用的产品为原料，可以制得11,12-二脱氧-3-脱[(2,6-二脱氧-3-C-甲基-3-O甲基-α-L-己糖吡喃核糖基(ribohexopyranosyl))氧]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亚肼基))-红霉素，如前面提到的欧洲专利申请所指出的那样，该化合物是一种具有有用的抗菌性的产品。
下列实例说明本发明，但又不限制本发明。
实例1
2-(二乙氧基氧膦基)4-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基-1(2H)-喹啉羧酸乙酯
在-78℃将75ml 1.6M的正丁基锂己烷溶液加入到33.933g 2-(二乙氧基氧膦基)-1(2H)-喹啉羧酸乙酯在500ml四氢呋喃中的溶液中。接着加入18ml 2-(2-溴乙基)-1,3二氧杂环戊烷。让反应介质回到环境温度，然后在搅拌下维持5小时。加入300ml水，接着搅拌并倾析。有机相用水洗涤、干燥，然后过滤并除去溶剂。得到63.45g产物，用色谱法将其提纯，用乙酸乙酯洗脱。由此制得所希望的产物。
Rf=0.16，收率62.7％
NMR CDCl3 ppm
0.97(t),N-COOEt中的CH3；1.18(t)-1.33(t),P-OEt中的CH3；1.91(m)(2H),CH-CH2-CH2；2.60(m)(2H),=C-CH2-CH2；-3.70至4.40(～11H),P-OEt和COOEt中的CH2，缩酮中的O-CH2；4.96(t)(1H),O-CH-CH2；5.52(wd)(1H),P-CH-N；5.90(wt),H3；7.11(m)(1H),7.20至7.35(m)(2H)。
应用1：
4-(2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)乙基-喹啉
在氮气保护下将含有63.45g实例1中制得的产物、430ml 2N苏打溶液和430ml绝对乙醇的混合物加热回流1小时。
除去乙醇后用异丙醚进行萃取。有机相用水洗涤、干燥并过滤。(收率=43％)。蒸出溶剂后得到11.263g产物，将该产物进行硅胶柱色谱提纯，用70-30乙酸乙酯-环己烷混合物洗脱。得到所希望的产物。Rf=0.4NMR CDCl3 ppm2.13(m)，中心-CH2-；3.22(m),=C-CH2-CH2；3.86至4.11(m),-O-CH2-CH2-O-；5.00(t),O-CH(缩酮)；7.27(d,j=4.5)H3；8.81(d,j=4.5)H2；7.57(dt)和7.71(dt),H6和H7；8.10(m,2H),H5和H8。
实例2
2-(二乙氧基氧膦基)4-(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)1(2H)-喹啉羧酸乙酯
在20°±2℃将3.6g叔丁醇钾加入到含有9g 2-(二乙氧基氧膦基)1(2H)-喹啉羧酸乙酯和45ml二甲基甲酰胺的溶液中。反应介质在搅拌下保持30分钟。然后在-20°±2℃加入9.7g 2(2-碘乙基)-1,3-二噁烷。加入54ml水，将所得溶液倒入到180ml水中，用异丙醚进行萃取，接着用水洗涤，干燥后再用异丙醚洗涤、萃取物在减压下浓缩，以便得到12g所希望的产物。
应用2
4-(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基喹啉盐酸盐
在20°±2℃将7.5g乙醇钠引入到含有10g实例1或2制备的产物和50ml乙醇100的溶液中。将所得混合物回流1小时，接着冷却至20°±2℃，然后维持搅拌1.5小时。在减压下进行蒸馏后，在20°±2℃加入50ml水。用异丙醚进行萃取，接着用水洗涤，用硫酸钠干燥，分离后用异丙醚洗涤。浓缩后得到3.89g碱形式的所需产物。将3.76g所得产物溶于19ml乙酸乙酯中制成20℃的溶液，在20分钟内加入7.6ml含10％盐酸的乙酸乙酯溶液，反应介质在搅拌下保持1小时，然后过滤，沉淀物用乙酸乙酯洗涤，在40℃干燥2小时后，得到2.56g预期的盐酸盐。