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1、(10)申请公布号 CN 102871994 A (43)申请公布日 2013.01.16 CN 102871994 A *CN102871994A* (21)申请号 201210375616.8 (22)申请日 2012.09.29 A61K 31/192(2006.01) A61K 47/40(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61K 31/167(2006.01) (71)申请人 中国科学院大连化学物理研究所 地址 116023 辽宁省大连市中山路 457 号 (72)发明人 杨凌 洪沫 葛广波 宁静 邹超 (74)专利代理机构 沈阳晨创科技专利代理有限 责任公。
2、司 21001 代理人 张晨 (54) 发明名称 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物及其 制备方法 (57) 摘要 本发明涉及氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精 包合物及其制备方法， 此抗炎镇痛前药主要成分 为全新化合物氟比洛芬对乙酰氨基酚酯， 通过采 用环糊精包合工艺， 将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯 溶于有机溶媒中， 加入环糊精或其衍生物水溶液 中， 搅拌， 干燥后形成易溶于水的包合物。包合 物可进一步与适当辅料混合制成口服片剂， 或胶 囊剂。本发明能显著增大药物溶解度和溶出速 度， 处理后药物在水中的溶解度比原料药提高了 10100倍， 在溶出介质中45分钟的累积溶出百分 率亦大大提高， 因此其改善。
3、了疏水性药物氟比洛 芬对乙酰氨基酚酯的口服吸收率。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物， 其特征在于 ： 该环糊精包合物由药物活性 成分氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和环糊精或其衍生物组成 ； 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和环糊精或其衍生物的摩尔比为 5:11:20 ； 所述环糊精或其衍生物为 - 环糊精、 羟丙基 - 环糊精、 羟乙基 - 环糊精、 甲 基 - 环糊精、 磺酸基 - 环糊精中的一种或几种。
4、混合物。 2. 权利要求 1 所述的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物的制备方法， 其特征在 于 ： 该环糊精包合物的制备方法为饱和水溶液法、 超声法、 研磨法中的一种。 3. 按照权利要求 2 所述的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物的制备方法， 其特 征在于 ： 所述的饱和水溶液法工艺为 ： 将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯溶解于适量的有机溶剂 中， 将环糊精或其衍生物按一定比例溶于水中， 将含有氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的有机溶 剂在搅拌下， 滴加至环糊精或其衍生物的水溶液中， 继续搅拌 210 小时， 滤液浓缩， 除尽有 机溶剂， 滤液冷冻干燥后， 即得氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物。 4. 。
5、按照权利要求 2 所述的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物的制备方法， 其特征 在于 ： 所述的超声法工艺为 ： 将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯溶解于适量的有机溶剂中， 将环 糊精或其衍生物按一定比例溶于水中， 将含有氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的有机溶剂在搅拌 下， 滴加至环糊精或其衍生物的水溶液中， 超声 0.510 小时， 滤液浓缩， 除尽有机溶剂， 滤 液冷冻干燥后， 即得氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物。 5. 按照权利要求 2 所述的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物的制备方法， 其特征 在于 ： 所述的研磨法工艺为 ： 环糊精或其衍生物加入 25 倍量的水研匀， 加入氟比洛芬对乙 酰氨基酚。
6、酯， 研磨 210 小时成糊状， 真空干燥即得包合物。 6. 按照权利要求 3 或 4 所述的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物的制备方法， 其 特征在于 ： 所述的有机溶剂为甲醇、 乙醇、 二氯甲烷、 氯仿中的一种或多种。 7. 一种药物制剂， 其包含权利要求 1 所述的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物。 8. 按照权利要求 7 所述的药物制剂， 其特征在于 ： 所述的药物制剂为片剂、 胶囊剂、 口 腔崩解制剂、 肠溶制剂、 缓 / 控释制剂。 9. 按照权利要求 8 所述的药物制剂， 其特征在于 ： 所述片剂或胶囊剂的制备方法为将 环糊精包合物粉碎后， 加入适当辅料， 然后进行直接压片或。
7、灌装成胶囊 ； 所述的辅料为微晶纤维素、 乳糖、 甘露醇、 硬脂酸镁、 微粉硅胶、 滑石粉、 羧甲基淀粉钠、 预胶化淀粉、 交联聚维酮中一种或几种混合物。 权 利 要 求 书 CN 102871994 A 2 1/3 页 3 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药制造领域， 具体涉及氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物及其 制备方法。 背景技术 0002 环糊精分子为 68 个葡萄糖分子连接的环状低聚物， 具有疏水性的内腔， 难溶性 药物可包合于环状结构中， 提高其亲水性和溶解性。 环糊精作为优良的药用辅料， 广泛用于 注射剂， 口服制剂和局部给药制剂。
8、 Herald of Medicine,2010Oct10,(29),1314-1317。 0003 非甾体类抗炎镇痛药 (NSAIDs) 是全球最常用的处方药物之一， 主要作用机制是 通过抑制环氧合酶的活性， 减少系列炎症因子生成， 发挥解热、 镇痛、 抗炎、 抗风湿等作用。 然而， 此类药物在发挥药效的同时， 大多会导致消化道溃疡， 出血和肝肾损伤等副作用 Nat New Biol.1971Jun23;231(25):232-5， 长期服用严重影响患者的生活质量并危及患者的 生命健康。 0004 氟比洛芬是非甾体抗炎镇痛药中的优秀品种之一， 通过非选择性抑制环氧合酶的 活性， 起到抗炎和减。
9、缓疼痛的作用 Curr.Opin.Rheum.1996,8:169-175， 临床主要用于类 风湿性关节炎、 骨关节炎以及术后镇痛等， 耐受性好。同时， 可能会引起的消化道损伤也不 容忽视。 0005 对乙酰氨基酚与一般的非甾体抗炎药作用靶点不同， 只有较弱的抗炎作用， 但是 具有较好的解热镇痛作用 Proc Natl Acad Sci USA.2002 Oct 15;99(21):13371-3。但 是， 长期或过量服用对乙酰氨基酚， 会体内生成毒性较大的自由基代谢产物 N- 乙酰 - 对位 苯醌亚胺 （NAPQI） ， 造成肝细胞损伤， 甚至急性肝衰竭和坏死， 严重限制其临床应用 中国 现。
10、代药物应用 .2008,(2),15:114-115。 0006 因此， 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯是将两种具有不同药效靶点的活性药物分子氟比 洛芬和对乙酰氨基酚通过酯键连接， 形成新的化学实体。 该前药在胃肠道内降解有限， 但入 血后可被肝脏酯酶快速水解释放出两个作用靶点不同的活性药物分子 （氟比洛芬和对乙酰 氨基酚） ， 并能发挥协同抗炎镇痛作用。在发挥最佳药效的同时， 可有效避免酸性药物分子 对消化道的直接刺激和损伤， 降低胃肠道毒副作用， 显著提高了用药安全性。 氟比洛芬对乙 酰氨基酚酯结构式见图 1。 0007 但是， 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯水溶性差， 经胃肠道溶出缓慢， 导致口服给药吸。
11、收 较差。本发明的目的即为将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和环糊精及其衍生物制备包合物， 并 继续制成口服制剂， 提高药物溶解性和药效。 发明内容 0008 本发明的目的是提供了一种氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物及其制备方 法。 0009 本发明提供了氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物， 该环糊精包合物由药物 说 明 书 CN 102871994 A 3 2/3 页 4 活性成分氟比洛芬对乙酰氨基酚酯和环糊精或其衍生物组成 ； 氟比洛芬对乙酰氨基酚酯 和环糊精或其衍生物的摩尔比为 5:11:20 ； 所述环糊精或其衍生物为 - 环糊精、 羟丙 基 - 环糊精、 羟乙基 - 环糊精、 甲基 - 环糊。
12、精、 磺酸基 - 环糊精中的一种或几 种混合物。 0010 本发明还提供了氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物的制备方法， 该环糊精包 合物采用饱和水溶液法、 超声法、 研磨法中任意一种方法制备得到。 0011 本发明提供的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物的制备方法， 所述的饱和水 溶液法工艺为 ： 将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯溶解于适量的有机溶剂中 （有机溶剂为甲醇、 乙 醇、 二氯甲烷、 氯仿中的一种或多种） ， 将环糊精或其衍生物按一定比例溶于水中， 将含有氟 比洛芬对乙酰氨基酚酯的有机溶剂在搅拌下， 滴加至环糊精或其衍生物的水溶液中， 继续 搅拌 210 小时， 滤液浓缩， 除尽有机溶剂，。
13、 滤液冷冻干燥后， 即得氟比洛芬对乙酰氨基酚酯 环糊精包合物。 0012 本发明提供的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物的制备方法， 所述的超声 法工艺为 ： 将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯溶解于适量的有机溶剂中 （有机溶剂为甲醇、 乙醇、 二氯甲烷、 氯仿中的一种或多种） ， 将环糊精或其衍生物按一定比例溶于水中， 将含有氟比 洛芬对乙酰氨基酚酯的有机溶剂在搅拌下， 滴加至环糊精或其衍生物的水溶液中， 超声 0.510 小时， 滤液浓缩， 除尽有机溶剂， 滤液冷冻干燥后， 即得氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环 糊精包合物。 0013 本发明提供的氟比洛芬对乙酰氨基酚酯环糊精包合物的制备方法， 所述的研磨法。
14、 工艺为 ： 环糊精或其衍生物加入 25 倍量的水研匀， 加入氟比洛芬对乙酰氨基酚酯， 在研磨 机中充分混匀， 研磨 210 小时成糊状， 真空干燥即得包合物。 0014 本发明还提供了一种药物制剂， 其包含权利要求 1 所述的氟比洛芬对乙酰氨基酚 酯环糊精包合物 ； 所述的药物制剂为多种口服制剂， 包括片剂、 胶囊剂， 可以为常规制剂， 也 可以为口腔崩解制剂、 肠溶制剂、 缓 / 控释制剂。 0015 本发明提供的药物制剂， 所述片剂或胶囊剂的制备方法为将环糊精包合物粉碎 后， 加入适当辅料， 然后进行直接压片或灌装成胶囊 ； 0016 所述的辅料为微晶纤维素、 乳糖、 甘露醇、 硬脂酸镁。
15、、 微粉硅胶、 滑石粉、 羧甲基淀 粉钠、 预胶化淀粉、 交联聚维酮中一种或几种混合物。 0017 本发明提供的口服制剂制备工艺， 可保证难溶性协同前药氟比洛芬对乙酰氨基酚 酯在肠道内迅速溶出， 吸收， 经由肝脏酯酶水解为两个活性药物分子进入体循环， 发挥协同 抗炎镇痛作用。 0018 本发明采用体外溶出度试验考察药物溶出情况， 经试验证实， 与未经处理的原料 药相比， 本发明氟比洛芬对乙酰氨基酚酯口服制剂能提高药物水中溶解度 10100 倍， 药物 的体外溶出度有显著改善， 溶出介质中 45min 累积溶出百分率大大提高。结果如下 ： 0019 1、 体外溶出度试验条件， 按中国药典 201。
16、0 版附录溶出度测定法 XC 第三法 （小杯 法） 测定。溶出介质为 0.5%SDS 水溶液， 转速 50100 转。 0020 2、 以原料药作为对照， 测定氟比洛芬对乙酰氨基酚酯口服制剂的体外溶出情况。 结果表明， 原料药在 45min 内， 溶出度仅仅达到 30% 左右， 而经前处理后制剂在 45min 体外 累积溶出百分率达到 80.3%102.8%， 与原料药相比有显著提高。 说 明 书 CN 102871994 A 4 3/3 页 5 附图说明 0021 图 1 为氟比洛芬对乙酰氨基酚酯的化学结构式 ； 0022 图 2 为羟丙基 环糊精制备的包合物体外溶出曲线 ； 0023 图 。
17、3 为本发明口服制剂的体外溶出曲线。 具体实施方式 0024 下面结合实施例对本发明予以进一步说明， 但并不因此而限制本发明。 0025 实施例 1 0026 取氟比洛芬对乙酰氨基酚酯 3g 溶解于热乙醇溶液中， 制成 10ml， 环糊精 12g 制成饱和水溶液， 在 60水浴搅拌条件下， 将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯醇溶液缓慢滴加入 环糊精水溶液中， 搅拌 4h， 得混悬液， 置于冰箱中冷藏 12h， 过滤， 沉淀物用无水乙醇洗涤两 次， 真空干燥后， 粉碎即得。该发明工艺的环糊精包合物在 45min 内， 体外累积溶出度为 87.84.3%（n=6） 。平行测定 6 个样品。 0027 实施例。
18、 2 0028 取氟比洛芬对乙酰氨基酚酯 3g， 溶解于热乙醇溶液中， 制成 10ml， 羟丙基 环糊 精 24g 用一定体积的蒸馏水溶解， 在 40水浴搅拌条件下， 将氟比洛芬对乙酰氨基酚酯醇 溶液缓慢滴加入环糊精水溶液中， 搅拌至白色沉淀物出现， 过滤， 滤液冷冻干燥， 即得包合 物。该发明工艺的环糊精包合物在 45min 内， 体外累积溶出度为 80.22.3%（n=6） 。平行 测定 6 个样品。 0029 实施例 3 0030 实施例 12 中的包合物， 过筛 40-60 目， 将筛选的颗粒与微晶纤维素和预胶化淀 粉 （2:1） 的重量比混合， 加入交联聚维酮 （210%） 作为崩解。
19、剂， 硬脂酸镁作为润滑剂， 混合 均匀， 直接压制成片剂。该发明工艺的片剂在 45min 内， 体外累积溶出度为 90.42.5%。 （n=6） 。平行测定 6 个样品。 0031 实施例 4 0032 实施例12中的包合物， 过筛40-60目， 加入硬脂酸镁和微粉硅胶 （1:1） ， 占处方量 1-3%， 加入微晶纤维素， 淀粉， 乳糖， 占处方量 30%， 填充胶囊。实例 1-6 体外溶出曲线如下 ： 该发明工艺的胶囊剂在 45min 内， 体外累积溶出度为 92.54.1%（n=6） 。平行测定 6 个样 品。 说 明 书 CN 102871994 A 5 1/2 页 6 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102871994 A 6 2/2 页 7 图 3 说 明 书 附 图 CN 102871994 A 7 。