含柠檬酸-苹果酸钙的可溶浓缩冻结/冷冻钙制剂及其制法 本发明是关于含有柠檬酸-苹果酸钙的可溶性浓缩冻结或冷冻钙制剂以及生产这种冻结或冷冻钙制剂的方法。更具体地说，是关于生产可溶性浓缩冻结或冷冻钙制剂的方法，该方法包含将有一定比例的柠檬酸(或柠檬酸钠)和苹果酸(苹果酸钠)与特定量的钙反应以得到一种含有柠檬酸-苹果酸钙的可溶性钙制剂，以及冷冻或快速冻结该溶液以得溶液中的非活性钙并永久性地保持其可溶性。
根据本发明生产的含有柠檬酸-苹果酸钙的可溶性浓缩钙制剂，可用于需要摄取钙的任何领域，但发现能够特别有效地应用于食品和药物领域。
许多日本人趋于缺钙，因而钙的供给成为卫生福利部的重要规划之一。而且，随着老龄化社会的快速发展，出现一种产品能够像牛奶中的钙一样以溶解状态有效的吸收钙，现已成为全球性的紧迫需要。在这种情况下，对钙的增溶方法，已经提出了某些值得注意的建议。例如，日本专利号1,836,036报道了一种方法，其中70％或以下的柠檬酸钠和30％或以上的苹果酸钠溶解于水中，然后向此溶液中加入相应化学分子当量的氯化钾并反应之，将制得的结晶沉淀物分离出并在规定的温度下干燥。这种方法可视为最优良的用作稍许溶解的钙盐增溶的办法。然而，这种体系用作实现商品供应可利用的钙制剂，仍然是不满意的。
鉴于上述情况，本发明人曾经作了广泛研究为寻求一种能够提供这样地可溶性钙制剂的方法并有简便的工艺，最终成功地获得本发明。
根据本发明所提供的含柠檬酸-苹果酸钙的可溶性钙制剂，被认为具有如下基本分子结构(氢键)：
柠檬酸是克雷布斯(Krebs)循环中的一种有机酸，增加柠檬酸钙的水溶性，不仅对食品和饮料中引入钙，而且对钙应用于药物领域均有重大意义。对于要求在中性或接近中性PH情况下透明的此类型的饮料，是特别有益的。并且其还有其他优点，即向其他食品中添加钙时，不必担心会产生钙特有的气味。而且，由于其溶解性而这种钙制剂于药品为已引起人们注意。
下面是这种可溶钙的物理性能：白色晶体粉末(中性粉末)：
无味道和无气味。0.5g钙粉可溶解于100ml的20℃水中(PH＝6-6.5)。
组成：
理论值 实测值* 柠檬酸钙 42.24％ 40.48％
苹果酸钙 53.76％ 51.52％
钙用量 22.68％ 21.73％
水 4.0％ 8.0％白色晶体细粉，其酸/钙＝2/1
酸味道和无气味。1.6g细粉可溶解于100ml的20℃水中(PH＝3.9-4.0)。
理论值 实测值*
柠檬酸钙 30.83％ 35.3％
苹果酸钙 39.05％ 47.7％
钙用量 16.51％ 16.0％
水 4.0％ 1.0％溶液，其酸/钙＝2/1
略带酸味和有气味，虽然无令人讨厌的气味。10.0g是可溶解于100ml的20℃水中(PH＝3.9-4.0)。
理论值 实测值*
柠檬酸钙 9.3％ 9.56％
苹果酸钙 11.8％ 13.4％
钙用量 5.0％ 5.0％
水 70.9％ 72.04％
*是按照日本罐装物品测试协会的测试而得
作为研究的结果，本发明成功地得到了一种可溶性浓缩冻结或冷冻钙制剂，制备方法是通过溶解99％或更少的柠檬酸或柠檬酸钠，和10％或更多的苹果酸或苹果酸钠于水中，向其中加入量为所说的酸或化合物之和的1/2的钙，以及冷冻或快速冻结所制得的溶液。这种制剂一个明显的优点是，它能以冻结状态供应，或必要时作为干燥产品供应。
通过参阅以下实施例可对本发明的实际做法得到更充分地了解，然而这些实例是用于说明本发明而不是限制本发明的范围。实施例1
将460g柠檬酸，540g苹果酸和500g碳酸钙溶解于2.5升水中，此后立即将该溶液进行快速盘式冻结(pan-frozen)。6天后，将该盘式冻结产品从冰箱中取出并与下述量的水一起搅拌融化。然后将得到的溶液加热至45-55℃，最佳45±1℃。在达到此温度之后，加入相应的化学分子当量的碳酸钙，引起形成一种沉淀物，对这种沉淀物分离和在80-90℃下烘干而得到最终产品。
起始混合物值 中和混合物 差额
柠檬酸 460g 460g 0
苹果酸 540g 540g 0
碳酸钙 500g 730g 230g
水 2,500ml 4,110ml 1,610m1
总计 4,000g 5,840ml 1,840ml
在起始混合物中∶碳酸钙/总量＝12.55％；Ca含量＝50mg/g。在中和混合物中：碳酸钙/总量＝12.5％；Ca含量＝50mg/g。
上述产品的可溶性测试结果：
0.5％，PH＝5.96，可溶
0.45％，PH＝5.98，可溶
0.4％，PH＝6.02，可溶
0.30％，PH＝6.05，可溶实施例2
可溶性浓缩钙制剂是按照以下配方生产：
起始混合物 中和混合物 差额55℃热水 2,500g 4,110 g 1,610g柠檬酸 460g 460g 0苹果酸 540g 540g 0碳酸钙 500g 730g 230g 总计 4,000g 5,840ml 1,840g第一种方法：
反应后进行搅拌1个小时-→冻结→1天后融化→供给1,610g差额的水→加热至55℃→供给230g差额的碳酸钙→搅拌1小时→脱水→分散和冻结→1天后冷冻干燥结果：
水含量＝4.9-5.2％。
0.5％，PH5.8，可溶。均化：10000rpm/3分钟。第二种方法：
在反应后立即冻结→1天后融化→供给1,610g差额的55℃热水→加热至45℃→供给差额的碳酸钙→搅拌1小时→脱水→分散→冻结→一天后冷冻干燥。结果：
水含量＝2.9-5.0％
0.55，PH5.83，可溶
一种可溶性制剂可很好地得自第一种方法，但是第二种方法被认为是色调更好。与从开始便使用中和体系的情况，没有什么差别，该制剂可溶解至0.5％。实施例3
将用碳酸钙得到的样品制剂(酸∶钙＝2∶1)，进行时间测试而得到如下结果：常温下
柠檬酸∶苹果酸
9∶1 在制备之后是不溶解的
8∶2 3天后是不溶解的
7∶3 14天后是不溶解的
6∶4 18天后是不溶解的
5∶5 18天后是不溶解的
4∶6 34天后是不溶解的
3∶7 24天后是不溶解的
2∶8 24天后是不溶解的
1∶9 34天后是不溶解的在37℃下
柠檬酸∶苹果酸
8∶2 1天后是不溶解的
7∶3 1天后是不溶解的
6∶4 1天后是不溶解的
5∶5 1天后是不溶解的
4∶6 1天后是不溶解的
3∶7 1天后是不溶解的
2∶1 1天后是不溶解的
1∶9 1天后是不溶解的
从上述情况可看出，所有样品都是不溶解的。因为柠檬酸∶苹果酸＝9∶1的样品在制备之后是不溶的，故未将其放入恒温箱中。实施例4
用氢氧化钙制得的样品制剂(酸∶钙＝2∶1)，进行时间测试，得到如下结果：在常温下
柠檬酸∶苹果酸
9∶1 制备后是不溶解的
8∶2 30分钟后是不溶解的
7∶3 1天后是不溶解的
6∶4 3天后是不溶解的
5∶5 3天后是不溶解的
4∶6 5天后是不溶解的
3∶7 3天后是不溶解的
2∶8 3天后是不溶解的
1∶9 在制备后是不溶解的5℃
柠檬酸∶苹果酸
6∶4 5天后是不溶解的
5∶5 5天后是不溶解的
4∶6 5天后是不溶解的
3∶7 5天后是不溶解的
2∶8 5天后是不溶解的
柠檬酸∶苹果酸＝9∶1和1∶9的样品，在制备之后都是不溶解的；柠檬酸∶苹果酸＝7∶3的样品，制备后1天变成不溶解的，因此对各样品进行的测试1天以后都变成不溶解的。-18℃
柠檬酸∶苹果酸
7∶3 是不溶解的
6∶4 是不溶解的
2∶8 是不溶解的
将柠檬酸∶苹果酸＝7∶3的样品(该样品在制备后1天变为不溶解性的)和柠檬酸∶苹果酸＝6∶4和2∶8的样品(该样品在3天后变为不溶解的)，放入冰箱进行试验。结果，在样品保持于冰箱中的时间过程中，样品中的钙盐保持稳定。实施例5
利用氧化钙制得的样品制剂(酸∶钙＝2∶1)，进行时间试验，得到如下结果：在常温下
柠檬酸∶苹果酸
9∶1 制备之后立即测定，是不溶解的
8∶2 制备之后立即测定，是不溶解的
7∶3 2天后是不溶解的
6∶4 2天后是不溶解的
5∶5 2天后是不溶解的
4∶6 2天后是不溶解的
3∶7 2天后是不溶解的
2∶8 2天后是不溶解的
1∶9 2天后是不溶解的5℃
柠檬酸∶苹果酸
7∶3 6天后是不溶解的
6∶4 6天后是不溶解的
5∶5 6天后是不溶解的
4∶6 6天后是不溶解的
3∶7 6天后是不溶解的
2∶8 6天后是不溶解的
1∶9 6天后是不溶解的
柠檬酸∶苹果酸＝2∶8和1∶9的样品，变成明显不溶解的。柠檬酸∶苹果酸＝8∶2和9∶1的样品，在制备后立即为不溶的，故对其不再进行测试。-18℃
柠檬酸∶苹果酸
6∶4 可溶性的
1∶9 可溶性的
将柠檬酸∶苹果酸＝1∶9的样品(变成明显不溶的)和柠檬酸∶苹果酸＝6∶4的样品(该样品转变成一种混浊不溶状态)进行溶解度测试，其中每个样品保留在冰箱中经过6天，然后融化。在测试期间，样品中的钙盐在冰箱中保持稳定。实施例6
按照实施例1的方法由如下配方得到的钙制剂(酸∶钙＝2∶1)，使之在下述不同条件下进行比较溶解度测试。配方
水 125g
柠檬酸 23g
苹果酸 27g
碳酸钙 25g
总计 200g条件 钙含量1.常温制备(20-25℃) 125mg/100g
8天后，2.5％，可溶2.冷冻制备(5℃) 150mg/100g
8天后，3.0％，可溶3.冻结制备(-18℃) 500mg/100g
8天后，10.0％，可溶4.干燥制剂(80℃)，1.6％，可溶 240mg/100g
由上述结果可以看出，冻结制剂可保持其制备后的状态，并不引起钙盐的活化，因而它的溶解度不会减低。常温制剂和冷冻制剂，均稍许降低了溶解度，但它们却能很好地达到本发明的目的。由于干燥制剂是在苛刻温度条件下烘干的，因而其溶解度(根据钙含量测量)是冻结剂溶解度的1/2，但却高于常温制剂和冷冻制剂的溶解度。实施例7
将包含有柠檬酸钠、苯果酸钠及乳酸钙的样品制剂，进行了钙溶解度的测试。每个样品中的Ca含量是50mg/g，也同样，每个样品在15g/100g下是可溶性的。
经过10天冻结后从冻结器中取出的样品，在15g/100g下也是可溶性的，正如刚经过冻结制备后的样品一样。乳酸钙在5g/100g下(钙含量＝6.5mg/g)，是可溶解的，但是本发明的冻结样品在15g/100g下(Ca含量＝7.5mg/g)是可溶解的，这显示溶解度大约有15％的增加。
柠檬酸钠∶苹果酸钠
9∶1 冻结1天后不溶解
8∶2 冻结1天后不溶解 1.5g/100g
7∶3 冻结1天后不溶解 (0.75mg/g)
6∶4 冻结1天后不溶解
6∶4 4天后 4天后 4天后 4天后 4天后 4天后
15g 10g 9g 3g 2g 1g
5∶5 不溶 不溶 - - - 可溶
4∶6 不溶 不溶 - - 可溶 -
3∶7 不溶 不溶 - 可溶 - -
2∶8 不溶 不溶 可溶 - - -
1∶9 不溶 不溶 可溶 - - -
从上述结果可看出，溶解度随时间而明显地降低。特别显著的是比例为5∶5的样品，它在早上于1.5g/100g情况下是可溶解的，但即在9小时后变为不溶解的。这些结果指出，在上述制剂中钙的溶解度当处于冻结状态下，是保持稳定的。实施例8
下列配方中每种冻结的钙制剂，是在冷冻干燥后进行溶解度测试。每个测试用样品的制备，是先将每一钙制剂在-20℃冻结1周时间，然后对其冷冻干燥经过24小时。试样1
55℃热水 330g
柠檬酸 46g
苹果酸 54g
碳酸钙 56g
总计 486g
0.5％可溶试样2
水 259g
柠檬酸 46g
苹果酸 54g
氧化钙 41g
总计 400g
1.4％不溶解；且1.3％可溶解，试样3
水 370g
柠檬酸 46g
苹果酸 54g
氯化钙 63g
总计 533g
1.7％不溶解；且1.6％可溶解实施例9
为了确保一种样品其(柠檬酸/苹果酸)比率在常温下30-40分钟是不溶解的、却由于冻结和冷冻干燥的结果变成能够保持其溶解度，进行了如下实验。
一种钙溶液(Ca含量＝50mg/g)制自一配方，该配方包含有62.5g水，22.5g柠檬酸，2.5g苹果酸和12.5g碳酸钙(柠檬酸∶苹果酸＝9∶1)。该溶液曾经冻结，然后融化和将溶液的量调节至1.5g(0.75mg/g)进行溶解度测试。结果证实样品是可溶解的。
将所制得的溶液进行同样的冻结，冷冻干燥和进行溶解度测试。该粉状产品具有钙含量160mg/g(实测值)和水含量3.6％。该粉状产品的溶解度测试是作为0.469g(0.75mg/g)制剂，它是可溶解的。实施例10
应用可溶性柠檬酸-苯果酸钙于药物：
钙离子趋于与各种阴离子形成不溶解的化合物，因此在许多情况下钙离子在液体介质中不能被安全地混合。在注射中和灌输中混合是特别困难的，因此药物生产厂家常绞尽脑汁设法将钙离子混入药物中。将柠檬酸用于此目的，是普遍的作法。还有这样一些情况，即将流体做成酸性盐或特殊盐。
将含有柠檬酸-苹果酸钙的一种可溶性浓缩冻结钙制剂放入输注液(水电解质和热补充液/保持液)中、在高压消毒蒸锅中于120℃经过15分钟灭菌，然后进行钙沉淀测试。
将测试的制剂调节到钙含量为50mg/g和保留在冰箱中经过10天。该输注液的主要组分是葡萄糖、氯化钠、氯化钙及甘油磷酸钾，输注液的PH是5.22，其折光指数为4.6％。
(1)99.2g输注液和0.8g冻结制剂(Ca含量＝40mg/100g)的混合物
混合物具有理论钙含量40mg/100g，此钙含量用于输注液比较高，将此混合物在高压消毒蒸锅中于120℃经过15分钟灭菌。
结果：没有形成沉淀物。该混合物是透明的，未显示出与原输注液的差别。PH＝4.85。
(2)99.8g输注液和0.2g细粉制剂(Ca含量＝4.2mg/100g)的混合物
该细粉制剂的钙含量是210mg/g。将此混合物用与混合物(1)情况下的同样方法灭菌。结果：未形成沉淀。混合物是与原来的输注液一样透明，PH＝5.35。实施例11
将680柠檬酸钠，800g苹果酸钠和740g氯化钙溶解于1780g水中，并立即快速冻结。在270天之后，将此冻结产品从冻结器中取出，让其自然融化(母液的PH＝5.92)。
利用融化的溶液，由以下配方制得约0.7kin含钙的面包，重量409g和高15cm：配方
富强面粉 280.0g
蔗糖 17.0g
脱脂奶粉 6.0g
普通盐* 1.5g
黄油 11.0g
干酵母 3.0g
融化溶液** 8.2g
总计 540.0g
*通常普通盐的掺混量为5g，而上述配方中的用量较少，因为融化了的溶液由反应会产生盐。
**由于溶液中的Ca含量为50mg/g，因而在大约0.7kin面包中所含有的钙为410mg(50mg×8.2g＝410mg)，这意味着每块面包含有大约70g钙。每块这样的面包能很好地供给每天所缺少的钙。实施例12
按照实施例1的方法用氢氧化钙代替碳酸钙制成一种粉状制剂，并用这种粉状制剂生产一种体育运动饮料。
按照如下方法，将快速冻结的产品融化，随后加入差额量的水和氢氧化钙进行中和，在经过必要的处理后，将溶液再行冻结和干燥。
过量酸供应方法 中和方法
水 250g 差额量80g 330g
柠檬酸 46g 46g
苹果酸 54g 54g
氢氧化钙 50g 差额量6g 56g
总计 400g 486g
随后，可得到120g粉状制剂。用这种粉状制剂按照以下配方可以生产体育运动用饮料：配方
颗粒糖 53.44g
果糖 35.00g
柠檬酸 3.00g
粉状制剂 4.50g
氯化钾 0.02g
维生素C 1.00g
精盐 1.00g
食用香料 2.00g
碳酸氢钠 0.02g
甘氨酸 0.02g
总计 100.00g
将上述混合物溶解于5升水中，并放入两个2.5升PET(聚对苯＝甲酸乙＝醇酯，简称聚酯)瓶中(PH＝3.86；Bx＝6.08)。这种饮料可以通过改变其中食用香料而提供不同的香味。粉状制剂的钙含量为210mg/g。由于一满杯饮料含有大约38mg/g的钙，故两杯饮料便能提供补充1天所缺乏的钙。粉状制剂可分装成小包，便于拷带。带有钙粉制剂小包的人，可根据需要随时将包装打开，将粉剂放放一杯水中，使其溶解制成饮料实施例13
使下列组合物溶液的快速冻结产品融化，利用解冻的溶液制成调味品(意大利风味)。
组合物
水 250g
柠檬酸 60g
苹果酸 40g
氧化钙 50g
总计 400g
调味品配方
(1)黄烷胶 0.52g
液体果糖/葡萄糖 34.00g
谷氨酸钠 1.60g
葱蒜粉 4.00g
调味品混合物 7.20g
粗切碎红辣椒 0.08g
切碎的葱 2.00g
微粉化黑胡椒 0.04g
水 153.00g
(2)融化溶液 30.00g
50GRN酒醋 23.20g
普通盐 108.00g
(3)红花油 28.00g
橄榄油 8.00g
将各组分(1)溶解，在80℃经过15分钟，随后加入各组分(2)并冷却至30℃，然后再加入各组分(3)。将此混合物搅拌和乳化，保持搅拌，然后装入两个200ml的瓶中。这样得到瓶装的调味品，每瓶含有大约1340mg钙。实施例14
利用实施例10所制备的含钙融化溶液，由下列配方制成一种kuzumochi(类似于布丁的竹芋淀粉糕饼)甜食：
配方
水 669.0g
异构化糖 130.0g
大豆低聚糖 70.0g
白糖 15.0g
增浓多糖 11.0g
糊精 90.0g
融化溶液 15.0g
总计 1000g
Bx＝27.0％；PH＝5.30
制得约16块kuzumochi甜食，分装在一些容器中，每块60g，然后将它们加热到90℃，经过10分钟的灭菌。每块kuzumochi的钙含量为45mg/60g。实施例15
利用实施例1中的含钙融化溶液，由如下配方制成了一种果子冻：
配方
水 1380.4g
解冻溶液 40.0g
异构化糖 260.0g
白糖 260.0g
多糖 21.0g
苹果汁 34.0g
酸化剂 3.0g
调味料 1.0g
着色剂 0.6g
总计 2000.0g
Bx＝25.0％；PH＝3.79
将上述特定量的物质包装在一些容器中，形成16块果子冻，每块120g，然后将它们在80℃灭菌10分钟。果子冻的钙含量为120mg/120g，这说明，一天的缺钙通过食用一块果冻便能很好地给予供应补充。实施例16
将15g柠檬酸钠，15g苹果酸钠和40g乳酸钙溶解于34g水中形成的溶液，进行快速冻结。10天后将冻结的产品从冻结器中取出，让自然融化(母液的PH＝7.20g。
利用融化的溶液，由下列配方，制成含钙的imoyokan(豆类与红薯混合制成的甜冻)：
配方
粉状琼脂 0.6g
水 50.0g
颗粒糖 24.0g
异构化糖 3.0g
融化溶液 3.0g
烤红薯糊 30.0g
总计 110.6g
将粉状琼脂加入水中，通过沸煮使完全溶解。此后加入颗粒糖，再将溶液沸煮，随后连续加入其余物质。将混合溶液加热至80℃，然后装入一些容器，灭菌和冷却。
得到5块imoyokan，分装入一颈式16克一份的容器中。母液的钙含量为50mg/g，使用3g这种母液。该甜冻含有22-26mg钙/16g。因此，3块所说的甜冻含有足够的钙以供应一天的所缺的钙。