因此，本发明的主题是提供一种新型的上述通式Ⅰ的嘧啶并[5,4-d]嘧
啶，含这种化合物的药物，它们在治疗疾病，尤其是肿瘤中的应用及其制备
方法。式中：
Ra表示氢原子，
Rb表示由相同或不同的R1-R3基团取代的苯基，其中：
R1表示氢、氟、氯或溴、三氟甲氧基、甲基、羟甲基、三氟甲基、乙炔
基、硝基、氰基、苯氧基、苯基、苄氧基、苄基、1,1,2,2-四氟乙氧基或甲
氧基，
R2表示氢原子、氨基、甲基氨基或二甲基氨基和
R3表示氢、氟、氯或溴，
或者Ra和Rb是与存在于其中间的氮原子一起形成1-二氢吲哚基或
1,2,3,4-四氢喹啉-1-基和
Rc表示环戊氧基，其中在3位置上的亚甲基被氧原子或被N-烷基-亚氨
基取代、
环己氧基，其中在4位置上的亚甲基被氧原子或被N-烷基-亚氨基取代、
1-吡咯烷基，该基团在3位置上被氨基、烷基氨基、二烷基氨基或4-羟
基苯基以及必要时还被甲基取代，
1-哌啶基，该基团可以被氨基甲基、烷基氨基甲基、二烷基氨基甲基、
(1-吡咯烷基)甲基、(1-哌啶基)甲基、(1-哌嗪基)甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、
吗啉代甲基、烷基羰基氨基甲基、烷基磺酰基氨基甲基、氰基甲基、氨基羰
基甲基、氨基羰基、(1-哌嗪基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、2-羧基-乙基、
2-烷氧基-羰基-乙基、2-(吗啉代羰基)-乙基、2-氨基-乙基、2-氨基羰基-乙
基、2-烷基氨基羰基-乙基、2-二烷基氨基羰基-乙基、2-(1-吡咯烷基-羰基)-
乙基、羧基-甲氧基、烷氧基羰基-甲氧基、氨基羰基-甲氧基、烷基氨基羰基-
甲氧基、二烷基氨基羰基-甲氧基、吗啉代羰基-甲氧基、(1-吡咯烷基)羰基-
甲氧基、4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基取代，
1-哌啶基，该基团在3或4位置上被氨基取代，必要时还被一个或两个
甲基取代或被羟基、烷氧基、甲酰氨基、烷基氨基、二烷基氨基、吗啉代羰
基氨基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基氨基、吗啉代、1-吡咯烷基、1-哌啶基、
1-哌嗪基、4-甲基-1-哌嗪基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、
2-氧-1-吡咯烷基、4-羟基-1-哌啶基、4-甲基氨基-1-哌啶基、3-氧-1-哌嗪
基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、N-乙酰基-N-甲基-氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基
-氨基、2-氧-1-咪唑烷基或3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基取代，
必要时在3或4位置上被氨基、羟基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、
烷氧基羰基氨基或烷基羰基氨基取代的1-氮杂环庚基，
必要时被1或2甲基取代的吗啉代基团，
1-哌嗪基，该基团在4位置上被2-氨基乙基、2-烷基氨基乙基、2-二烷
基氨基乙基、吗啉代羰基或被烷氧基取代的苯基取代，
必要时在4位置上被烷基取代的1-高哌嗪基，
在3位置上被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基羰基氨基或烷氧基羰
基氨基取代的8-氮杂-二环[3.2.1]-8-辛基或
(R4NR5)基团，其中
R4表示氢原子或烷基和
R5表示氢原子，
被C5-6环烷基取代的甲基、其中环烷基部分在3或4位置上被氨基、
氨基甲基、烷基氨基甲基或二烷基氨基甲基取代或在环烷基部分的亚甲基被
氧原子、亚氨基、N-烷基-亚氨基、N-烷基羰基-亚氨基、N-烷氧基羰基-亚
氨基、(1-吡咯烷基)羰基亚氨基或吗啉代羰基亚氨基取代，
环己基甲基，该基团在环己基部分的3或4位置上被烷氧基羰基氨基或
苄氧基羰基氨基取代，
4-奎宁环基(Chinuclidinyl)-甲基，
乙基，该基团被羧基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基
氨基羰基、(1-吡咯烷基)羰基或吗啉代羰基取代，
乙基，该基团在2位置上被羟基、氨基、氰基或4-氨基-环己基取代，被
4-哌啶基取代，(在1位置上被烷基、烷基羰基或烷氧基羰基取代，)或者被环
戊基取代，(其中亚甲基被亚氨基或N-烷基-亚氨基取代，)被1-哌嗪基取代，
(在4位置上可被烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、1-吡咯烷基-羰基或吗啉代
羰基取代，)或者被3-氧-1-哌嗪基取代，(在4位置上可被烷基取代，)或被2-
氧-1-咪唑烷基取代，(在3位置上可被烷基取代，)
2,2-二烷氧基-乙基，
被氨基取代的C3-5烷基，其条件是基团Rc上的两个氮原子通过至少两
个碳原子彼此隔开，
烷基，该基团被1-哌嗪基羰基取代，该哌嗪基羰基在4位置上可被烷基、
烷氧基羰基或烷基羰基取代，
被4-氨基苯基、苯氧基、C5-6亚烷基亚氨基、烷基氨基、二烷基氨基、
吗啉代基团、烷基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、烷氧基羰基氨基、1-吡咯烷
基-羰基氨基或吗啉代-羰基氨基取代的C3-4烷基，其条件是基团Rc上的两
个氮原子被至少两个碳原子彼此隔开，
苯基，该基团在4位置上被烷基羰基氨基、(R8NR7)-CO-或
(R8NR7)-CO-NR6基团取代，其中
R6,R7和R8可以相同或不同，分别表示氢原子或烷基，
环己基，该基团在4位置上被羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷
氧基羰基氨基、烷基羰基氨基或N-(烷基)-N-烷基羰基氨基，被(R8NR7)-CO-NR6
基团取代，其中R6,R7和R8的定义如上所述，被苯甲酰基氨基、苯基
磺酰基氨基、苯基乙酰基氨基或2-苯基丙酰基氨基，被5-6节亚烷基亚氨
基取代，其中在上述1-哌啶基上，其在4位置上的亚甲基可被氧原子取代，
被亚氨基、N-烷基-亚氨基、N-烷基羰基-亚氨基、N-烷氧基羰基亚氨基或
N-烷基磺酰基亚氨基取代，或者被3-氧-1-哌嗪基取代，(在4位置上可被烷
基取代，)或被氰基、羧基、烷氧基羰基或亚烷基亚氨基羰基(必要时被一个
或两个C1-2烷基取代并在亚烷基亚氨基部分各情况下有5-6个环原子)，
其中在上述1-哌啶基上，在4位置上的亚甲基可被氧或硫原子取代，被亚硫
酰基、磺酰基、亚氨基、N-烷基-亚氨基、N-烷基羰基-亚氨基、N-烷氧基
羰基亚氨基或N-烷基磺酰基-亚氨基取代，或被在亚烷基亚氨基部分分别有5
-6个环原子的(亚烷基亚氨基)-C1-2-烷基取代，其中在上述定义的1-哌啶
基上，在4位置上的亚甲基被氧原子取代，被亚氨基或N-烷基-亚氨基取代，
被C1-2烷基取代，该基团可被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、1-吡咯烷基羰
基、1-哌啶基-羰基或吗啉代羰基取代，
环己基，该基团在3位置上被氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代，
环己基，其中在3或4位置上的亚甲基被亚氨基或N-烷基-亚氨基取代
或在4位置上的亚甲基被氧或硫原子、亚硫酰基、磺酰基、N-甲酰基-亚氨
基、N-氰基-亚氨基、N-烷基羰基-亚氨基、N-烷氧基羰基-亚氨基、N-(2-
氨基乙基)-亚氨基、N-氨基羰基-亚氨基、N-烷基氨基羰基-亚氨基、N-(二
烷基氨基羰基)-亚氨基、N-(吗啉代羰基)-亚氨基或N-(1-吡咯烷基羰基)-
亚氨基取代，
4-氧-环己基、
环戊基，该基团在3位置上被氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、烷
氧基-羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、吗啉代羰基或1-
吡咯烷基羰基取代或在1位置上也被羟基-C1-2-烷基取代，
3-吡咯烷基，该基团在1位置上被在亚烷基亚氨基部分分别有5-6个
环原子的(亚烷基亚氨基)羰基取代，其中在上述定义的1-哌啶基上，在4位
置上的亚甲基被氧原子或被亚氨基、N-烷基-亚氨基、N-烷氧基羰基-亚氨
基或N-烷基羰基-亚氨基取代，
在4位置上被氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代的苄基，
环庚基，其中在4位置上的亚甲基被亚氨基、N-苄基-亚氨基、N-烷基
-亚氨基、N-烷基羰基-亚氨基、N-烷氧基羰基-亚氨基或N-烷基磺酰基亚氨
基取代，或
3-奎宁环基团，
其中，除非另有说明，上述烷基、亚烷基和烷氧基部分各含有1-4个
碳原子
条件是(ⅰ)如果Rc同时表示在4位置上被氨基或二甲基氨基取代的1-
哌啶基，
1-甲基-4-哌啶氧基、反式-4-羟基-环己基氨基、吗啉代基团、N-(4-羟基-
环己基)-N-甲基氨基或四氢糠基氨基，则RaNRb基团就不表示(3-氯-4-氟-苯基)
氨基，
(ⅱ)如果Rc同时表示必要时在3或4位置上被羟基或在4位置上被氨
基羰基、氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基或甲酰基氨基取代的1-哌啶基，
氨基、C1-4烷基氨基、顺式-2,5-二甲基吗啉代基团、3-奎宁环基氨基、
2-羟乙基氨基、4-四氢吡喃基氨基、N-(4-羟基环己基)-N-甲基-氨基、4-氧-
环己基氨基或顺式-4-羟基环己基氨基，
必要时在1位置上被甲基、乙酰基、甲氧基羰基或乙氧基羰基取代的4-
哌啶基氨基，
在反式-构形中的4位置上被羧基、甲氧基羰基、(1-吡咯烷基)羰基、吗
啉代羰基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、4-叔丁氧基-羰基氨基或羟基取
代的环己基氨基，则RaNRb基团就不表示(3-甲基苯基)氨基，
(ⅲ)如果Rc同时表示吗啉代基团，那么RaNRb基团就不表示苯基氨
基、(3-甲基苯基)氨基、(3-溴苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基或(3-氟苯基)氨基，
(ⅳ)如果Rc同时表示异丙基氨基，那么RaNRb基团就不表示(3-氟苯
基)氨基、(3-氯苯基)氨基或(3-溴苯基)氨基，或
(ⅴ)如果Rc同时表示反式-4-羟基-环己基氨基，那么RaNRb基团就不
表示(3-氟苯基)氨基、(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基、(4-氯-3-硝基苯基)氨基、(4-
氨基-3-硝基苯基)氨基、(4-氨基-3,5-二氯苯基)氨基、(4-氨基-3-氰基苯基)氨
基、(4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基、(3,4-二氯苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基或(3-
溴苯基)氨基。
但是，本发明优选的化合物是上述通式Ⅰ的化合物，其互变异构体，其
立体异构体及其盐，条件是
(ⅰ)如果Rc同时表示在3位置上被氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基或
甲氧基羰基氨基或在4位置上被氨基或二甲基氨基取代的1-哌啶基，
必要时在1位置上被甲基取代的3-哌啶基氨基，
在3位置上被氨基或二甲基氨基取代的1-吡咯烷基，
在4位置上被2-氨基乙基取代的1-哌嗪基，
在4位置上被羧基、(1-吡咯烷基)羰基、吗啉代羰基、2-(吗啉代羰基)
乙基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基、羟基、N-乙酰基-N-甲基-氨基、1-
吡咯烷基或吗啉代基团取代的环己基氨基，
N-(4-羟基环己基)-N-甲基-氨基，
在3位置上被甲氧基羰基氨基或吗啉代基取代的正丙基氨基，
必要时在哌嗪基部分的4位置上被甲基、乙酰基或甲氧基羰基取代的
2-(1-哌嗪基)-乙基氨基，
1-羟基甲基-环戊基氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、2-(乙酰基氨
基)-乙基氨基、四氢糠基氨基、4-四氢吡喃基氨基、4-氧-环己基氨基、吗啉
代基团、4-哌啶基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基、叔丁基氨基、异丙基氨基、
3-四氢呋喃氧基、4-四氢吡喃基氧基、1-甲基-4-哌啶基氧基或1-甲基-3-吡咯
烷基氧基，那么RaNRb基团就不表示(3-氯-4-氟-苯基)氨基，
(ⅱ)如果Rc同时表示必要时在3或4位置上被羟基或在4位置上被氨
基羰基、氨基、乙酰基氨基、甲氧基羰基氨基或甲酰基氨基取代的1-哌啶基，
在4位置上被羧基、甲氧基羰基、(1-吡咯烷基)羰基、吗啉代羰基、氨基、
二甲基氨基、乙酰基氨基、叔丁氧基羰基氨基或羟基取代的环己基氨基，
必要时在1位置上被甲基、乙酰基、甲氧基羰基、N-甲基氨基羰基、
N,N-二甲基氨基羰基、甲酰基、氰基、氨基羰基或乙氧基羰基取代的4-哌啶
基氨基，
氨基、C1-4炕基氨基、2-羟基乙基氨基、4-氧-环己基氨基、N-(4-羟
基环己基)-N-甲基-氨基、四氢糠基氨基、4-四氢吡喃基氨基、3-甲基-吗啉代
基或3-奎宁环基氨基，
3,3-,3,5-，顺式-2,5-或反式-2,5-二甲基吗啉代基团，那么RaNRb基团就不
表示(3-甲基苯基)氨基，
(ⅲ)如果Rc同时表示吗啉代基团，那么RaNRb基团就不表示苯基氨
基、(3-甲基苯基)氨基、(3-溴苯基)氨基、(3-氯苯基)氨基、(3-氟苯基)氨基、
(4-氨基-3-硝基苯基)氨基、(3,4-二氯苯基)氨基、(3-硝基苯基)氨基或(3-乙炔
基苯基)氨基，
(ⅳ)如果Rc同时表示在4位置上被羧基、(1-吡咯烷基)羰基、吗啉
代羰基、氨基、二甲基氨基、乙酰基氨基或羟基取代的环己基氨基，
叔丁基氨基、异丙基氨基、N-(4-羟基环己基)-N-甲基-氨基、4-四氢
吡喃基氨基、四氢糠基氨基、4-氧-环己基氨基、4-哌啶基氨基或1-甲基-
4-哌啶基氨基，那么RaNRb基团就不表示(3,4-二氯苯基)氨基、(3-氯苯基)
氨基、(3-溴苯基)氨基、(3-硝基苯基)或(3-乙炔基苯基)氨基，或
(ⅴ)如果Rc同时表示异丙基氨基，那么RaNRb基团就不表示(3-氟苯基)
氨基，或
(ⅵ)如果Rc同时表示4-羟基-环己基氨基，那么RaNRb基团就不表示
(3-氟苯基)氨基、(3-氯-4-甲氧基苯基)氨基、(4-氯-3-硝基苯基)氨基、(4-
氨基-3-硝基苯基)氨基、(4-氨基-3,5-二氯苯基)-氨基、(4-氨基-3-氰基苯
基)氨基、(4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基、(4-氨基-3-氯-5-溴苯基)氨基或
(3,5-二氯-4-二甲基氨基苯基)氨基。
特别优选的通式Ⅰ的化合物其互变异构体、其立体异构体和其盐是：
式中：
Ra表示氢原子，
Rb表示3-氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯
基、4-氨基-3,5-二溴苯基、4-氨基-3,5-二氯苯基、4-(苄基)苯基、3-
(苄氧基)苯基、4-(苄氧基)苯基、4-(苄氧基)-3-氯-苯基、3-(羟基甲基)
苯基、4-联苯基、3-苯氧基-苯基、4-苯氧基-苯基、3-氯-4-苯氧基-苯
基、3-氰基-苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、3,4-二氟苯
基、3-硝基苯基、3-乙炔基苯基、4-氨基-3-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯
基、3-氯-4-氰基苯基或4-氯-3-氰基苯基，
或者Ra和Rb是与位于其中间的氮原子-起形成1-二氢吲哚基或
1,2,3,4-四氢喹啉-1-基和
Rc表示3-四氢呋喃氧基或4-四氢吡喃基氧基，
在3位置上被氨基、甲基氨基或乙基氨基取代的1-吡咯烷基，
在4位置上被4-羟基苯基和另外在2位置上被甲基取代的1-吡咯烷基，
在2位置上被氨基甲基、(1-吡咯烷基)-甲基或二甲基氨基甲基取代的1-
哌啶基，
1-哌啶基，该基团在3位置上被氨基、氨基甲基、氨基羰基、氨基羰基
甲基、乙酰基氨基甲基或甲基磺酰基氨基甲基取代，
1-哌啶基，必要时该基团在4位置上被氨基、羟基、甲酰基氨基、甲氧
基、甲基氨基、乙基氨基、吗啉代羰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙酰基氨基、
氨基甲基、甲基氨基甲基、乙基氨基甲基、2-羧基-乙基、2-甲氧基羰基-乙
基、2-(吗啉代羰基)-乙基、2-氨基-乙基、2-氨基羰基-乙基、2-甲基氨基羰
基-乙基、2-二甲基氨基羰基-乙基、2-(吡咯烷子基羰基)-乙基、羧基-甲氧
基、甲氧基羰基-甲氧基、氨基羰基-甲氧基、甲基氨基羰基-甲氧基、二甲基
氨基羰基-甲氧基、吗啉代羰基-甲氧基、(1-吡咯烷基)羰基-甲氧基、吗啉代基
团、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-哌嗪基、4-
甲基-1-哌嗪基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、2-氧-1-吡咯烷
基、4-羟基-1-哌啶基、4-甲基氨基-1-哌啶基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧
-1-哌嗪基、N-乙酰基-N-甲基-氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基-氨基、(1-哌啶基)
甲基、(1-哌嗪基)甲基、(4-甲基-1-哌嗪基)甲基、吗啉代甲基、(1-吡咯烷基)
甲基、二甲基氨基甲基、乙酰基氨基甲基、甲基磺酰基氨基甲基、氰基甲基、
(1-哌嗪基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、2-氧-1-咪唑烷基或3-甲基-2-氧-1-
咪唑烷基取代，
1-哌啶基，该基团被甲基和另外在4位置上被氨基取代，
1-氮杂环庚基或4-氨基-1-氮杂环庚基，
吗啉代基团或2,6-二甲基吗啉代基团，
在4位置上被2-氨基乙基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯
基或吗啉代羰基取代的1-哌嗪基，
1-高哌嗪基或4-甲基-1-高哌嗪基，
在3-位置上被氨基、甲基氨基、二甲基氨基或乙酰基氨基取代的8-氮杂
-二环-[3.2.1]-8-辛基或
(R4NR5)基团，其中：
R4表示氢原子、甲基或乙基，
R5表示氢原子，
异丙基或叔丁基，
甲基，该基团被2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-
叔丁氧基羰基-4-哌啶基、1-乙酰基-4-哌啶基、1-(吗啉代羰基)-4-哌啶基、1-
乙基-2-吡咯烷基、1-乙基-3-吡咯烷基、3-氨基甲基-环戊基、3-四氢呋喃
基、4-奎宁环基、1-哌嗪基-羰基、4-甲基-1-哌嗪基-羰基或4-乙酰基-1-哌嗪
基-羰基取代，
乙基，该基团在1位置上被羧基、甲氧基羰基、氨基羰基、甲基氨基羰
基、二甲基氨基羰基、1-吡咯烷基-羰基、吗啉代羰基、1-哌嗪基-羰基、4-
甲基-1-哌嗪基-羰基、4-乙酰基-1-哌嗪基-羰基或在2位置上被羟基、氨基、
氰基、4-哌啶基、1-乙酰基-4-哌啶基、1-甲氧基羰基-4-哌啶基、1-甲基-2-
吡咯烷基、1-哌嗪基、3-氧-1-哌嗪基、4-甲基-3-氧-1-哌嗪基、4-叔丁氧基
羰基-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、4-(吗啉代羰基)-1-哌嗪基、2-氧-1-咪
唑烷基、3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基或4-氨基-环己基取代，
2,2-二甲氧基-乙基，
1-丙基，该基团在2位置上被氨基和必要时另外在2位置上被甲基取代，
1-丙基，该基团在3位置上被氨基、吗啉代基团、乙酰基氨基、甲基磺
酰基氨基、甲氧基羰基氨基或吗啉代羰基氨基取代，
2-丙基，该基团在1位置上被氨基、苯氧基、4-氨基苯基、1-哌啶基或
二乙基氨基取代，
2-丙基，该基团在1位置上被氨基和另外在2位置上被甲基取代，
2-丙基，该基团在2位置上被(1-哌嗪基)羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基或
(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基取代，
4-氨基-丁基或5-氨基戊基，
苯基，该基团在4位置上被乙酰基氨基、二甲基氨基羰基、二甲基氨基
羰基氨基、乙基氨基羰基-氨基或N-(二甲基氨基羰基)-N-甲基-氨基取代，
环己基，该基团在4位置上被羟基、氨基、甲基氨基、乙基氨基、二甲
基氨基、甲氧基羰基氨基、N-乙酰基-N-甲基氨基、二甲基氨基羰基氨基、
乙基氨基羰基氨基、苯甲酰基氨基、苯基磺酰基氨基、苯基乙酰基氨基、2-
苯基-丙酰基氨基、吗啉代基团、1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-氨基-1-哌啶基、
4-二甲基氨基-1-哌啶基、1-哌嗪基、1-甲基-4-哌嗪基、3-氧-1-哌嗪基、4-
甲基-3-氧-1-哌嗪基、4-乙酰基-1-哌嗪基、氰基、羧基、吗啉代羰基、(1-吡
咯烷基)羰基、甲氧基羰基、(4-甲基-1-哌嗪基)羰基、(1-哌嗪基)羰基、(2,6-
二甲基-吗啉代)羰基、硫代吗啉代-羰基、S-氧桥(oxido)-硫代吗啉代-羰基、
S,S-二氧桥-硫代吗啉代-羰基、(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基、氨基甲基、甲基氨
基甲基、乙基氨基甲基、二甲基氨基甲基、1-哌啶基-甲基、1-吡咯烷基-甲
基、吗啉代-甲基、1-哌嗪基-乙基、4-甲基-1-哌嗪基-甲基、2-氨基乙基、
2-(吗啉代羰基)-乙基或2-(1-吡咯烷基-羰基)乙基取代，
3-氨基-环己基或3-二甲基氨基-环己基，
4-氧-环己基，
环己基甲基，该基团的环己基部分在4位置上被氨基、氨基甲基或苄氧
基羰基氨基或在3位置上被氨基甲基取代，
必要时在1位置上被甲基或乙基取代的3-哌啶基，
4-哌啶基，该基团必要时在1位置上被甲酰基、氰基、甲基、叔丁氧基
羰基、甲氧基羰基、2-氨基乙基、吗啉代羰基或(N,N-二甲基氨基)羰基取代，
环戊基，该基团在1位置上被羟基甲基或在3位置上被氨基、羧基、甲
氧基羰基或吗啉代羰基取代，
4-氨基苄基，
4-四氢吡喃基、4-S-氧桥-四氢硫代吡喃基或4-S,S-二氧桥-四氢硫代吡喃
基，
3-奎宁环基，1-苄基4-(氮杂环己基)、1-叔丁氧基羰基-4-(氮杂环庚
基)、4-(氮杂环庚基)或1-(吗啉代羰基)-3-吡咯烷基，
条件是以下的化合物除外：
4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羟基-环己基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-1-吡咯烷基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氨基乙基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-3-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌啶基)环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(吗啉代)-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(2-(吗啉代羰基)乙基)-环己基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(4-氨基-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式4-羟基环己基)-氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶，
4-[(4-氯-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶，
4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(羟基甲基)-环戊基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(甲氧基羰基氨基)-1-丙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(吗啉代)-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-哌嗪基)-1-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-[2-(1-乙酰基-4-哌嗪基)乙基氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶，
4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氨基]-6-(吗啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(4-四氢吡喃基氧基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-(3-四氢呋喃基氧基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
以及如下的化合物，其中：
如果Rc同时表示4-四氢吡喃基氨基、四氢糠基氨基、4-氧-环己基氨基、
吗啉代基团、4-哌啶基氨基、异丙基氨基、1-甲基-4-哌啶基氨基、叔丁基氨
基、N-(4-羟基-环己基)-N-甲基氨基、4-羟基-环己基氨基、4-氨基-环己基氨
基、4-二甲基氨基-环己基氨基、反式-4-羧基-环己基氨基、反式-4-(1-吡咯烷
基)羰基-环己基氨基或反式-4-吗啉代羰基-环己基氨基，那么RaNRb就表示3-
氯苯基-氨基，(3-氯-4-氟苯基)氨基、(3-硝基苯基)氨基或(3-乙炔基苯基)-氨
基。
特别优选的通式Ⅰ的化合物，其互变异构体，其立体异构体和其盐是：
式中：
Ra表示氢原子，
Rb表示3-氯-苯基、3-氯-4-氟-苯基、3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基、4-
氨基-3,5-二溴苯基、4-氨基-3,5-二氯苯基、4-(苄基)苯基、3-(苄氧基)苯基、
4-(苄氧基)苯基、3-(羟基甲基)-苯基、4-联苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基-
苯基、3-三氟甲氧基苯基、3-氰基-苯基、3-三氟甲基-苯基、3,4-二氟苯
基、3-硝基苯基、3-乙炔基苯基、4-氨基-3-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、
4-(苄氧基)-3-氯-苯基、3-氯-4-苯氧基-苯基、3-氯-4-氰基-苯基或4-氯-3-氰基
-苯基或
Ra和Rb与位于其中间的氮原子一起形成1-二氢吲哚基或1,2,3,4-四氢喹
啉-1-基，
Rc表示在4位置上被4-羟基苯基和另外在2位置上被甲基取代的1-吡咯
烷基，
1-哌啶基，该基团必要时在4位置上被氨基、甲基氨基、羟基、甲酰基
氨基、甲氧基羰基氨基、N-甲基-N-甲基磺酰基氨基、氨基甲基、吗啉代基
团、1-吡咯烷基、1-哌嗪基、1-甲基-4-哌嗪基、(1-甲基-4-哌嗪基)甲基、4-
二甲基氨基-1-哌啶基、4-哌啶基或1-甲基-4-哌啶基取代，
4-氨基-3-甲基-1-哌啶基，
4-氨基-4-甲基-1-哌啶基，
在3位置上被氨基甲基、氨基羰基或氨基羰基甲基取代的1-哌啶基，
1-氮杂环庚基或4-氨基-1-氮杂环庚基，
吗啉代基团，
在4位置上被2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基取代的1-
哌嗪基，
1-高哌嗪基或4-甲基-1-高哌嗪基，
在3位置上被氨基或乙酰基氨基取代的8-氮杂-二环[3.2.1]-8-辛基或
(R4NR5)基团，其中：
R4表示氢原子、甲基或乙基，
R5表示氢原子，
甲基，该基团被3-四氢呋喃基、4-哌啶基、1-甲基-4-哌啶基、1-叔丁氧
基羰基-4-哌啶基或4-奎宁环基团取代，
乙基，该基团在2位置上被羟基、氨基、4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基或
4-(吗啉代羰基)-1-哌嗪基取代，
2,2-二甲氧基-乙基，
1-丙基，该基团在2位置上被氨基和必要时另外在2位置上被甲基取代，
1-丙基，该基团在3位置上被氨基取代，
2-丙基，该基团在1位置上被苯氧基、4-氨基苯基、1-哌啶基或二乙基
氨基取代，
2-丙基，该基团在1位置上被氨基和另外在2位置上被甲基取代，
4-氨基-丁基或5-氨基苯基，
环己基，该基团在4位置上被羟基、二甲基氨基、1-甲基-4-哌嗪基、1-
哌嗪基-羰基、1-甲基-4-哌嗪基-羰基、4-二甲基氨基-1-哌啶基、羧基、吗啉
代羰基、(1-吡咯烷基)羰基、甲氧基羰基、氨基甲基、甲基氨基、甲氧基羰基
氨基、2-(吗啉代羰基)乙基或2-(1-吡咯烷基羰基)乙基取代，
环己基甲基，该基团的环己基部分在4位置上被氨基、氨基甲基或苄氧
基羰基氨基或在3位置上被氨基甲基取代，
1-甲基-3-哌啶基，
4-哌啶基，该基团在1位置上被氰基、甲基、叔丁氧基羰基、(N,N-二甲
基氨基)羰基或甲氧基羰基取代，
4-氨基苄基，
3-奎宁环基，1-苄基-4-(氮杂环庚基)、1-叔丁氧基羰基-4-(氮杂环庚基)
或4-(氮杂环庚基)，
条件是，如下的化合物除外：
4-[(4-氨基-3,5-二溴-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羟基-环己基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羟基-环己基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
4-[(4-氨基-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羟基-环己基)氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶，
4-[(4-氨基-3-硝基-苯基)氨基]-6-(吗啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(4-氯-3-硝基-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羟基环己基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
以及下面的化合物，其中：
如果Rc同时表示四氢糠基氨基、吗啉代基团、1-甲基-4-哌啶基氨基、
N-(4-羟基-环己基)-N-甲基氨基、4-羟基-环己基氨基、4-二甲基氨基-环
己基氨基、反式-4-羧基-环己基氨基、反式-4-(1-吡咯烷基)羰基-环己基氨
基或反式-4-吗啉代羰基-环己基氨基，那么RaNRb就表示(3-氯苯基)氨基、(3-
硝基苯基)氨基或(3-乙炔基苯基)氨基，
和下面的化合物，其中：
如果Rc同时表示1-甲基-3-哌啶基氨基、四氢糠基氨基、3-(甲氧基羰
基氨基)-1-丙基氨基、N-甲基-N-(2-羟基乙基)氨基、4-氨基-1-哌啶基、
吗啉代基团、1-甲基-4-哌啶基氨基、4-羟基-环己基氨基、4-二甲基氨基-
环己基氨基、N-(4-羟基-环己基)-N-甲基氨基、反式-4-羧基-环己基氨基、
反式-4-(2-(吗啉代羧基)乙基)-环己基氨基、反式-4-(1-吡咯烷基)羰基-环
己基氨基或反式-4-吗啉代羰基-环己基氨基，那么RaNRb就表示(3-氯-4-氟苯
基)氨基。
下面是特别优选的通式Ⅰ的化合物和其盐的实例：
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲氧基羰基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3-奎宁环基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲酰基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲氧基羰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-苄基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吗啉代羰基)环己基氨
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吡咯烷基羰基)环己基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基甲氧)环己基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-奎宁环基)-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氨基-2-甲基-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-哌啶基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(吗啉代)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(氨基甲基)环己基甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基〕-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌嗪基)-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-羟基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-氰基-4-哌啶基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-甲基-4-哌啶基)-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-(吗啉代羰基)-1-哌嗪基)-乙基氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-氮杂环庚基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氮杂环庚基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-氨基甲基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-4-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[内-3-乙酰基氨基-8-氮杂-二环
[3.2.1]-8-辛基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-甲基-1-哌啶
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，
4-[(4-苄氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-二甲基氨基-环己基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶，
(3′S)-4-[3-氯-苯基氨基]-6-[(3′-奎宁环基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-二甲基氨基羰基-4-哌啶基氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶，
(3′S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3′-奎宁环基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
(3′R)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3′-奎宁环基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶，
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶。
通式Ⅰ的化合物例如可按如下方法制备：
a)使通式(Ⅱ)的化合物与通式(Ⅲ)的胺反应
![]()
式(Ⅱ)中：
Rc如开始定义的和
Z1表示离去基团如卤素原子，例如氯或溴原子或甲基磺酰基或羟基，
H-(RaNRb) (Ⅲ)
式(Ⅲ)中：
Ra和Rb如开始定义的。
反应优选在溶剂例如异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇一甲醚、乙二醇二乙醚或环丁砜，必要
时在无机碱例如碳酸钠或氢氧化钾，或叔有机碱例如三乙胺和吡啶的存在
下，其中后者同时也可用作溶剂，必要时在反应促进剂例如铜盐、合适的胺-
氢卤化物或碱金属卤化物的存在下，在0-200℃，优选60-150℃的温度
下进行。但是，反应也可在没有溶剂或加入过量通式Ⅲ化合物的情况下进
行。
如果Z1表示羟基，那么反应优选在六甲基二硅氮烷，优选不存在其它溶
剂和必要时在反应促进剂例如一种有机酸如甲苯磺酸的存在下，在0-200
℃，优选60-180℃的温度下进行。
b)制备通式Ⅰ的化合物，其中Rc表示开始所述的Rc之一并通过氧原子
或氮原子与嘧啶并[5,4-d]嘧啶结合的基团：
使通式(Ⅳ)的化合物与通式(Ⅴ)的化合物反应
![]()
式(Ⅳ)中：
Ra和Rb如开始定义的和
Z2表示离去基团例如卤素原子、取代的羟基、巯基、亚硫酰基或磺酰基，
例如氯或溴原子、甲氧基、乙氧基、苯氧基、甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、
甲基磺酰基或乙基磺酰基，
H-Rc (Ⅴ)
式(Ⅴ)中：
Rc表示开始所述的Rc基团并通过氧原子或氮原子与嘧啶并[5,4-d]嘧啶结
合的基团。
反应优选在溶剂例如异丙醇、丁醇、四氢呋喃、二噁烷、甲苯、氯苯、
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇一甲醚、乙二醇二乙醚或环丁砜，必要
时在无机碱例如碳酸钠或氢氧化钾，或叔有机碱例如三乙胺和吡啶的存在
下，其中后者同时也可用作溶剂，必要时在反应促进剂例如铜盐、合适的胺-
氢卤化物或碱金属卤化物的存在下，在0-150℃，优选20-120℃的温度
下进行。但是，反应也可在没有溶剂或加入过量通式Ⅴ化合物的情况下进行。
在使用通式Ⅴ的一种醇的情况下，反应优选在合适的醇和必要时在有机
或无机碱例如合适的碱金属醇化物的存在下，在0-100℃的温度下进行。
如果按照本发明所得的通式Ⅰ化合物是具有氨基、烷基氨基或亚氨基的
化合物，则可将该化合物通过酰基化或磺酰基化而转化为相应的通式Ⅰ的酰
基化合物或磺酰基化合物，
如果通式Ⅰ化合物是具有氨基、烷基氨基或亚氨基的化合物，则可将该
化合物通过烷基化或还原性烷基化而转化为相应的通式Ⅰ的烷基化合物，
如果通式Ⅰ化合物是具有羧基的化合物，则通过脂化将该化合物转化为
相应的通式Ⅰ的酯，
如果通式Ⅰ化合物是具有羧基或酯基的化合物，则通过酰胺化而将该化
合物转化成相应的通式Ⅰ的酰胺，
如果通式Ⅰ化合物是具有伯或仲羟基的化合物，则通过氧化可将该化合
物转化成相应的通式Ⅰ的羰基化合物。
其后的酯化是必要时在溶剂或溶剂混合物中，例如二氯甲烷、二甲基甲
酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷或特别优选的在合
适的醇中，必要时在酸例如盐酸的存在下或在脱水剂例如氯甲酸异丁酯、亚
硫酰二氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化
二磷、N,N′-二环己基碳化二亚胺、N,N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀
酰亚胺或1-羟基-苯并三唑的存在下和必要时另外在4-二甲基氨基-吡啶、
N,N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下，优选在0-150℃，更优
选在0-80℃的温度下进行。
其后的酰基化或磺酰基化是必要时在溶剂或溶剂混合物中，例如二氯甲
烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷，用
合适的酰基衍生物或磺酰基衍生物，必要时在叔有机碱的存在下，或在无机
碱的存在下，或在脱水剂例如氯甲酸异丁酯、亚硫酰二氯、三甲基氯硅烷、
硫酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、N,N′-二环己基碳化
二亚胺、N,N′-二环己基碳化二亚胺/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑
的存在下和必要时另外在4-二甲基氨基吡啶、N,N′-羰基二咪唑或三苯基膦/
四氯化碳的存在下，优选在0-150℃，更优选在0-80℃的温度下进行。
其后的烷基化是必要时在溶剂或溶剂混合物中，例如二氯甲烷、二甲基
甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷，用烷基化剂，
例如合适的卤化物或磺酸酯，例如用甲基碘、乙基溴、硫酸二甲酯或苄基氯，
必要时在叔有机碱或在无机碱的存在下，优选在0-150℃，更优选在0-
100℃的温度下进行。
其后的还原烷基化是在合适的羰基化合物，例如甲醛、乙醛、丙醛、丙
酮或丁醛，在络合的金属氢化物例如硼氢化钠、硼氢化锂或氰基硼氢化钠的
存在下，优选在pH值为6-7，在室温下，或在氢化催化剂例如用有钯/碳
存在下的氢，在1-5巴的氢压下进行。但是，甲基化优选在作为还原剂的
甲酸存在下，在较高的温度下，例如在60-120℃的温度下进行。
其后的酰胺化是通过使合适的反应性羧酸衍生物与合适的胺，必要时在
一种溶剂或溶剂混合物，例如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、苯、甲苯、氯苯、
四氢呋喃、苯/四氢呋喃或二噁烷的存在下，其中所用的胺同时可起溶剂的作
用，必要时在叔有机碱的存在下，或在无机碱的存在下，或用合适的羧酸，
在脱水剂例如氯甲酸异丁酯、亚硫酰二氯、三甲基氯硅烷、硫酸、甲磺酸、
对-甲苯磺酸、三氯化磷、五氧化二磷、邻-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基
脲鎓-四氟硼酸酯、N,N′-二环己基碳化二亚胺、N,N′-二环己基碳化二亚胺
/N-羟基琥珀酰亚胺或1-羟基-苯并三唑的存在下和必要时另外在4-二甲基氨
基-吡啶、N,N′-羰基二咪唑或三苯基膦/四氯化碳的存在下，优选在0-150
℃，更优选在0-80℃的温度下进行。
其后的氧化是必要时在一种溶剂中，例如二氯甲烷、水、二甲基甲酰胺、
苯、氯苯、四氢呋喃、或二噁烷，用一种氧化剂例如硫酸铬、三氧化铬和吡
啶、重铬酸吡啶鎓、氯铬酸吡啶鎓、草酰氯/二甲基亚砜/三乙胺、过钌酸四
正丙酯/N-甲基吗啉代-N-氧化物、三氯化钌/偏高碘酸钠或Dess马丁(Martin)
试剂，优选在-80-100℃，更优选在-80至室温下进行。
在上述反应中，必要时在反应期间，用常规的保护基团保护上述的反应
基团例如羟基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基，而在反应后，再除去保护
基团。
用于保护羟基的保护基团的实例是三甲基甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰
基、甲基、乙基、叔丁基、三苯甲基、苄基或四氢吡喃基，
用于保护羧基的保护基团的实例是三甲基甲硅烷基、甲基、乙基、叔丁
基、苄基或四氢吡喃基，
用于保护膦酰基的保护基团的实例是炕基，例如甲基、乙基、异丙基或
正丁基，苯基或苄基，
用于保护氨基、烷基氨基或亚氨基的保护基团的实例是甲酰基、乙酰基、
三氟乙酰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、苄基、甲氧基苄基或
2,4-二甲氧基苄基以及用于保护氨基的保护基团还包括邻苯二甲酰基团和
用于保护氮原子的保护基团的实例是1-氮杂-二环烷基，例如奎宁环基
团，也考虑使用苄基或甲硼烷。
必要时随后进行的脱去所使用的保护基团是例如通过水解，在含水溶剂
中，例如水、异丙醇/水、乙酸/水、四氢呋喃/水或二噁烷/水，在一种酸例如
三氟乙酸、盐酸或硫酸的存在下，或在一种金属碱例如氢氧化钠或氢氧化钾
的存在下或在非质子传递溶剂中，例如碘代三甲基甲硅烷，在0-120℃，
优选在10-100℃的温度下进行。
但是，苄基、甲氧基苄基或苄氧基羰基的裂解是通过氢解如用氢，在催
化剂例如钯/碳的存在下，在合适的溶剂中，例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或冰
醋酸，必要时添加一种酸例如盐酸，在0-100℃，优选在20-60℃的温
度下和在1-7巴，优选3-5巴的氢压下进行。但是，2,4-二甲氧基苄基
的裂解优选在三氟乙酸中，在茴香醚的存在下进行。
叔丁基或叔丁氧基羰基的裂解优选通过用一种酸例如三氟乙酸或盐酸
进行处理或通过用碘代三甲基甲硅烷进行处理，必要时使用一种溶剂例如二
氯甲烷、二噁烷、甲醇或二乙醚进行。
三氟乙酰基的裂解优选通过用一种诸如盐酸的酸进行处理，必要时在一
种溶剂例如乙酸的存在下，在50-120℃下，或通过用苛性钠溶液处理，
必要时在一种溶剂例如四氢呋喃的存在下，在0-50℃的温度下进行。
邻苯二甲酰基团的裂解优选在肼或一种伯胺例如甲胺、乙胺或正丁胺的
存在下，在一种溶剂中，例如甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯/水或二噁烷的存在
下，在20-50℃的温度下进行。
1-氮杂-二环烷基例如奎宁环基团与甲硼烷的络合物的裂解优选是通过
用一种诸如盐酸的酸进行处理，必要时在一种溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸或
二噁烷的存在下，在0℃至反应混合物沸点的温度下进行。在这种裂解中，
存在的酯基团必要时可同时转化成相应的羧基。
此外，正如开始已经所述的，得到的通式Ⅰ的化合物可裂解成其对映体
和/或非对映体。因此，例如顺式/反式混合物可分离成其顺式和反式异构体，
并且具有至少一个旋光性碳原子的化合物可分离成其对映体。
因此，例如得到的顺式/反式混合物可通过色谱分离成其顺式和反式异构
体，得到的生成外消旋物的通式Ⅰ的化合物可按已知的方法(参见Allinger N.
L.和Eliel E.L.在“立体化学概论”中，第6卷，WileyInterscience,1971)
分解成其旋光对映体和具有至少2个不对称碳原子的通式Ⅰ的化合物根据其
物理化学区别可按已知方法例如通过色谱和/或分馏结晶法分离成其非对映
体，如果它们以外消旋的形式存在，那么接着如上所述，将它们分离成对映
体。
对映体的分离优选在手性相中通过柱分离或从一种旋光性溶剂中通过
再结晶或通过用一种与外消旋化合物形成盐或衍生物的旋光性物质例如酯
或酰胺进行反应，尤其是酸和其活性衍生物或醇发生反应，并用这种方法得
到的非对映体的盐的混合物或衍生物，例如可根据不同溶解度方法而分离，其
中通过合适制剂的作用，可从纯的非对映体盐或衍生物中释放出游离的对映
体。特别适用的旋光性酸是例如D形式和L形式的酒石酸或二苯甲酰基酒石
酸、二-邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬酰胺酸
或奎尼酸。作为合适的旋光性醇，可以考虑的实例是(+)-或(-)醇，作为
酰胺中的旋光性酰基，可以考虑的实例是(+)-或(-)基氧羰基。
另外，可将得到的通式Ⅰ的化合物与无机酸或有机酸反应转化成其盐，
尤其是转化为用于药物用途的它们的可药用的盐。对此，作为酸的实例，可
以考虑的是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、丁二酸、乳酸、柠檬酸、
酒石酸或马来酸。
此外，由此得到的新的通式Ⅰ的化合物如果含有羧基、膦酰基、邻烷基
膦酰基、磺基或5-四唑基，如有必要时接着与无机碱或有机碱进行反应，转
化成其盐，尤其是转化成用于药物用途的它们的可药用盐。对此，作为碱的
实例，可以考虑的是氢氧化钠、氢氧化钾、精氨酸、环己胺、乙醇胺、二乙
醇胺和三乙醇胺。
作为起始原料使用的通式Ⅱ-Ⅴ的化合物部分是文献中已知的或人们可
以按文献中公开的方法制得的(参见实施例Ⅰ-ⅩLⅧ)。
正如开始已经述及的，本发明通式Ⅰ的化合物和它们的可药用盐具有很
有用的药理学特性，尤其对由表皮生长因子受体(EGF-R)引起的信号转导
起特定的抑制作用，其中例如它们可通过抑制配位体结合，受体的二聚作用
或酪氨酸激酶本身而起作用。此外，也可阻断在位于更下游的部分的信号转
导。
下面测定新化合物的生物特性：
因EGF-R引起的信号转导的抑制，例如可用表达人体EGR-R的细胞
进行证实，并且其存活和增生取决于EGF或TGF-α的刺激。在这种情况下
使用白细胞介素-3(ⅠL-3)相关的鼠源细胞系并要这样进行遗传修饰，以使
其表达官能化的人体EGF-R。称谓F/L-HERc的这些细胞的增生可通过鼠
ⅠL-3或通过EGF而刺激(参见Rueden,T.等人，《EMBO》杂志，7,2749
-2756(1988)和Pierce,J.H.等人，《科学》，239,628-631(1988))。
用细胞系FDC-P1作为F/L-HERc细胞的原料，Dexter,T.M.等人在《实验
医学》杂志，152,1036-1047(1980)中公开了其制备方法。但是，
也可另外使用其它生长因子相关的细胞(参见例如Pierce,J.H.等人，《科学》
239、628-631(1988),Shibuya,H.等人，《细胞》70.57-67
(1992)和Alexander,W.S.等人，《EMBO》杂志，10,3683-3691
(1991))。如Rueden,T.等人，在《EMBO》杂志，7,2749-2756(1988)
中公开的，使用重组体逆转录病毒以表达人体的EGF-R cDNA(参见
Ullrich,A.等人，《自然》309,418-425(1984))，它不同于用逆转录病
毒载体LXSN表达EGF-R cDNA(参见Miller,A.D.等人，《生物技术》7,
980-990(1989))并使用GP+E86系作为包装细胞(参见Markowitz,D.
等人，《病毒学》杂志，62,1120-1124(1988))。
下面进行试验：
将F/L-HERc细胞在37℃和5％CO2中，在补充有10％胎儿牛血清
(FCS,Boehringer Mannheim),2mM谷氨酰胺(BioWhittaker)，标准抗
菌素和20ng/ml人体EGF(Promega)的RPMI/1640培养基(BioWhittaker)
中培养。为了试验本发明化合物的抑制活性，在上述培养基(200μl)中，
在96孔培养板上以一式三份每个孔中培养1.5×104个细胞，用EGF
(20ng/ml)或鼠IL-3刺激细胞增生。由细胞系X63/0mIL-3的培养上清液
用作IL-3的源(参见Karasuyama,H.等人，《欧洲免疫学》杂志，18,97
-104(1988))。将本发明的化合物溶解在100％二甲基亚砜(DMSO)中，
并添加到不同稀释度的培养基中以进行培养，最大的DMSO浓度为1％。在
37℃下温育培养物48小时。
为了测定本发明化合物的抑制活性，采用细胞滴定度96TM水性非放射活
性细胞增生测定法(Cell Titre 96TM AQueous Non-Radioactioe cell proliferation
Assay)(Promega)以光密度单位测定相对细胞数。按对照物(没有抑制剂
的F/L-HERc细胞)的百分数计算相对细胞数并推导出抑制细胞增生达50％
的活性物质的浓度(IC50)。在这样得到如下的结果：
化合物
(实施例序号)
EGF相关的增生的抑制
IC50[nM]
ⅠL-3相关的增生的抑制
IC50[μM]
1
200
＞10
1(1)
34
＞10
1(2)
44
＞10
1(3)
67
＞1
1(4)
15
＞10
1(5)
21
＞10
1(6)
123
＞10
1(7)
8
＞1
1(8)
3
＞10
1(9)
18
＞10
1(10)
17
＞10
1(11)
75
＞10
1(12)
375
＞10
1(13)
150
＞10
1(14)
28
＞10
1(15)
15
＞10
1(16)
20
＞1
1(17)
1
＞1
1(18)
3
＞1
1(19)
83
＞1
1(20)
225
＞1
1(21)
300
＞1
1(22)
43
＞1
1(23)
63
＞1
1(24)
9
＞1
1(25)
28
＞20
1(26)
200
＞20
1(27)
40
＞10
1(28)
14
10
1(29)
13
＞20
1(30)
125
＞20
1(31)
103
10
1(32)
＞1000
＞20
1(33)
＞1000
＞20
1(35)
240
＞1
1(36)
140
＞1
1(38)
51
＞1
1(41)
200
＞1
1(42)
＞100
＞1
1(46)
2
＞1
1(47)
＞100
＞1
1(48)
36
＞1
1(49)
＞1000
＞1
1(50)
3
＞1
1(51)
9
＞1
1(52)
10
＞1
1(53)
＞100
＞1
1(54)
10
＞1
1(55)
40
＞1
1(56)
40
＞1
1(57)
88
＞10
1(58)
4
＞1
1(59)
1
＞1
1(60)
120
＞10
1(61)
50
＞1
1(62)
4
＞10
1(63)
＞10000
＞10
1(64)
150
＞10
本发明的化合物也抑制EGF刺激的人体肿瘤细胞系KB的增生，这种肿
瘤细胞系KB来源于口部表皮样癌，并超表达EGF受体(例如Aboud-Pirak,E.
等人，《国立肿瘤研究所》杂志80,1605-11(1988))。使KB细胞(由
ATCC购买)在10％FCS(Boehringer Mannheim),50μMβ-巯基乙醇和标
准抗菌素的存在下在DMEM(BioWhittaker)通过。通过测定加入的放射
活性标记的胸苷作为用于EGF/TGF-α-刺激的细胞增生的指示剂，来测定
EGF诱导的DNA合成。对此，洗涤细胞2次并在96孔培养板的每个孔中，
将1500个细胞平板接种在有50μM β-巯基乙醇，标准抗菌素，TGF-
α[10ng/ml]存在或有EGF[20ng/ml]和各种浓度的本发明化合物存在而没有血
清的200μl的IMDM(BioWhittaker)中(3份，最大DMSO浓度为1％，
参见用F/L-HERc细胞进行的增生试验)。60小时后，在约16-18小时的
时间内加入[3H]-胸苷(0.1μCi,10μl)。接着测定实施例1的化合物4,7,
8,16,17,18,19,20,21和22的胸苷的掺入以表示抑制
EGF/TGF-α刺激的KB细胞增生的0.01-1μM时的IC50值。
因此，正如人体EGF受体的实施例中所示的，本发明通式Ⅰ的化合物抑
制了由于酪氨酸激酶引起的信号转导，并因此有利于治疗由于酪氨酸激酶的
机能亢进所引起的病理生理学的病变。病变的实例包括良性或恶性肿瘤，尤
其是上皮源和神经上皮源的肿瘤，转移肿瘤以及血管内皮细胞的异常增生
(新血管生成)。
此外，通式Ⅰ的化合物和其可药用盐可用于治疗其它的因酪氨酸激酶的
失常作用引起的疾病，例如表皮的过度增生(牛皮癣)、炎症病变、免疫系
统疾病、造血细胞的过度增生等。
根据其生物特性，本发明通式Ⅰ的化合物可以单独使用，也可以与其它
的药理学活性化合物组合使用，例如在肿瘤治疗中的单一治疗或与其它的抗
肿瘤治疗结合的治疗，例如与局部异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素吡喃葡糖
苷)、有丝分裂抑制剂(例如长春花碱)，与核酸相互作用(interagierend)的化
合物(例如顺式铂、环磷酰胺、阿霉素)、激素拮抗药(例如三苯氧胺)新陈
代谢病变的抑制剂(例如5-FU等)、细胞分裂素(例如干扰素)和抗体等组
合使用。这些组合物可以同时或者按顺序给药。
在药物用途中，本发明的化合物通常用于温血的脊椎动物，尤其是人，
使用剂量为0.01-100mg/kg体重，优选0.1-15mg/kg。对于给药，将这种
化合物与一种或多种常规的惰性载体和/或稀释剂，例如与玉米淀粉、乳糖、
蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/
乙醇、水/甘油、水/山梨糖醇、水/聚乙二醇、聚丙二醇、十八烷醇、羧甲基
纤维素或含脂肪的物质例如硬脂或其合适的混合物混合，加工成常规的药物
的制剂例如片剂、糖衣丸、胶囊、粉剂、悬浮液、溶液、喷雾剂或栓剂。
下面的实施例详细说明本发明，而不是对其限制：
实施例Ⅰ
4-羟基-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和
4-羟基-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
将2.0g 4-羟基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和8g 3-氯代过苯甲酸(含
量：50％)在50ml二氯甲烷中强力搅拌3小时。吸滤出沉淀物，用乙酸乙
酯冲洗并干燥。
得率：2.2g
Rf值：0.27和0.50(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)
实施例Ⅱ
4-羟基-6-(吗啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
将16g 4-羟基-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-羟基-6-甲基磺酰基
-嘧啶并[5,4-d]嘧啶的混合物在25ml吗啉中，在135℃(浴液温度)下加热4
小时。冷却后进行浓缩，用水研制残留物，并吸滤出固体物质，用水冲洗并
干燥。
得率：7.8g
熔点：＞240℃
Rf值：0.60(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)
实施例Ⅲ
4-氯-6-(吗啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
在滴加4滴二甲基甲酰胺下，用100ml亚硫酰氯回流加热7.8g 4-羟基-
6-(吗啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶。浓缩反应混合物，加入二氯甲烷，再次浓缩。
然后在二氯甲烷和碳酸钾水溶液中分配残留物。用二氯甲烷萃取水相两次，
将合并的有机相在硫酸镁上进行干燥并浓缩。用二乙醚研制和吸滤出残留
物。
得率：8.0g(理论值的90％)，
熔点：238-240℃(分解)
Rf值：0.60(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)
计算值：C 63.49 H 4.76 N 27.28
实测值： 63.39 4.80 27.00
类似于实施例Ⅲ方法制备下面的化合物：
(1)4-氯-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：90-92℃
Rf值：0.63(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=7∶3)
实施例Ⅳ
5-氨基-2-甲基硫代-嘧啶-4-羧酸
将131.4g 5-溴-2-甲基硫代-嘧啶-4-羧酸，860ml浓氨水和2.42g硫酸铜
(Ⅱ)溶解在34ml水中，并在耐压容器中，在95℃下摇动4小时。冷却后
吸滤出沉淀物。将沉淀物溶解在600ml热水中，通过活性碳过滤溶液。在冰
浴上冷却滤液，用浓盐酸调节pH至3。吸滤沉淀物，将它们溶解在稀的苛
性钠溶液中并用盐酸纯化沉淀。
得率：54.6g(理论值的56％)，
熔点：187℃
Rf值：0.35(硅胶；乙酸乙酯/甲醇=2∶1)
实施例Ⅴ
4-羟基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
在油浴中搅拌25g 5-氨基-2-甲基硫代-嘧啶-4-羧酸和150ml甲酰胺，在半
小时期间使油浴温度提高到180℃。在该温度下再搅拌1.5小时。然后将热
的反应混合物加入到750ml冰/水混合物中。2小时后进行吸滤，用水洗涤并
干燥。
熔点：＞240℃
Rf值：0.63(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)
实施例Ⅵ
4-羟基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
将69g 5-氨基-2-甲基硫代-嘧啶-4-羧酸，155g甲脒乙酸酯和300ml乙氧
基乙醇的混合物加热到沸腾2小时。然后冷却反应混合物至10℃，加入250ml
水并在10℃下放置1小时。然后吸滤，用水洗涤并干燥。
得率：59g(理论值的82％)，
熔点：＞240℃
Rf值：0.63(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)
实施例Ⅶ
3-(氨基羰基甲基)-哌啶
将16.8g乙基-3-吡啶乙酸酯和1升甲醇化的氨溶液在耐压容器中，在100
℃下摇动40小时。冷却后浓缩，用乙醚研制沉淀物并吸滤。用250ml乙醇
和3g铑/铂催化剂在50℃,3巴的氢压下氢化12.7g由此得到的3-(氨基羰
基甲基)吡啶。冷却后过滤，浓缩，用乙醚研制沉淀物并吸滤。
得率：13.3g(理论值的96％)，
Rf值：0.15(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=16∶4∶1)
实施例Ⅷ
3-(4-氨基-苯基)-丙酸
向155g 4-硝基-肉桂酸在1升甲醇中的混合物中加入15g钯披碳(10
％)和30ml水，在室温和3巴下进行氢化，直到约2小时后不再有氢吸收。
过滤并在旋转式蒸发器上蒸发掉溶剂后，通过2次加入每次300ml的甲苯，
以除去残余的水，并在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。
得率：132g(理论值的100％)
熔点：124-128℃。
实施例Ⅸ
3-(反式-4-乙酰基氨基-环己基)-丙酸
在170℃和100巴下氢化397g 3-(4-氨基-苯基)-丙酸，125g氢氧化钠和
160g阮内镍在5.7L水中的混合物，直到约30小时后不再有氢吸收。过滤和
用水洗涤残留物后，得到6.3L无色溶液的滤液，加入在400ml水溶液中的
192g氢氧化钠，随后在35分钟期间滴加454ml乙酐。5小时后，过滤出沉
淀物，加入浓盐酸使滤液的pH值调节至4，在0℃下搅拌3小时。然后吸
滤，用250ml冰水进行再次洗涤并在70℃下干燥。
得率：216g(理论值的42％)，
熔点：193-196℃
实施例Ⅹ
3-(反式-4-氨基-环己基)-丙酸甲酯-盐酸盐
将185g 3-(反式-4-乙酰基氨基-环己基)-丙酸，500ml水和500ml浓盐酸
的混合物加热至沸腾68小时。然后，在旋转式蒸发器上蒸发至干燥，加入5
次甲醇/甲苯(2∶1)混合物，每次300ml，每次重新蒸发。用450ml丙酮/
叔丁基甲醚(1∶2)的混合物搅拌残留物、吸滤并在真空中在氢氧化钠上干
燥。为了充分酯化，将它们溶解在1L甲醇中并在冰中冷却，滴加50ml亚硫
酰氯。30分钟后，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂，向残留物中加入300ml
甲醇并重新进行蒸发。用450ml丙酮/叔丁基甲醚(1∶2)的混合物搅拌残留
物、吸滤并干燥。
得率：178g(理论值的92％)，
熔点：196-198℃
实施例Ⅺ
4-氨基-2,6-二溴苯胺
将20g 2,6-二溴-4-硝基苯胺溶解在250ml乙醇，250ml乙酸乙酯，100ml
二甲基甲酰胺和90ml二氯甲烷中，加入3.3g 5％湿润的铂/活性碳催化剂并
在室温和50psi下氢化1小时。然后，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂，用二
乙醚研制残留物，吸滤并用石油醚多次洗涤。
得率：8g(理论值的45％)，
熔点：127-132℃
Rf值：0.59(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)
实施例Ⅻ
4-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶
在0℃下，将22g二碳酸二叔丁酯和14ml三乙胺加入到10g 4-氨基-哌
啶在120ml二噁烷/水(1∶1)的混合物中，并在室温下搅拌12小时。然后，
在旋转式蒸发器上蒸馏掉二噁烷并用乙酸乙酯萃取水相6次。将合并的有机
相在硫酸镁上干燥，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。缓慢结晶残留物。
得率：16g(理论值的80％)，
熔点：47-52℃
Rf值：0.69(三氧化铝；二氯甲烷/甲醇=9∶1)
类似于实施例Ⅻ方法制备下面的化合物：
(1)1-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-2-丙胺
由1,2-二氨基-2-甲基丙烷制备。
黄色油
Rf值：0.45(三氧化铝；二氯甲烷/甲醇=20∶1)
(2)3-氨基羰基-1-叔丁氧基羰基-哌啶
熔点：172-177℃
Rf值：0.50(三氧化铝；二氯甲烷/甲醇=10∶0.8)
实施例ⅩⅢ
4-氨基甲基-1-叔丁氧基羰基-哌啶
在0℃下，将19g二碳酸二叔丁酯和12ml三乙胺加入到10g 4-氨基甲基
-哌啶在120ml二噁烷/水(1∶1)的混合物中，在室温下搅拌12小时。然后
在旋转式蒸发器上蒸馏掉二噁烷，用乙酸乙酯萃取水相6次。将合并的有机
相在硫酸镁上干燥并在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。在三氧化铝柱上，用二
氯甲烷/甲醇=50∶1色谱纯化残留物。
得率：7.4g(理论值的39％)，
Rf值：0.48(三氧化铝；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
类似于实施例ⅩⅢ方法制备下面的化合物：
(1)4-氨基-1-叔-丁氧基羰基-氮杂环庚烷
无色油
Rf值：0.36(三氧化铝；二氯甲烷/甲醇=9∶1)
实施例ⅩⅣ
3-氨基甲基-哌啶
在室温和搅拌下，向8g氢化铝锂的250ml四氢呋喃溶液中滴加7g哌啶
-3-羧酸酰胺在30ml四氢呋喃中的溶液。然后再加热至沸10小时。冷却至0
℃，小心地向其中滴加10％苛性钾溶液直到形成白色沉淀，倾移后通过每次
添加50ml四氢呋喃并倾移液四次以洗涤沉淀物。合并有机相，在旋转式蒸发
器上蒸馏掉溶剂并在三氧化二铝柱上，用二氯甲烷/甲醇(16∶1)混合物色
谱纯化残留物。
得率：4.8g(理论值的77％)，无色油。
类似于实施例ⅩⅣ制备下面的化合物：
(1)4-氨基甲基-奎宁环
无色油
Rf值：约0.3(有痕量的谱带尾；三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=7∶3)
质谱：M+=140
由4-氰基-奎宁环制备(见EP-A-0213337的实施例3)。
实施例ⅩⅤ
反式-4-叔丁氧基羰基氨基甲基-环己基羧酸
将4.6g反式-4-氨基甲基-环己基羧酸溶解在65ml1N苛性钠溶液中，并加
入6.6g二碳酸二叔丁酯的50ml四氢呋喃溶液。12小时后，用乙酸乙酯萃取
6次。用2N柠檬酸溶液和饱和氯化钠溶液依次冲洗合并的有机相，在硫酸镁
上干燥并在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。在0.1托下干燥残留物。
得率：6.5g(理论值的87％)，
熔点：137-140℃
实施例ⅩⅥ
反式-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-苄氧基羰基氨基-环己烷
将5.5g反式-4-叔丁氧基羰基氨基甲基-环己基羧酸溶解在250ml二噁烷
中，加入6.5ml三乙胺和5.6ml二苯基磷酰基叠氮化物并在130℃加热1.5小
时。然后加入8.7ml苄醇，再加热至沸14小时。冷却后，在旋转式蒸发器上
蒸馏掉二噁烷，将残留物溶解在乙酸乙酯中，用饱和氯化钠溶液进行洗涤，
在硫酸镁上干燥并在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。用石油醚/乙醚(5∶1)研
制残留物，吸滤并干燥。
得率：6.6g(理论值的86％)，
熔点：117-122℃
实施例ⅩⅦ
反式-4-(氨基甲基)-苄氧基羰基氨基-环己烷
将1.3g反式-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-苄氧基羰基氨基-环己烷溶解在
50ml二氯甲烷中，加入5ml三氟乙酸。1小时后，滴加33ml 2N苛性钠溶液。
相分离后，用二氯甲烷萃取水相3次，将合并的有机相在硫酸镁上干燥并在
旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。残留物不再纯化而使用。
得率：870mg(理论值的93％)，一种无色蜡，
Rf值：0.15(三氧化铝；二氯甲烷/甲醇=20∶1)
实施例ⅩⅧ
反式-4-氨基-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-环己烷
将1.4g反式-4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-苄氧基羰基氨基-环己烷溶解在
30ml甲醇中，加入0.3g钯/活性碳催化剂，在室温和50psi下氢化1小时。然
后过滤并在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。残留物可不经再纯化而使用。
得率：1.2g(理论值的100％)，一种无色蜡，
Rf值：0.28(三氧化铝；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
实施例ⅩⅨ
1-苄基-氮杂环庚-4-酮-肟
在60℃下，向3.1g盐酸羟胺和2.9g乙酸钠的30ml水的溶液中加入7.2g
1-苄基-氮杂环庚-4-酮。2小时后进行冷却并用2N苛性钠溶液调节至碱性。
用二乙醚萃取混合物4次，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，在硫酸镁上干燥
并在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。用石油醚研制残留物，吸滤并不再纯化而
可使用。
得率：5.9g(理论值的90％)，
熔点：73-76℃
Rf值：0.16(三氧化铝；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
实施例ⅩⅩ
4-氨基-1-苄基-氮杂环庚烷
将2.18g 1-苄基-氮杂环庚-4-酮-肟溶解在30ml四氢呋喃和2ml浓氨水溶
液中，加入0.9g阮内镍，在室温和50psi下氢化12小时。然后进行过滤，在
旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。向残留物中加入水，用二氯甲烷萃取混合物3
次，在硫酸镁上干燥并在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。在三氧化二铝上，用
二氯甲烷/甲醇(30∶1)混合物进行柱色谱而纯化残留物。
得率：1.55g(理论值的76％)，-种无色油，
Rf值：0.43(三氧化铝；二氯甲烷/甲醇=9∶1)
实施例ⅩⅪ
4-氨基-氮杂环庚烷
将13.4g 4-氨基-1-苄基-氮杂环庚烷溶解在200ml甲醇中，加入10g二氢
氧化钯，在室温和50psi下氢化1小时。然后进行过滤并在旋转式蒸发器上
蒸馏掉溶剂。在0.7托下蒸馏残留物。
得率：7.6g(理论值的100％)，一种无色油，
沸点：在0.7托下为43℃。
实施例ⅩⅫ
4-(N-甲基-N-乙酰基氨基)-氨基环己烷
将2.5g 4-(N-甲基-N-乙酰基氨基)-苯胺溶解在50ml甲醇和15ml IN的盐
酸中，加入2g铑/活性碳并在70℃和50psi下氢化8小时。然后进行过滤并
在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。用50％苛性钠溶液调节残留物至碱性，用二
氯甲烷萃取混合物3次，在硫酸镁上干燥并在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。
在硅胶上，用二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇(10∶4∶3)混合物进行柱色谱纯化残
留物。
得率：0.7g(理论值的28％)，一种无色油，
Rf值：0.40(三氧化铝；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)
实施例ⅩⅩⅢ
4-四氢吡喃酮-肟
在60℃搅拌下，向5.2g盐酸羟胺和4.8g乙酸钠在50ml水中的混合物中
滴加5.0g4-四氢吡喃酮。在60℃,1小时后，使其冷却，每次用50ml乙醚
萃取溶液3次。然后将合并的有机相在硫酸钠上干燥，在旋转式蒸发器上蒸
馏掉溶剂并将不再纯化的残留物用于下一个反应中。
得率：4.2g(理论值的74％)，
熔点：50-52℃
Rf值：0.30(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
实施例ⅩⅩⅣ
4-氨基-四氢吡喃
将4.2g 4-四氢吡喃酮-肟溶解在100ml乙醇中，加入0.5g钯/碳(10％)
后，在帕尔仪器上在90℃和5巴氢压下氢化2.5小时。冷却后，在旋转式蒸
发器上蒸发掉溶剂并残留物可不再纯化而使用。
得率：0.7g(理论值的19％)，一种无色油，
Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶2)
实施例ⅩⅩⅤ
1-(2-亚苄基氨基-乙基)-哌嗪
将12.9g 1-(2-氨基-乙基)-哌嗪和10.6g苯甲醛在125ml甲苯中的混合物加
热至沸以脱水，直到约4小时后不再有水分出。冷却后在旋转式蒸发器上蒸
馏掉溶剂并残留物可使用而不再纯化。
得率：21.7g(理论值的100％)，一种淡褐色油，
Rf值：0.70(硅胶；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
实施例ⅩⅩⅥ
N-苄基-3-甲基-4-哌啶酮-3-羧酸乙酯
在冰冷却下，向8.88gN-苄基-4-哌啶酮-3-羧酸乙酯的30ml四氢呋喃中加
入4.2g叔丁基化钾和2.1g甲基碘。12小时后，在室温下进行过滤，用四氢
呋喃洗涤残留物并将合并的滤液在旋转式蒸发器上进行蒸发，以去除溶剂。
将残留的油经硅胶柱用二氯甲烷进行柱色谱纯化。
得率：3.41g(理论值的36％)，一种黄色油，
Rf值：0.80(硅胶；二氯甲烷/甲醇=50∶1)
实施例ⅩⅩⅦ
N-苄基-3-甲基-4-哌啶酮
将3.29g N-苄基-3-甲基-4-哌啶酮-3-羧酸乙酯在20ml 6N盐酸中的溶液加
热至沸8小时。冷却后，加入200ml二氯甲烷，在冰冷却下，用15％苛性钠
溶液调节至碱性。每次用50ml二氯甲烷萃取该溶液3次。然后，将合并的有
机相在硫酸钠上干燥，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂，残留物不再纯化可进
行使用。
得率：2.26g(理论值的93％)，一种淡褐色油，
Rf值：0.70(硅胶；二氯甲烷/甲醇=20∶1)
实施例ⅩⅩⅧ
顺式和反式-1-苄基-4-苄基氨基-3-甲基-哌啶
将9.94g N-苄基0-甲基-4-哌啶酮，5.4ml苄基胺，90ml甲苯和10g分子
筛(4A)在室温下搅拌12小时，过滤并在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。将
残留物溶解在50ml甲醇中，并在冰冷却下加入0.55g硼酸钠。5小时后，在
室温下在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂，向残留物中加入二氯甲烷和冰水，用
柠檬酸调节混合物至pH 5。在很好地摇动后，分离出该相，然后用苛性钠溶
液调节该水相至碱性，用二氯甲烷萃取3次。然后将合并的有机相在硫酸钠
上干燥，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂并将残留物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇
/浓氨水(第一次98∶2∶0.8，然后95∶5∶0.8)混合物进行柱色谱纯化。由此分
离出异构体。除了得到3g两种异构体的混合物外，还得到下列物质：
得率：4.0g顺式异构体(理论值的27％)，一种黄色油，
Rf值：0.90(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=98∶2∶2)
得率：1.5g反式异构体(理论值的10％)，一种黄色油，
Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=98∶2∶2)
实施例ⅩⅩⅨ
顺式-4-氨基-3-甲基-哌啶
将3.8g顺式-1-苄基-4-苄基氨基-3-甲基-哌啶溶解在30ml甲醇和25ml 1N
盐酸中，加入1.5g二氢氧化钯，在50℃和3巴下氢化10小时。然后进行过
滤并在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。向残留物中加入15％苛性钠溶液并用二
乙醚萃取3次。然后，将合并的有机相在硫酸钠上干燥并在旋转式蒸发器上
蒸馏掉溶剂。残留物可进一步使用而不必再纯化。
得率：1.1g(理论值的72％)，一种无色油，
类似于实施例ⅩⅩⅨ制备下面的化合物：
(1)反式-4-氨基-3-甲基-哌啶
由反式-1-苄基-4-苄基氨基-3-甲基哌啶制备
实施例ⅩⅩⅩ
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
将3.0g 4-氯-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，3.8g 3-氯-4-氟-苯胺和10ml
二噁烷的混合物在80℃下加热2小时。冷却后，浓缩反应混合物，首先用水，
然后用二乙醚研制，过滤并干燥。
得率：4.0g(理论值的91％)，
熔点：144-148℃
Rf值：0.50(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
实施例ⅩⅩⅪ
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶
将148g4-羟基-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]-嘧啶，286ml六甲基二硅氮
烷，333g3-氯-4-氟-苯胺和15g对甲苯磺酸的混合物在140℃下加热23小
时。冷却后，向反应混合物中加入4L甲醇并在100℃加热1小时。蒸馏掉
甲醇，用二乙醚研制残留物3次并抽滤。
得率：202g(理论值的82％)，
熔点：144-148℃
Rf值：0.50(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
类似于实施例ⅩⅩⅩ和ⅩⅩⅪ方法制备下面的化合物：
(1)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：118-120℃
Rf值：0.55(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)
(2)4-[(4-氨基-3,5-二氯苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：195-197℃
Rf值：0.50(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
(3)4-[(4-氨基-3-溴-5-氯苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：210-212℃
Rf值：0.31(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
(4)4-[(4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：245-247℃
Rf值：0.35(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
(5)4-[(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：129-130℃
Rf值：0.55(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)
(6)4-[(4-苄基苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：197-199℃
Rf值：0.65(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)
(7)4-[(3苄氧基-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：144-146℃
Rf值：0.80(硅胶；石油醚)
(8)4-[(3-羟基甲基-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：164-166℃
Rf值：0.55(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)
(9)4-[4联苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：200-202℃
Rf值：0.45(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
(10)4-[3-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：140-142℃
Rf值：0.40(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)
(11)4-[3-乙炔基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：160-163℃
Rf值：0.39(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)
(12)4-[3,4-二氟-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：175-178℃
Rf值：0.45(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=10∶6)
(13)4-[3-氰基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：240-244℃
Rf值：0.52(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=10∶6)
(14)4-[3-三氟甲氧基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：114-116℃
Rf值：0.56(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)
(15)4-[3-硝基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：194-197℃
Rf值：0.30(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)
(16)4-[4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：191-192℃
Rf值：0.50(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)
(17)4-[4-苄氧基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：163℃
Rf值：0.44(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)
(18)4-[3-氯-4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：169-170℃
Rf值：0.39(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)
(19)4-[4-苄氧基-3-氯-苯基氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：144-146℃
Rf值：0.55(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯=20∶1)
实施例ⅩⅩⅫ
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-氯-4-氟-
苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
将4.0g4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶溶解在
100ml二氯甲炕和5ml甲醇中，在室温下分批加入8.0g3-氯过苯甲酸(50
％)。2小时后，用碳酸氢钠溶液洗涤2次，在硫酸镁上干燥并浓缩。得到
1∶1标题化合物的混合物，可进一步使用而不必分离。
得率：4.2g，
混合物的熔点：170℃(分解)
Rf值：0.10和0.28(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
实施例ⅩⅩⅩⅢ
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-氯-4-氟-
苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
将39.2g4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基硫代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶溶解在
350ml冰乙酸中，在室温下，在3.5小时内分批加入37g过硼酸钠。24小时
后，倒入1L水中，吸滤沉淀物，2次用水，1次用碳酸氢钠溶液，再2次
用水洗涤并干燥。产品是10∶1的亚砜和磺酰基化合物的混合物，可进一步使
用而不必再纯化。
得率：38g，
Rf值：0.10和0.28(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
混合物的熔点：140-145℃(分解)
类似于实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅢ方法制备下面的化合物：
(1)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-甲基
苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
Rf值：0.38和0.54(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(2)4-[(4-氨基-3,5-二氯苯基)氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和
4-[(4-氨基-3,5-二氯苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
Rf值：0.40和0.51(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(3)4-[(4-氨基-3-溴-5-氯苯基)氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和
4-[(4-氨基-3-溴-5-氯苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
Rf值：0.28和0.40(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(4)4-[(4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和
4-[(4-氨基-4,5-二溴苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
Rf值：0.51和0.68(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(5)4-[(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶和4-[(3-(1,1,2,2-四氟乙氧基)苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
Rf值：0.32和0.80(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(6)4-[(4-苄基-苯基)氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(4-苄
基-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
Rf值：0.20和0.58(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(7)4-[(3-苄氧基苯基)氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-
苄氧基-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
Rf值：0.40(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)
(8)4-[(3-羟基甲基-苯基)氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-
[(3-羟基甲基-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
Rf值：0.15和0.40(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(9)4-[4-联苯基氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[4-联苯基氨
基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
Rf值：0.38(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(10)4-[3-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[3-苯
氧基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
Rf值：0.31和0.48(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(11)4-[3-乙炔基-苯基氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[3-乙
炔基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：160-163℃
Rf值：0.31和0.38(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(12)4-[3,4-二氟苯基氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[3,4-
二氟苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：169-173℃
Rf值：0.46(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(13)4-[3-氰基-苯基氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[(3-氰基
-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：222-225℃
Rf值：0.38和0.47(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)
(14)4-[3-三氟甲氧基-苯基氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-
[3-三氟甲氧基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：95-100℃
Rf值：0.28和0.48(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(15)4-[3-硝基-苯基氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[3-硝基
-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：71℃(分解)
Rf值：0.44和0.53(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(16)4-[4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[4-苯
氧基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
Rf值：0.28和0.41(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(17)4-[4-苄氧基-苯基氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-[4-苄
氧基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：122-130℃
Rf值：0.35和0.48(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)
(18)4-[3-氯-4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和
4-[3-氯-4-苯氧基-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：189-190℃
Rf值：0.55和0.70(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(19)4-[4-苄氧基-3-氯-苯基氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和
4-[4-苄氧基-3-氯-苯基氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：148-150℃
Rf值：0.28和0.50(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
实施例ⅩⅩⅩⅣ
4-羟甲基-哌啶
在室温下，向1.5g氢化铝锂的50ml四氢呋喃溶液中滴加3.1g哌啶基-4-
羧酸乙酯的50ml四氢呋喃溶液。然后，加热混合物至沸1小时。冷却到0
℃后，加入10ml 10％氢氧化钾溶液。过滤沉淀物，再每次用20ml四氢呋喃
洗涤2次。蒸发合并的有机相，将残留物在三氧化二铝上，用乙酸乙酯/甲醇
/浓氨水混合物(10∶5∶0.05)进行柱色谱纯化。
得率：2.2g(理论值的100％)，一种黄色油
Rf值：0.50(三氧化二铝；乙酸乙酯/甲醇/浓氨水=10∶5∶0.05)
实施例ⅩⅩⅩⅤ
内-8-苄基-3-苄基氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
在室温下，向17.8gN-苄基-托品酮，8.9g苄基胺，4.8ml冰乙酸和300ml
无水四氢呋喃的混合物中分批加入23g三乙氧基硼氢化钠并搅拌12小时。然
后，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂，向残留物中加入碳酸氢钠溶液，用乙酸
乙酯萃取混合物3次。然后将合并的有机相在硫酸钠上干燥，在旋转式蒸发
器上蒸馏掉溶剂。每次7g，总共25g的残留物在硅胶上，用二氯甲烷/甲醇/
浓氨水(30∶1∶0.1)进行柱色谱纯化。
得率：3.1g(理论值的43％)，
Rf值：0.31(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)
熔点：49-51℃
类似于实施例ⅩⅩⅩⅤ方法制备下面的化合物：
(1)8-二甲基氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷
由1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-酮和二甲基胺制备。
淡褐色油，
Rf值：0.28(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)
实施例ⅩⅩⅩⅥ
内-3-氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
将3.1g内-8-苄基-3-苄基氨基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷溶解在100ml甲醇
中，在冷却下加入3g氢氧化钯，在室温和3巴下氢化，直到不再有氢溶解。
然后，过滤掉催化剂，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂，残留的油在真空中干
燥。产品不必再进行纯化便可使用。
得率：1.28g(理论值的100％)，
Rf值：0.5(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=6∶1∶0.1)
类似于实施例ⅩⅩⅩⅥ方法制备下面的化合物：
(1)外-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
由实施例ⅩⅩⅩⅤⅢ的化合物制备。
Rf值：0.17(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=15∶1∶0.1)
(2)4-氨基-4-甲基-哌啶
由实施例ⅩL的化合物制备。
Rf值：0.50(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)
实施例ⅩⅩⅩⅦ
N-苄基-托品酮-肟
在60℃下，向4.9g盐酸羟胺和4.24g乙酸钠的80ml水溶液的混合物中
加入10g N-苄基-托品酮，在60℃下搅拌混合物2小时。然后，用无水的碳
酸钾调节混合物至碱性，用二氯甲烷萃取混合物3次。然后将合并的有机相
在硫酸钠上干燥，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。向残留的油中加入几毫升
乙醚，使其结晶；用石油醚研制固体物质并吸滤。
得率：8.7g(理论值的80％)，
熔点：117-119℃
Rf值：0.19(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
实施例ⅩⅩⅩⅧ
外-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
将5.35g N-苄基-托品酮-肟的100ml戊醇溶液加热至沸。30分钟内分批
加入3.2g钠，然后再加热至沸2小时。冷却后，在冰冷却下，用50％浓度
的盐酸调节至酸性，用乙酸乙酯萃取2次。然后用20％苛性钠溶液调节水相
至碱性，用乙酸乙酯萃取3次。然后，将合并的有机相在碳酸钾上干燥，在
旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。将残留物在三氧化二铝，用石油醚/乙酸乙酯/
甲醇(10∶5∶1)混合物进行柱色谱而纯化。
得率：2.72g(理论值的55％)，一种淡黄色油
Rf值：0.31(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=4∶1∶0.1)
实施例ⅩⅩⅩⅨ
4-乙酰基氨基-1-苄基-4-甲基-哌啶
在2小时内，搅拌下向38.8g 1-苄基-4-羟基-4-甲基-哌啶的218ml乙腈的
溶液中滴加190ml浓硫酸，通过冰冷却将内部温度保持在30℃以下。然后在
室温下再搅拌12小时。然后倒入冰中，在冷却下，用50％苛性钾调节至
pH10。用二氯甲烷萃取混合物3次。然后将合并的有机相在硫酸钠上干燥，
在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。用石油醚研制残留物，吸滤并干燥，残留物
不再经纯化便在下一个反应中使用。
得率：39.4g(理论值的84％)，一种胶体状物质，
Rf值：0.40(硅胶；二氯甲烷/甲醇=9∶1)
实施例ⅩL
4-氨基-1-苄基-4-甲基哌啶
将39.4g4-乙酰基氨基-1-苄基-4-甲基哌啶在400ml浓盐酸中的混合物加
热至沸3天。然后在旋转式蒸发器上蒸发到其体积约为一半，在冷却下，用
50％苛性钠溶液调节至pH12。用二氯甲烷萃取混合物3次。然后，将合并
的有机相在硫酸钠上干燥，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。残留物不再经纯
化便在下一个反应中使用。
得率：25g(理论值的76％)，一种褐色油，
Rf值：0.45(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶2∶0.1)
实施例ⅩLⅠ
3-氯-4-苯氧基-硝基苯
将10g3-氯-4-氟-硝基苯，7.8g无水碳酸钾，6.5g苯酚和50ml二甲基甲
酰胺的混合物在135℃加热5小时。然后吸滤固体组分并在旋转式蒸发器上
蒸发掉溶液。将残留物溶解在二氯甲烷中，用2N苛性钠溶液萃取。然后，
将有机相在硫酸钠上干燥，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。残留物不再经纯
化便在下一个反应中使用。
得率：14.7g(理论值的100％)，一种淡褐色油，
Rf值：0.50(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=5∶1)
类似于实施例ⅩLⅠ方法制备下面的化合物
(1)4-苄氧基-3-氯-硝基苯
Rf值：0.63(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=5∶2)
熔点：120-122℃
实施例ⅩLⅡ
3-氯-4-苯氧基-苯胺
将4.0g 3-氯-4-苯氧基-硝基苯溶解在40ml乙酸乙酯中，加入0.4g氧化铂
后，在18℃和1巴下进行氢化直到加入物被消耗掉。然后过滤掉催化剂，
在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂，残留的油在真空中干燥。产物不必经纯化便
使用。
得率：3.6(理论值的100％)，
Rf值：0.6(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)
类似于实施例ⅩLⅡ方法制备下面的化合物：
(1)4-苄氧基-3-氯-苯胺
Rf值：0.70(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯=2∶1)
实施例ⅩLⅢ
4-二甲基氨基-环己酮
将45.3g 8-二甲基氨基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷(实施例ⅩⅩⅩⅤ的化合
物)在400ml 2N盐酸中的混合物在室温下搅拌3天。然后用二乙醚萃取溶
液3次，用碳酸钾饱和水相，用乙酸乙酯萃取5次。然后将合并的有机相在
硫酸钠上干燥，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。残留物不必再经纯化就可下
一个反应中使用。
得率：30.6(理论值的88％)，一种淡褐色油，
Rf值：0.53(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=10∶2∶0.1)
实施例ⅩLⅣ
顺式/反式-N-苄基-N-(4-二甲基氨基-环己基)胺
将67.8g4-二甲基氨基-环己酮，53ml苄基胺，79g分子筛4A和500ml
无水甲苯的混合物在室温下搅拌12小时。然后过滤掉分子筛，在旋转式蒸
发器上蒸发掉滤液。将残留物溶解在400ml甲醇中，然后在室温下分批加入
5.5g硼氢化钠并搅拌5小时。然后在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂，向残留物
中加入300ml二氯甲烷和200ml冰水，用柠檬酸将混合物调节至pH5，然后
用苛性钠溶液调节至pH10。在相分离后，用二氯甲烷萃取混合物3次，然
后用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，在硫酸钠上干燥，在旋转式蒸发
器上蒸馏掉溶剂。
得率：107g(理论值的95％)，一种褐色油，根据NMR谱，大约是一种
60/40-顺式/反式混合物。
Rf值：0.27(反式)和0.37(顺式)(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=10∶2∶0.1)
实施例ⅩLⅤ
反式-N-苄基-N-(4-二甲基氨基-环己基)胺-富马酸酯
在50℃下，向93.7g实施例ⅩLⅣ化合物的200ml无水四氢呋喃溶液中
快速加入25.5g富马酸的720ml无水四氢呋喃溶液，再将混合物搅拌3小时。
必要时吸滤出固体物质，再次用四氢呋喃洗涤，然后悬浮在1.5L异丙醇中并
加热至沸。热过滤混合物，用乙醚研制残留物并再次吸滤。
得率：66.9g(理论值的70％)，一种灰色固体，根据NMR谱，由至少95
％的反式化合物组成。
熔点：209-215℃
实施例ⅩLⅥ
反式-4-二甲基氨基-环己基胺
将12g实施例ⅩLⅤ得到的富马酸酯溶解在2N苛性钠溶液中，用二氯甲
烷萃取溶液3次，然后用饱和的氯化钠溶液洗涤合并的有机相，在硫酸钠上
干燥，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂。将残留物溶解在150ml甲醇中，加入
4.5g氢氧化钯/炭后，在室温和3巴下进行氢化，直到不再有氢溶解，然后过
滤掉催化剂，在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂，残留的油在真空中干燥。产物
不必再经纯化就可使用。
得率：4.26g(理论值的86％)，一种褐色油，
实施例ⅩLⅦ
3-氨基-1-叔丁氧基羰基-哌啶
将1.0g 3-氨基羰基-1-叔丁氧基羰基-哌啶(实施例Ⅻ的化合物2)在冰
冷却下分批加入到9ml新制备的次溴酸钠溶液中。3小时后，在室温下，向
该溶液中加入饱和硫酸钠溶液直到形成浑浊液。用碳酸钾饱和，用乙酸乙酯
萃取3次，然后将合并的有机相在硫酸钠上干燥，在旋转式蒸发器上蒸馏掉
溶剂。
得率：693g(理论值的79％)，一种无色油，
Rf值：0.44(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶0.6)
实施例1
4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(反式-4-甲氧基羰基-环己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
向0.7g4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基亚硫酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶和4-
[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-甲基磺酰基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶的15ml二甲基甲酰
胺的混合物中加入1.9g反式-4-氨基-环己基羧酸甲酯和1.8ml N-乙基-二异丙
胺，将该混合物在80℃下加热2小时。蒸发反应混合物，加入水并吸滤固体。
粗产物经硅胶柱用石油醚/乙酸乙酯(6∶10)进行色谱纯化。
得率：0.69g(理论值的80％)，
熔点：204-206℃
Rf值：0.44(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=6∶10)
类似于实施例1方法制备下面的化合物：
(1)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲氧基羰基-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-氨基哌啶反应，接着与氯甲酸甲酯反应而
制备。
熔点：195-197℃
Rf值：0.50(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(2)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和Ⅻ的化合物制备。
熔点：196-200℃(分解)
Rf值：0.50(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶1)
(3)4-[(4-氨基-3,5-二溴苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：204-206℃
Rf值：0.71(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
(4)(3’RS)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3′-奎宁环基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
熔点：201-203℃
Rf值：0.23(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶2)
(5)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲酰基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-氨基哌啶反应，接着与甲酸甲酯反应而制
备。
熔点：201-203℃
Rf值：0.24(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶2)
(6)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氨基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：173-175℃
Rf值：0.41(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=70∶1)
(7)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：165℃
Rf值：0.48(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=15∶1)
(8)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲氧基羰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶与三氟乙酸反应，接着与氯甲酸甲酯反应而制备。
熔点：213-215℃
Rf值：0.19(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=20∶10∶1)
(9)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：177-179℃
Rf值：0.50(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=7∶1)
(10)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-丁基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：160-162℃
Rf值：0.60(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=7∶1)
(11)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氨基-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：168-170℃
Rf值：0.20(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇/浓氨水=10∶10∶3∶0.05)
(12)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基-1-高哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：122-124℃
Rf值：0.60(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=40∶40∶1)
计算值：C 55.74 H 4.93 N 25.27
实测值： 55.99 5.12 25.13
(13)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-高哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：＞300℃
Rf值：0.40(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)
(14)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-苄基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：218-220℃
Rf值：0.58(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(15)4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-甲氧基-羰基-环己基)氨
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：219-224℃
Rf值：0.39(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=8∶10)
(16)4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羧基-环己基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
用苛性钠溶液皂化4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-甲氧基羰
基-环己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶而制备。
熔点：339℃
Rf值：0.37(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)
(17)4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吗啉代羰基)环己基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羧基-环己基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶与邻-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺
和吗啉反应而制备。
熔点：204-207℃
Rf值：0.53(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶4)
(18)4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吡咯烷基羰基)环己基氨
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由4-[(4-氨基-3,5-二氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羧基-环己基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶与邻-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺
和吡咯烷反应而制备。
熔点：228-230℃
Rf值：0.43(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶4)
计算值：C 55.09 H 5.23 N 22.35 Cl 14.14
实测值： 55.07 5.19 22.33 14.22
(19)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
熔点：170℃(分解)
Rf值：0.45(三氧化二铝；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/浓氨水=10∶4∶1∶0.05)
(20)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(1-哌啶基)-2-丙基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
熔点：188-190℃(分解)
Rf值：0.38(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
(21)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(N,N-二乙基氨基)-2-丙基-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
熔点：193-195℃
Rf值：0.55(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
(22)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基甲基)-环己基-甲基-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
熔点：155-160℃
Rf值：0.60(三氧化二铝；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇/浓氨水=10∶5∶2∶0.05)
(23)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-乙基N-(2-羟基-乙基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
熔点：194-196℃
Rf值：0.45(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(24)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-奎宁环基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅣ(1)的化合物制备。
熔点：221-223℃
Rf值：0.53(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=20∶1)
(25)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2,2-二甲氧基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
熔点：169-171℃
Rf值：0.47(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶1)
(26)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-甲基-氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅢ的化合物制备。
熔点：210-213℃
Rf值：0.38(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)
计算值：C 56.61 H 5.58 N 20.09 Cl 7.26
实测值： 56.68 5.52 19.80 7.33
(27)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氨基-2-甲基-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
熔点：205-207℃
Rf值：0.52(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
(28)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
熔点：197-199℃
Rf值：0.56(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=3∶10∶0.2)
(29)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-哌啶基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)-甲基-氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶与三氟乙酸反应而制备。
熔点：204-206℃(分解)
Rf值：0.42(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
(30)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(吗啉代)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-羟基哌啶反应，用Dess-马丁试剂氧化，
接着用吗啉和氰基硼氢化钠进行还原胺化而制备。
熔点：222-224℃
Rf值：0.40(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(31)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-羟基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶通过
用Dess-马丁试剂氧化，接着用吡咯烷和氰基硼氢化钠还原胺化而制备。
熔点：202-204℃
Rf值：0.58(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(32)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
熔点：185-188℃
Rf值：0.63(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶0.5)
(33)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
熔点：150-152℃
Rf值：0.48(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=1∶2)
(34)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基羰基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：264-267℃
Rf值：0.50(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶3)
(35)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-叔丁氧基羰基-1-哌嗪基)乙基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与1-(2-氨基乙基)哌嗪反应，接着与二碳酸二
叔丁酯和三乙胺反应而制备。
熔点：在100-106℃烧结
Rf值：0.42(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(36)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-羟基苯基)-2-甲基-1-吡咯烷基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
熔点：223-228℃
Rf值：0.56(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)
计算值：C 61.27 H 4.47 N 18.64 Cl 7.86
实测值： 61.14 4.42 18.36 7.81
(37)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-苯氧基-2-丙基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：163-167℃
Rf值：0.53(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)
计算值：C 59.37 H 4.27 N 19.78 Cl 8.34
实测值： 59.07 4.37 19.29 8.24
(38)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(氨基甲基)环己基甲基-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
熔点：145-148℃
Rf值：0.48(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
(39)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(4-氨基苯基)-2-丙基-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
熔点：172-176℃
Rf值：0.59(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)
(40)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
熔点：176-178℃
Rf值：0.50(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
(41)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
用甲醛和氰基硼氢化钠还原胺化4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-哌啶
基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶而制备
熔点：159-162℃
Rf值：0.58(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(42)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-苄基-4-(1-氮杂-环庚基)-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩ的化合物制备。
熔点：147-149℃
Rf值：0.43(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)
计算值：C 62.82 H 5.27 N 20.51 Cl 7.42
实测值： 63.04 5.29 20.24 7.42
(43)4-[(3-四氟乙氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羟基-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
熔点：218-220℃
Rf值：0.37(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(44)4-[(4-苄基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羟基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
熔点：232-234℃
Rf值：0.45(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(45)4-[(3-苄氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羟基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
熔点：227-230℃
Rf值：0.30(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
计算值：C 67.85 H 5.92 N 18.99
实测值： 67.22 5.98 18.35
(46)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-甲基-4-哌嗪基)-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-氨基环己醇反应，用Dess-马丁试剂氧化，
接着用1-甲基哌啶和氰基硼氢化钠进行还原胺化而制备。
熔点：194-196℃
Rf值：0.58(三氧化二铝；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)
(47)4-[(3-羟基甲基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羟基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
熔点：255-257℃
Rf值：0.30(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)
(48)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-羟基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：243-246℃
Rf值：0.45(三氧化二铝；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶1)
(49)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：196-198℃
Rf值：0.52(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=10∶5)
(50)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-氰基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶与三氟乙酸反应，接着与溴化氰反应而制备。
熔点：245-247℃
Rf值：0.59(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)
(51)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(1-甲基-4-哌啶基)-甲基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-哌啶基-甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶与
三氟乙酸反应，接着用甲醛和氰基硼氢化钠进行还原胺化而制备。
熔点：198-201℃
Rf值：0.65(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=20∶1)
(52)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-(吗啉代-羰基)-1-哌嗪基)-乙基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与1-(2-氨基乙基)哌嗪反应，接着与4-吗啉代
羰酰氯和三乙胺反应而制备。
熔点：163-168℃(在98℃烧结)
Rf值：0.58(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶0.4)
(53)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：300-301℃
Rf值：0.41(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=20∶1)
(54)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[5-氨基苯基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：153-155℃
Rf值：0.52(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=5∶1)
(55)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-氮杂环庚基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：87-90℃
Rf值：0.60(硅胶；二氯甲烷/甲醇=25∶1)
(56)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-氮杂环庚基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅪ的化合物制备
熔点：122-124℃
Rf值：0.59(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=80∶20∶2)
(57)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-叔丁氧基-羰基-4-(氮杂环庚基)-氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅢ的化合物制备。
熔点：175-177℃
Rf值：0.33(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)
计算值：C 56.61 H 5.58 N 20.09 Cl 7.27
买测值： 56.89 5.58 19.81 7.37
(58)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氮杂环庚基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-叔丁氧基羰基-4-(氮杂环庚基)-氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶与三氟乙酸反应而制备。
熔点：266-268℃
Rf值：0.23(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=70∶30∶2)
(59)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-氨基甲基-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅧ的化合物反应，接着与三氟乙酸反应而制备。
熔点：170-173℃
Rf值：0.37(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
(60)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(苄氧基羰基氨基)-环己基甲基-氨
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅦ的化合物制备。
熔点：173-179℃
Rf值：0.47(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)
计算值：C 60.50 H 5.08 N 18.29 Cl 6.61
实测值： 60.59 5.13 18.13 6.75
(61)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅣ的化合物制备。
熔点：132-137℃
Rf值：0.67(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=10∶2∶0.05)
(62)4-[(4-氨基-2,5-二氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-羟基环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
熔点：268-270℃
Rf值：0.43(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(63)4-[(4-联苯基氨基]-6-[反式-4-羟基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：246-248℃
Rf值：0.37(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)
(64)4-[3-苯氧基-苯基氨基]-6-[反式-4-羟基环己基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
熔点：204-206℃
Rf值：0.35(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(65)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(反式-4-氨基-环己基)甲基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
通过催化氢化4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(苄氧基羰基氨基)-环
己基甲基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶而制备。
熔点：166-169℃
Rf值：0.53(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=10∶1∶0.05)
质谱：M+=401/403(Cl)
(66)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(氨基羰基-甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和Ⅶ的化合物制备。
熔点：247-248℃
Rf值：0.38(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)
质谱：M+=415/417(Cl)
(67)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(2-(1-吡咯烷基羰基)乙基)-环己基
氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和Ⅹ的化合物反应，用苛性钠溶液和甲醇皂化，接着
与邻-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和吡咯烷反
应而制备。
熔点：187-192℃
Rf值：0.49(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶3)
计算值：C 60.30 H 5.87 N 19.69 Cl 7.12
实测值： 60.39 5.89 19.50 7.39
(68)4-[(3-氯-4-氰-苯基)氨基]-6-[反式-4-羟基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
熔点：244-247℃
Rf值：0.30(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
质谱：M+=395/397(Cl)
(69)4-[(4-氯-4-氰-苯基)氨基]-6-[反式-4-羟基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
熔点：250-252℃
Rf值：0.57(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
质谱：M+=395/397(Cl)
(70)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基氨基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
1∶1-顺式/反式混合物
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-氨基环己醇反应，用Dess-马丁试剂氧化，
接着用甲胺和氰基硼氢化钠进行还原胺化而制备。
熔点：125-165℃
Rf值：0.40(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇/浓氨水=10∶10∶2∶0.05)
质谱：M+=401/403(Cl)
(71)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[顺式-4-氨基-3-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅨ的化合物制备。
熔点：161-164℃
Rf值：0.25(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=50∶1∶1)
(72)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-氨基-3-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅨ(1)的化合物制备。
熔点：158℃
Rf值：0.20(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=50∶1∶0.5)
(73)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-乙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-哌嗪基)乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
与乙酐反应而制备。
熔点：196-198℃
Rf值：0.59(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶0.4)
(74)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-四氢吡喃基氧基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
在使用4-羟基四氢吡喃和金属钠的情况下，由实施例ⅩⅩⅫ的化合物制
备。
熔点：220-222℃
Rf值：0.50(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(75)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(3-四氢呋喃基氧基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
在使用3-羟基四氢呋喃和金属钠的情况下，由实施例ⅩⅩⅫ的化合物制
备。
熔点：163-165℃
Rf值：0.40(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(76)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(羟甲基)-环戊基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
熔点：201-203℃
Rf值：0.39(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(77)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-氨基环己基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：170-172℃
Rf值：0.35(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(78)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-异丙基氨基-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：230-234℃
Rf值：0.54(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)
计算值：C 54.14 H 4.24 N 25.25
测定值： 54.32 4.29 25.14
(79)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-[(1-(N,N-二甲基氨基羰基)-4-哌啶基)氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和Ⅻ的化合物反应，接着与三氟乙酸反应，随后与
N,N-二甲基氨基甲酰氯反应而制备。
熔点：185-187℃
Rf值：0.42(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)
(80)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-[(1-甲酰基-4-哌啶基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
由实施例ⅩⅩⅫ和Ⅻ的化合物反应，接着与三氟乙酸反应，随后与甲
酸甲酯反应而制备。
熔点：193-197℃
Rf值：0.53(硅胶；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
计算值：C 62.79 H 5.82 N 26.98
测定值： 62.65 6.04 26.21
(81)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(4-哌啶基-氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和Ⅻ的化合物反应，接着与三氟乙酸反应而制备。
熔点：239-243℃
Rf值：0.66(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
(82)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-羧基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物和反式-4-氨基环己基羧酸甲酯反应，接着用苛
性钠皂化而制备。
熔点：＞290
计算值：C 54.75 H 4.35 N 20.16 Cl 8.51
测定值： 54.49 4.69 19.56 8.48
(83)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吗啉代羰基)-环己基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-羧基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶与邻-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和吗啉反
应而制备。
熔点：221-225℃
Rf值：0.47(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶3)
(84)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(吡咯烷基羰基)-环己基氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-羧基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶与邻-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和吡咯烷
反应而制备。
熔点：206-209℃
Rf值：0.52(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶3)
(85)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(吗啉代)-1-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
熔点：157-159℃
Rf值：0.48(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)
计算值：C 54.61 H 5.07 N 23.46
测定值： 54.40 5.25 23.30
(86)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-1-吡咯烷基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：174-176℃
Rf值：0.54(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=15∶1)
(87)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-乙酰基-N-甲基氨基)环己基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅫ的化合物制备。
熔点：195-197℃
Rf值：0.35(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(88)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-四氢吡喃基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅣ的化合物制备。
熔点：245-248℃
Rf值：0.47(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=3∶10)
(89)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-[(1-氰基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和Ⅻ的化合物反应，接着与三氟乙酸反应，随后与溴
化氰反应制备。
熔点：178-181℃
Rf值：0.61(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶3)
(90)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：175-177℃
Rf值：0.65(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(91)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-二甲基氨基-环己基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物和1,4-二氨基环己烷反应，接着用甲醛和氰基
硼氢化钠还原胺化而制备。
熔点：178-180℃(在165℃烧结)
Rf值：0.20(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶0.5)
(92)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-(叔丁基氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：265-267℃
Rf值：0.73(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(93)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：172-175℃
Rf值：0.33(硅胶；二氯甲烷/甲醇=10∶2)
(94)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-哌嗪基)乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物和1-(2-氨基乙基)哌嗪制备。
熔点：173-175℃
Rf值：0.53(硅胶；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
(95)4-[(4-氨基-5-溴-3-氯-苯基)氨基]-6-[(反式-4-羟基-环己基)氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
熔点：238-240℃
Rf值：0.50(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(96)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(4-氧-环己基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-氨基环己醇反应，接着用Dess马丁试剂
氧化而制备。
熔点：232-234℃
Rf值：0.48(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(97)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(顺式-4-羟基-环己基)氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
熔点：270-275℃
Rf值：0.47(三氧化二铝；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶4∶3)
(98)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-吗啉代-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-氨基环己醇反应，用Dess马丁试剂氧化，
接着用吗啉和氰基硼氢化钠还原胺化而制备。
熔点：233-235℃
Rf值：0.24(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(99)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氨基乙基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅤ的化合物反应，接着与1N硫酸氢钾溶液反应
而制备。
熔点：175-180℃
Rf值：0.35(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶1.5)
(100)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基)环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-氨基环己醇反应，用Dess马丁试剂氧化，
接着用吡咯烷和氰基硼氢化钠进行还原胺化而制备。
熔点：192-195℃
Rf值：0.38(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(101)4-[(3-甲基苯基)氨基]-6-[2,6-二甲基吗啉代]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
1∶1-顺式-反式-异构体混合物
熔点：123-129℃
Rf值：0.55(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)
计算值：C 65.12 H 6.33 N 23.98
测定值： 64.96 6.20 23.95
(102)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(2-(吗啉代羰基)乙基)-环
己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和Ⅹ的化合物反应，用苛性钠溶液和甲醇进行皂化，
接着与邻-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓四氟硼酸酯，三乙胺和吗啉
反应而制备。
熔点：186-191℃
Rf值：0.48(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶3)
计算值：C 58.42 H 5.69 N 19.08 Cl 6.90
测定值： 58.47 5.68 18.77 7.09
(103)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：194-199℃
Rf值：0.62(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
(104)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-乙酰基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-氨基-哌啶反应，接着与乙酐反应而制备。
熔点：263-265℃
Rf值：0.63(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=20∶1)
(105)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(二甲基氨基羰基)-苯基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(106)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(乙酰基氨基)-苯基氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
(107)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(二甲基氨基羰基)-苯基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(108)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(乙基氨基羰基氨基)-苯基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(109)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-二甲基氨基羰基)-N-甲基-氨基)苯
基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(110)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-氧-1-哌嗪基)-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(111)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-3-氧-1-哌嗪基)-环己基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(112)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(甲氧基羰基氨基)-环己基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶(顺式/反式混合物)
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与顺式/反式-1,4-二氨基-环己烷反应，接着与
氯甲酸甲酯反应而制备。
熔点：230-235℃
Rf值：0.53(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(113)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌啶基)-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
(114)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基)-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
(115)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-二甲基氨基-1-哌啶基)-环己基氨
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-氨基环己醇反应，用Dess马丁试剂氧化，
接着用4-二甲基氨基-哌啶和氰基硼氢化钠还原胺化而制备。
熔点：175℃(分解)
Rf值：0.44(三氧化二铝；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)
(116)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-乙基氨基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
(117)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-环己基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(118)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氰基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(119)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-环己基氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
(120)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(二甲基氨基羰基氨基)-环己基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(121)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(乙基氨基羰基氨基)-环己基氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
(122)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(苯甲酰氨基)-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(123)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(苯基磺酰基氨基)-环己基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(124)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(苯基乙酰基氨基)-环己基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(125)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-苯基丙酰基氨基)-环己基氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
(126)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基-环己基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-羧基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶与邻-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和1-甲基
哌嗪反应制备。
熔点：194-197℃
Rf值：0.45(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶0.3)
(127)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1哌嗪基)羰基-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-羧基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶与邻-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和哌嗪反
应制备。
熔点：178-182℃
Rf值：0.47(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶0.3)
(128)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-(顺式/反式-2,6-二甲基-吗啉代)
羰基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[反式-4-羧基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶与邻-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓-四氟硼酸酯，三乙胺和顺式/
反式-2,6-二甲基-吗啉反应而制备。
熔点：198-201℃
Rf值：0.40和0.33(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(129)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(硫代吗啉代-羰基)-环己基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(130)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(S-氧桥-硫代吗啉代-羰基)-环己基氨
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(131)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(S,S-二氧桥-硫代吗啉代-羰基)-环己基
氨基)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(132)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰基-环己基氨
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(133)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌啶基-甲基)-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(134)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基-甲基)-环己基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(135)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(吗啉代-甲基)-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(136)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基-甲基)-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(137)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基-甲基)-环己基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(138)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(甲基氨基甲基)-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(139)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(乙基氨基甲基)-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(140)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(二甲基氨基甲基)-环己基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(141)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(142)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(吗啉代羰基)-4-哌啶基-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(143)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-乙基-3-哌啶基-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
(144)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(145)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-二甲基氨基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
(146)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氨基乙基)-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(147)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-S-氧桥-四氢硫代吡喃基-氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(148)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-S,S-二氧桥-四氢硫代吡喃基-氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
(149)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
(150)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-羟基哌啶反应，用Dess-马丁试剂氧化，
接着用1-叔丁氧基羰基-哌嗪和氰基硼氢化钠进行还原胺化，随后与三氟乙酸
反应而制备。
熔点：178-180℃
Rf值：0.35(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶3)
(151)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-羟基哌啶反应，用Dess-马丁试剂氧化，
接着用1-甲基哌嗪和氰基硼氢化钠进行还原胺化而制备。
熔点：163-165℃
Rf值：0.52(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(152)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-二甲基氨基-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-羟基哌啶反应，用Dess-马丁试剂氧化，
接着用4-二甲基氨基-哌啶和氰基硼氢化钠进行还原胺化而制备。
熔点：160-165℃
Rf值：0.30(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(153)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物与4-羟基哌啶反应，用Dess-马丁试剂氧化，
接着用甲胺和氰基硼氢化钠进行还原胺化制备。
熔点：174-176℃
Rf值：0.40(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶4)
(154)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-乙基氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
(155)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(吗啉代羰基氨基)-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(156)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-氨基-1-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(157)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲氧基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(158)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氧-1-吡咯烷基)-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(159)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-羟基-1-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(160)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基氨基-1-哌啶基)-1-哌啶基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
(161)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-氧-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(162)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-3-氧-1-哌嗪基)-1-哌啶基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
(163)4-[3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-乙酰基-N-甲基-氨基)-1-哌啶基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(164)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(N-甲基-N-甲基磺酰基-氨基)-1-哌啶
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例1的化合物153与甲磺酰氯和三乙胺反应而制备。
熔点：225-227℃
Rf值：0.53(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
计算值：C 48.97 H 4.54 N 21.04
实测值： 49.07 4.59 20.75
(165)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-甲氧基羰基-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(166)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-羧基-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
(167)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-(吗啉代羰基)-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(168)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氨基-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
(169)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氨基羰基-乙基)-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(170)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-甲基氨基羰基-乙基)-1-哌啶基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
(171)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-二甲基氨基羰基-乙基)-1-哌啶基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(172)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-(吡咯烷基-羰基)-乙基)-1-哌啶基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(173)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(羧基-甲氧基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
(174)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(甲氧基羰基-甲氧基)-1-哌啶基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(175)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(氨基羰基-甲氧基)-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(176)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(甲基氨基羰基-甲氧基)-1-哌啶基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
(177)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(二甲基氨基羰基-甲氧基)-1-哌啶基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(178)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(吗啉代羰基-甲氧基)-1-哌啶基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(179)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-((1-吡咯烷基)-羰基-甲氧基)-1-哌啶
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(180)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
(181)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-吡咯烷基)-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(182)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-二甲基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(183)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氨基-4-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物和实施例ⅩⅩⅩⅥ的化合物2制备。
熔点：188-190℃
Rf值：0.50(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)
(184)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[内-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]-8-辛基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅥ的化合物制备。
熔点：238-240℃
Rf值：0.34(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)
(185)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-甲基氨基-8-氮杂二环[3.2.1]-8-辛基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(186)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-二甲基氨基-8-氮杂二环[3.2.1]-8-辛
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(187)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[内-3-乙酰基氨基-8-氮杂二环[3.2.1]-8-
辛基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例1的化合物184与乙酐和三乙胺反应而制备。
熔点：214-216℃(在130℃烧结，后来再次固化)
Rf值：0.53(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)
(188)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-乙酰基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(189)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-甲基磺酰基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(190)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-乙基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
(191)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
(192)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌啶基)-甲基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(193)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基)甲基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(194)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌啶基)甲基-1-哌啶基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅣ的化合物反应，接着用Dess马丁试剂氧化，
随后用1-甲基哌嗪和氰基硼氢化钠进行还原胺化而制备。
熔点：138-140℃
Rf值：0.55(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶1)
(195)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(吗啉代甲基)-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
(196)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-吡咯烷基)甲基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(197)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-二甲基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(198)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-乙酰基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(199)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基磺酰基氨基甲基-1-哌啶基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(200)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-氰基甲基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
(201)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(1-哌嗪基)羰基-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(202)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(4-甲基-1-哌嗪基)羰基-1-哌啶基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
(203)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(2-氧-1-咪唑烷基)-1-哌啶基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(204)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基)-1-哌啶基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(205)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(3-氧-1-哌啶基)-乙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(206)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-甲基-3-氧-哌嗪基)-乙基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(207)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-氰基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(208)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-甲基-2-哌啶基)-乙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(209)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基N-(2-(1-甲基-2-哌啶基)乙基)氨
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(210)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-哌啶基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(211)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(2-氧-1-咪唑烷基)-乙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(212)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(3-甲基-2-氧-1-咪唑烷基)-乙基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(213)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-乙酰基-4-哌啶基)-乙基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(214)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-甲氧基羰基-4-哌啶基)-乙基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(215)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-氨基-环己基)-乙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(216)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-乙酰基氨基-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
(217)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-甲基磺酰基氨基-丙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(218)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-甲氧基羰基氨基-丙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(219)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(吗啉代羰基氨基)-丙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(220)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-哌嗪基-羰基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
(221)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-甲基-1-哌嗪基-羰基-甲基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(222)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-乙酰基-1-哌嗪基-羰基-甲基氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
(223)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-羧基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(224)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲氧基羰基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
(225)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-氨基羰基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
(226)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基氨基羰基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
(227)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-二甲基氨基羰基-乙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(228)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(1-吡咯烷基羰基-乙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(229)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(吗啉代羰基)-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
(230)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(1-哌嗪基羰基)-乙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(231)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-乙基氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
(232)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(4-乙酰基-1-哌嗪基羰基)-乙基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(233)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(1-哌嗪基羰基)-2-丙基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(234)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-甲基-1-哌嗪基羰基)-2-丙基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(235)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-(4-乙酰基-1-哌嗪基羰基)-2-丙基氨
基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(236)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(吗啉代羰基)-3-吡咯烷基-氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
(237)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-氨基-环戊基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(238)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-甲氧基羰基-环戊基氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
(239)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-羧基-环戊基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(240)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-(吗啉代羰基)-环戊基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(241)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-乙基-2-吡咯烷基-甲基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(242)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-乙基-3-吡咯烷基-甲基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(243)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3-氨基甲基-环戊基)-甲基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(244)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-四氢呋喃基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
(245)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-甲基氨基-1-吡咯烷基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
(246)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-乙基氨基-1-吡咯烷基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
(247)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-(吗啉代羰基)-4-哌啶基-甲基氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
(248)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-乙酰基-4-哌啶基-甲基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(249)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-4-哌啶基-甲基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
(250)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[3-哌啶基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(251)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[2-哌啶基-甲基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(252)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-氨基-2-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
(253)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[4-(吗啉代羰基)-1-哌嗪基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
(254)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(4-哌啶基)氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
(255)4-[(3-氰基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
熔点：199-204℃
Rf值：0.49(三氧化二铝；乙酸乙酯/石油醚/甲醇=10∶3∶0.4)
(256)4-[(3-三氟甲氧基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：118-120℃
Rf值：0.68(三氧化二铝；乙酸乙酯/石油醚/甲醇=10∶10∶2)
(257)4-[(3-三氟甲基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：129-132℃
Rf值：0.50(三氧化二铝；乙酸乙酯/石油醚=10∶3)
(258)4-[(3,4-二氟-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
熔点：196-198℃
Rf值：0.59(三氧化二铝；乙酸乙酯/石油醚/甲醇=10∶5∶0.4)
(259)4-[(3-硝基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
熔点：199-203℃
Rf值：0.36(硅胶；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
(260)4-[(3-乙炔基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
熔点：162-165℃
Rf值：0.64(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)
(261)4-[(4-氨基-3-硝基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：242-246℃(在220℃烧结)
Rf值：0.63(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=10∶2∶0.05)
(262)4-[(4-氯-3-硝基-苯基)氨基]-6-[N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)氨基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：210-215℃
Rf值：0.36(硅胶；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
(263)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[外-3-氨基-8-氮杂二环[3.2.1]-8-辛基]-嘧
啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩⅩⅩⅥ的化合物制备。
熔点：178-180℃
Rf值：0.41(硅胶；二氯甲烷/甲醇/浓氨水=9∶1∶0.1)
(264)4-[(3-三氟甲氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羟基-环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
熔点：224-226℃
Rf值：0.41(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
(265)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-氨基-2-甲基-2-丙基氨基]-嘧啶并[5,4-
d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ的化合物和实施例Ⅻ的化合物1反应，接着与三氟乙
酸反应制备。
熔点：196-201℃
Rf值：0.43(三氧化二铝；二氯甲烷/甲醇=10∶1)
(266)4-[(4-苯氧基-苯基)氨基]-6-[1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：175℃
Rf值：0.84(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)
(267)4-[(4-苯氧基-苯基)氨基]-6-吗啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：212℃
Rf值：0.69(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)
(268)4-[(4-苯氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羟基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
熔点：206℃
Rf值：0.36(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)
(269)4-[(4-苄氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-羟基-环己基氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
熔点：217℃
Rf值：0.37(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)
(270)4-[(4-苯氧基-苯基)氨基]-6-[1-甲基-4-哌啶基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧
啶
熔点：157℃
Rf值：0.58(三氧化二铝；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶3∶1)
(271)4-[(4-苄氧基-苯基)氨基]-6-[1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：165℃
Rf值：0.60(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶5∶1)
(272)4-[(4-苄氧基-苯基)氨基]-6-吗啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：152℃
Rf值：0.51(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶8∶2)
(273)4-[(4-苄氧基-苯基)氨基]-6-[2-羟基-乙基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：216℃
(274)4-[(4-苄氧基-苯基)氨基]-6-[四氢糠基氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：178℃
(275)4-[(4-苄氧基-苯基)氨基]-6-[反式-4-二甲基氨基环己基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩLⅥ的化合物制备。
熔点：155℃
Rf值：0.56(三氧化二铝；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶3∶1)
(276)4-[(4-苄氧基-苯基)氨基]-6-[4-氨基-1-哌啶基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：150℃(分解，在136℃烧结)
Rf值：0.26(三氧化二铝；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶3∶1)
(277)(3′S)-4-[3-氯-苯基氨基]-6-[(3′-奎宁环基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：129-132℃
Rf值：0.26(三氧化二铝；二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇=10∶3∶1)
(278)4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-二甲基氨基羰基-4-哌啶基氨基]-嘧啶
并[5,4-d]嘧啶
由4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶与三氟乙酸反应，接着与二甲基氨基甲酰氯和三乙胺反应而制
备。
熔点：187-188℃
Rf值：0.59(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2 )
(279)外消旋-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[1-甲基-3-哌啶基氨基]-嘧啶并
[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩLⅦ的化合物反应，接着与三乙酸反应，随后与氰
基硼氢化钠和甲醛反应而制备。
熔点：142-146℃(在125℃烧结)
Rf值：0.27(硅胶；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶4)
(280)4-[(4-苄氧基-3-氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-二甲基氨基-环己基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩLⅡ的化合物制备。
熔点：154-156℃
Rf值：0.40(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2 )
(281)4-[(4-苯氧基-3-氯-苯基)氨基]-6-[反式-4-二甲基氨基-环己基氨基]-
嘧啶并[5,4-d]嘧啶
由实施例ⅩⅩⅫ和ⅩLⅡ的化合物制备。
熔点：126-128℃
Rf值：0.48(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶0.5 )
(282)(3′S)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3′-奎宁环基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
熔点：171-173℃
Rf值：0.38(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
[α]D20=-38.2(c=1.0，在二氯甲烷/甲醇=2∶1中)
(283)(3′R)-4-[(3-氯-4-氟-苯基)氨基]-6-[(3′-奎宁环基)-氨基]-嘧啶并[5,4-d]
嘧啶
熔点：162-164℃
Rf值：0.39(三氧化二铝；石油醚/乙酸乙酯/甲醇=10∶10∶2)
[α]D20=+36.6(c=1.0，在二氯甲烷/甲醇=2∶1中)
实施例2
4-(1-二氢吲哚基)-6-吗啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
将0.30g4-氯-6-(吗啉代)-嘧啶并[5,4-d]嘧啶，0.28g二氢吲哚和5ml丁醇
的混合物在110℃下加热3小时。在旋转式蒸发器上蒸馏掉溶剂，用水研制
残留物，吸滤并在硅胶柱上，用石油醚/乙酸乙酯(5∶8)进行色谱纯化。
得率：0.23g(理论值的57％)，
熔点：150-152℃
Rf值：0.48(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=5∶10)
计算值：C 64.65 H 5.42 N 25.13
实测值： 64.69 5.47 25.08
类似于实施例2制备下面的化合物：
(1)4-(1,2,3,4-四氢喹啉-1-基)-6-吗啉代-嘧啶并[5,4-d]嘧啶
熔点：105-107℃
Rf值：0.27(硅胶；石油醚/乙酸乙酯=1∶1)
由实施例Ⅲ的化合物和1,2,3,4-四氢喹啉制备。
实施例3
含75mg活性物质的糖衣丸
1．糖衣丸核含有：
活性物质 75.0mg
磷酸钙 93.0mg
玉米淀粉 35.5mg
聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg
羟丙基甲基纤维素 15.0mg
硬脂酸镁 1.5mg
230.0mg
制备：
将活性组分与磷酸钙，玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，羟丙基甲基纤维素
和一半加入量的硬脂酸镁混合。在制片机上压制成直径约为13mm压片，将
该压片在合适的机器上，通过有1.5mm孔径的筛子，并与剩余量的硬脂酸镁
混合。将这种颗粒在制片机上压制成要求形状的片。
核重： 230mg
压痕： 9mm，拱形
将由此制成的糖衣丸核涂覆一层主要由羟丙基甲基纤维素组成的膜。用
蜂蜡将制成的涂层糖衣丸上光。
糖衣丸重：245mg。
实施例4
含有100mg活性组分的片剂
组分：
1．片剂含有：
活性物质 100.0mg
乳糖 80.0mg
玉米淀粉 34.0mg
聚乙烯吡咯烷酮 4.0mg
硬脂酸镁 2.0mg
220.0mg
制备方法：
将活性物质，乳糖和淀粉混合，用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液润湿。筛分
湿料浆(2.0mm孔径)和在50℃下的栅格干燥箱中干燥后，再次筛分
(1.5mm孔径)并混入润滑剂。压制混合物并将其制成片。
片剂重：220mg
直径：10mm，两侧磨光的双平面并在一侧上刻有凹痕。
实施例5
含有150mg活性物质的片剂
组分：
1．片剂含有：
活性物质 150.0mg
乳糖粉 89.0mg
玉米淀粉 40.0mg
胶体硅胶 10.0mg
聚乙烯吡咯烷酮 10.0mg
硬脂酸镁 1.0mg
300.0mg
制备方法：
用20％聚乙烯吡咯烷酮水溶液润湿与乳糖，玉米淀粉和硅胶混合的活性
物质并将它们过1.5mm孔径的筛。再次将在45℃下干燥的颗粒过同一个筛
并与指定量的硬脂酸镁混合。将混合物压制成片剂。
片剂重： 300mg
压痕： 9mm，平形
实施例6
含有150mg活性物质的硬质明胶胶囊
1．胶囊含有：
活性物质 150.0mg
干燥的玉米淀粉 约 180.0mg
乳糖粉 约 87.0mg
硬脂酸镁 3.0mg
约 420.0mg
制备方法：
将活性物质和助剂混合，通过0.75mm孔径的筛并在合适的装置中均匀
混合。
将最后的混合物装入1号硬质胶囊中。
胶囊填充物： 约 320mg
胶囊壳： 1号硬质胶囊。
实施例7
含有150mg活性物质的栓剂
1．栓剂含有：
活性物质 150.0mg
聚乙二醇1500 550.0mg
聚乙二醇6000 460.0mg
聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯 840.0mg
2000.0mg
制备方法：
在熔化栓剂物质后，将活性物质均匀分散在其中，将熔融物浇入预冷模
型中。
实施例8
含有50mg活性物质的悬浮液
100ml的悬浮液含有：
活性物质 1.00g
羧甲基纤维素钠盐 0.10g
对羟基苯甲酸甲酯 0.05g
对羟基苯甲酸丙酯 0.01g
蔗糖 10.00g
甘油 5.00g
70％山梨糖醇溶液 20.00g
香味剂 0.30g
蒸馏水 加到 100ml
制备方法：
将蒸馏水加热到70℃。在搅拌下，将对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸
丙酯以及甘油和羧甲基纤维素钠盐溶解在该加热的蒸馏水中。冷却至室温，
在搅拌下加入活性物质并均匀分散。在添加和溶解糖，山梨糖醇溶液和香味
剂后，在搅拌下将悬浮液抽成真空。
5ml悬浮液含有50mg活性物质。
实施例9
含有10mg活性物质的安瓿
组分：
活性物质 10.0mg
适量的0.01N盐酸
二次蒸馏水 加到 2.0ml
制备方法：
将要求量的活性物质溶解在0.01N的盐酸中，用食盐使之等渗，灭菌过
滤并装在2ml的安瓿中。
实施例10
含有50mg活性物质的安瓿
组分：
活性物质 50.0mg
适量的0.01N盐酸
二次蒸馏水 加到 10.0ml
制备方法：
将要求量的活性物质溶解在0.01N的盐酸中，用食盐使之等渗，灭菌过
滤并装在10ml的安瓿中。