高效易溶鱼腥草素 【技术领域】
本发明涉及医药化工技术领域，特别是涉及一种高效易溶鱼腥草素——辛酰乙醛亚硫酸钠。
背景技术
鱼腥草素是从鱼腥草中提取的抗菌活性成份，具有明显的治疗支气管等疾病的效果(已被写入国家药典，1995年版)，为鱼腥草的重要生物活性物质，其化学名为葵酰乙醛。由于高纯度的葵酰乙醛不稳定，通常制备成性质稳定而生物活性不变的葵酰乙醛亚硫酸盐，商品名为合成鱼腥草素。鱼腥草中鱼腥草素含量极低，约0.01％(袁昌齐主编，《天然药物资源开发利用》，江苏科学技术出版社，2000，P227)，不能满足医药工业的需要，而且提取成本也太高，通常采用化学合成得到(卫生部五七干校药厂等，合成鱼腥草素的生产工艺与临床疗效，医药工业，(8)：5，1972)。为了降低合成鱼腥草素的成本，又合成了十二酰乙醛亚硫酸盐(又名月桂酰乙醛亚硫酸盐)，命名为新鱼腥草素(邱翠琴等，合成新鱼腥草素的研究和临床疗效初步观察，新医学，10(12)：601，1979)。但是，合成鱼腥草素和新鱼腥草素的水溶性均不太理想，在低温下，容易析出沉淀，影响产品质量，使用时需要适当加热(刘启泰等，鱼腥草注射液质量的研究，中草药通讯，(11)：23，1979)，而且新鱼腥草素活性降低。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种溶解性好，而且抑菌活性更高的高效易溶鱼腥草素——辛酰乙醛亚硫酸钠。
本发明的高效易溶鱼腥草素——辛酰乙醛亚硫酸钠的分子式为：C10H19O5SNa，结构式为：
本发明的高效易溶鱼腥草素——辛酰乙醛亚硫酸钠依次通过下列步骤合成：
(1)按分子比，辛酸∶冰醋酸∶氢氧化钙为1∶2～6∶2～5的比例，先将氢氧化钙与质量0.6～2.0倍的水混合，搅拌成糊状；再将辛酸和醋酸混合物，倒入石灰糊中搅拌，反应形成钙盐后干馏，获得油状物；进行真空分子蒸馏，得中间体甲庚酮；
(2)按质量比，甲庚酮∶甲酸乙酯∶金属钠为1∶0.4～0.8∶0.1～0.3的比例，先将甲庚酮、甲酸乙酯、甲庚酮质量15～20倍的无水苯混合，再将金属钠加入反应液中，冰浴或水浴使温度保持在40℃以下，反应24小时，反应生成物用1～4倍体积的水分3～4次提取，合并水提液；
(3)按质量比，甲庚酮∶亚硫酸氢钠∶醋酸为1∶0.5～3.0∶0.1～1.0地比例，在上述水提液中加入亚硫酸氢钠溶液和冰醋酸，生成大量沉淀后过滤，将沉淀用50％乙醇重结晶，即得鳞片状或针状辛酰乙醛亚硫酸钠结晶。
本发明具有两个显著优点：
(1)水溶性明显好于合成鱼腥草素和新鱼腥草素。实验表明，同等条件下，本发明高效易溶鱼腥草素的浓度为4mg/ml时，加入0.5％的Tween-80后，水溶液澄清透明；合成鱼腥草素的浓度为2mg/ml时，加入1％的Tween-80后，容易出现沉淀或者浑浊；新鱼腥草素的浓度为2mg/ml时，加入1％的Tween-80后，溶液浑浊，升温也不透明。
(2)抑菌活性优于合成鱼腥草素和新鱼腥草素。同等条件下，对金色葡萄球菌的抑菌实验结果表明：高效易溶鱼腥草素的最低抑菌浓度(MIC)为154μg/ml，合成鱼腥草素的MIC为364μg/ml，新鱼腥草素的MIC为503μg/ml；同等条件下，对枯草杆菌的抑菌实验结果表明：高效易溶鱼腥草素的最低抑菌浓度(MIC)为154μg/ml，合成鱼腥草素的MIC为138μg/ml；新鱼腥草素的MIC为296μg/ml。
具体实施方式：
实施例1：
(1)按分子比，辛酸∶冰醋酸∶氢氧化钙为1∶2∶5的比例，先将氢氧化钙与质量0.6倍的水混合，搅拌成糊状；再将辛酸和醋酸混合物，倒入石灰糊中搅拌，反应形成钙盐后干馏，获得油状物；进行真空分子蒸馏，得中间体甲庚酮；
(2)按质量比，甲庚酮∶甲酸乙酯∶金属钠为1∶0.4∶0.3的比例，先将甲庚酮、甲酸乙酯、甲庚酮质量15倍的无水苯混合，再将金属钠加入反应液中，冰浴或水浴使温度保持在40℃以下，反应24小时，反应生成物用1倍体积的水分3次提取，合并水提液；
(3)按质量比，甲庚酮∶亚硫酸氢钠∶醋酸为1∶0.5∶1.0的比例，在上述水提液中加入亚硫酸氢钠溶液和冰醋酸，生成大量沉淀后过滤，将沉淀用50％乙醇重结晶，即得鳞片状或针状辛酰乙醛亚硫酸钠结晶。
实施例2：
(1)按分子比，辛酸∶冰醋酸∶氢氧化钙为1∶4∶4的比例，先将氢氧化钙与质量1.2倍的水混合，搅拌成糊状；再将辛酸和醋酸混合物，倒入石灰糊中搅拌，反应形成钙盐后干馏，获得油状物；进行真空分子蒸馏，得中间体甲庚酮；
(2)按质量比，甲庚酮∶甲酸乙酯∶金属钠为1∶0.6∶0.2的比例，先将甲庚酮、甲酸乙酯、甲庚酮质量18倍的无水苯混合，再将金属钠加入反应液中，冰浴或水浴使温度保持在40℃以下，反应24小时，反应生成物用3倍体积的水分4次提取，合并水提液；
(3)按质量比，甲庚酮∶亚硫酸氢钠∶醋酸为1∶2∶0.5的比例，在上述水提液中加入亚硫酸氢钠溶液和冰醋酸，生成大量沉淀后过滤，将沉淀用50％乙醇重结晶，即得鳞片状或针状辛酰乙醛亚硫酸钠结晶。
实施例3：
(1)按分子比，辛酸∶冰醋酸∶氢氧化钙为1∶6∶2的比例，先将氢氧化钙与质量2.0倍的水混合，搅拌成糊状；再将辛酸和醋酸混合物，倒入石灰糊中搅拌，反应形成钙盐后干馏，获得油状物；进行真空分子蒸馏，得中间体甲庚酮；
(2)按质量比，甲庚酮∶甲酸乙酯∶金属钠为1∶0.8∶0.1的比例，先将甲庚酮、甲酸乙酯、甲庚酮质量20倍的无水苯混合，再将金属钠加入反应液中，冰浴或水浴使温度保持在40℃以下，反应24小时，反应生成物用4倍体积的水分4次提取，合并水提液；
(3)按质量比，甲庚酮∶亚硫酸氢钠∶醋酸为1∶3∶0.1的比例，在上述水提液中加入亚硫酸氢钠溶液和冰醋酸，生成大量沉淀后过滤，将沉淀用50％乙醇重结晶，即得鳞片状或针状辛酰乙醛亚硫酸钠结晶。
实施例4：
(1)取消石灰1.5千克，加水1.2千克，搅拌成糊状；再加入辛酸612.5克，醋酸1.5千克，混合均匀后，倒入石灰糊中搅拌，生成2.5千克钙盐；干馏后得到粗品500克；粗品真空分子蒸馏，得浅黄色中间体甲庚酮377克；
(2)将377克甲庚酮与200克甲酸乙酯溶于2升无水苯中，倒入5升园底烧瓶中；再将57.6克金属钠加入反应液中，温度保持在40℃以下，室温放置过夜；用2500毫升水提取4次，合并水提液；
(3)将457克亚硫酸氢钠溶于900毫升水与134克冰醋酸中，然后加入水提液中，立即生成大量沉淀后过滤，沉淀用50％乙醇1350毫升重结晶，即得鳞片或针状辛酰乙醛亚硫酸钠结晶392克。