苯基取代的4-氮杂甾族氟衍生物 本发明涉及苯基取代的4-氮杂甾族氟衍生物及其制备方法。此外，本发明涉及含有所述苯基取代的4-氮杂甾族氟衍生物和它们通过睾酮5α-还原酶抑制作用作为雄性激素作用的抑制剂的用途。
在某些雄性激素应答的组织中，雄性激素的作用主要通过其5α-还原代谢物，二氢睾酮(DHT)介导(Bruchowsky N.，Wilson J.D.Biol.Chem.243，5953，1968)。经过5α-还原酶的催化睾酮转化为二氢睾酮，如果5α-还原酶受到抑制，就减少了二氢睾酮的形成，因而减弱或阻止其特定的雄性激素作用。
在医学应用中，5α-还原酶抑制剂可用于治疗雄性激素过多症，如某些前列腺疾病，例如良性前列腺增生和前列腺癌及某些皮肤-毛发疾病，例如痤疮、皮脂溢性皮炎、女性多毛症和男性秃发(Siiteri P.K.，Wilson J.D.，临床研究杂志，49，1737，1970；Price V.H.，Arch.Dermatol.III，1496，1975；Sandberg A.A.，Urology 17，34，1981)。使用5α-还原酶抑制剂治疗乳腺癌也是有益的，因为已知该肿瘤在雄性激素存在下加重。雄甾-4-烯-3-酮-17β-羧酸及其甲酯属于作为5α-还原酶抑制剂的第一类甾族化合物(Voigt和Hsia，Endocrinology，92，1216(1973)，加拿大专利970,692)。
据发现两种在扩大的环中含有3-酮基-4，5-二烯系统的5，10-断甾族化合物是大鼠附睾5α-还原酶的选择性抑制剂(Robaire等，甾族生物化学杂志，8，307-310(1997))。
据报道，(20R)-4-二偶氮-21-羟基-20-甲基-5α-孕烷-3-酮及其类似物是睾酮5α-还原酶的酶激活抑制剂(生物化学和生物物理学研究通讯，95，273-80(1980)；美国专利4317817)。
另一类5α-还原酶的酶定向不可逆性抑制剂是通过将6-亚甲基部分诱导到底物，如3-酮基-D4-孕酮和雄性激素中制备的(Petrow等，Steroids，38，352-53(1981)；美国专利4396615)。
最近报道，3-羧基甾族化合物地不饱和衍生物是睾酮的非竞争性5α-还原酶抑制剂(Biorg.Chem.17，372-376(1989)；欧洲专利申请0289327；国际专利申请WO 92/20700；欧洲专利申请0465123；欧洲专利申请0528485；欧洲专利申请0567271)。
4-氮杂甾族化合物是到目前为止研究得最多的5α-还原酶抑制剂。有许多出版物和专利都报道了这类化合物。具体地说，17β-酰胺及它们的代谢物记载于药物化学杂志，27，1690-1701(1984)；药物化学杂志，29，2298-2315(1986)；欧洲专利申请0004949；美国专利4377584；欧洲专利申请0155096；美国专利4845104；欧洲专利申请200859；欧洲专利申请0462662；欧洲专利申请484094；美国专利4859681；国际专利申请WO91/12261，WO 94/03437，WO 94/03475，WO 94/034476。
17β-链烷酰衍生物记载于药物化学杂志，29，2298-2315(1986)，欧洲专利申请314119，欧洲专利申请367502，美国专利5061803，欧洲专利申请478066。
国际专利申请WO 94/3475中记述了氟化的17β-取代的-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮衍生物。
现在我们发现下文所述的二(氟代烷基)苯基-17β-取代的-4-氮杂-5α-雄甾烷-3-酮衍生物具有有价值的药理学特性，该化合物落入了WO 94/03475的通式范围，但在其中并未具体公开。
本发明提供式I化合物其中：符号表示单键或双键；R是氢原子或C1-C4烷基；Rf和R′f各自独立地是被一个或多个氟原子取代的C1-C4烷基；并且R1和R2各自选自氢原子；苯基；未取代的或者被一个或多个氟原子取代的C1-C4烷基；卤素原子；氰基(CN)；OR4，其中R4是氢原子或C1-C4烷基；SR5基团，其中R5是氢或C1-C4烷基；和COR6基团，其中R6是其中R4如上所限定的OR4基团或者未取代的或被一个或多个氟原子取代的C1-C4烷基。
在本说明书的分子式中，虚线()表示取代基是呈α-构型的，即在环平面下方，和契形线()表示呈β-构型的取代基，即在环平面上方。
当Rf与R′f不同时，侧链的手性中心是不确定的；本发明包括单一的“R”或“S”单体和“RS”混合物。
式I化合物的代谢物和代谢物前体都包括在本发明的范围之内。在本说明书的分子式中，烷基可以是直连或支链的。全氟烷基意指被氟原子完全取代的烷基。C1-C4烷基可以是如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基或叔丁基。
被一个或者多个氟原子取代的C1-C4烷基可以是如氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，五氟乙基，3，3，3-三氟丙基，3，3，3，2，2-五氟丙基，七氟丙基，1，1，1，3，3，3-六氟丙基，九氟丁基或六氟异丁基。
当R是C1-C4烷基时，优选是甲基或乙基。
基团Rf和R′f各自独立地优选含有至少一个三氟甲基，可选自三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、1，1，1，3，3，3-六氟丙基和六氟异丁基，或者可以是全氟C1-C4烷基，如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基或九氟丁基。
当R1是卤素原子时，可以是氯、氟或溴；优选是氟或氯。
当R1是C1-C4的未取代烷基时，其优选甲基、乙基、异丙基或异丁基。
当R1是被一个或者多个氟原子取代的C1-C4烷基时，其优选是三氟甲基或五氟乙基。
当R1是-OR4基团时，其优选为甲氧基或乙氧基。
当R1是-SR5基团时，优选甲硫基。
当R1是-COR6时，其中R6是-OR4，其优选-COOCH3，-COOCH2CH3或-COOC(CH3)3。
当R1是-COR6基团时，其中R6是未取代的C1-C4烷基，其优选甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基或丁基羰基。
当R1是-COR6基团时，其中的R6是被一个或者多个氟原子取代的C1-C4烷基时，其优选三氟甲基羰基、五氟乙基羰基、七氟丙基羰基或九氟丁基羰基。
当R2是卤素原子时，可以是氯、氟或溴；优选是氟或氯。
当R2是C1-C4的未取代烷基时，其优选甲基、乙基、异丙基或异丁基。
当R2是被一个或者多个氟原子取代的C1-C4烷基时，其优选是三氟甲基或五氟乙基。
当R2是-OR4基团时，其优选为甲氧基或乙氧基。
当R2是-SR5基团时，优选甲硫基。
当R2是-COR6时，其中R6是-OR4，其优选-COOCH3，-COOCH2CH3或-COOC(CH3)3。
当R2是-COR6基团时，其中R6是未取代的C1-C4烷基，其优选甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基或丁基羰基。
当R2是-COR6基团时，其中的R6是被一个或者多个氟原子取代的C1-C4烷基时，其优选三氟甲基羰基、五氟乙基羰基、七氟丙基羰基或九氟丁基羰基。
当R1和R2之一是氢，另一个则如上所定义，其在芳环的位置可以是在4-氮杂甾族-CONH-基团位置的邻、间或对位。
优选地，当R1和R2之一是氢时，另一个选自：氢、对氟、间氟、对氯、间氯、对甲基、间甲基、邻甲基、对乙基、间乙基、邻乙基、邻羟基、间羟基、对羟基、对甲氧基、间甲氧基、邻甲氧基、对乙氧基、间乙氧基、邻乙氧基、邻SH、间SH、对SH、邻SCH3、间SCH3、对SCH3、对三氟甲基、间三氟甲基、邻三氟甲基、邻三氟乙酰基、对三氟乙酰基。
当R1和R2都不是氢时，基团
优选选自：
优选的是那些化合物，其中：符号是单键或双键；R是氢或甲基；Rf和R′f是全氟烷基；R1是氢、对氟、间氟、邻氟、对氯、间氯、邻氯、对甲基、间甲基、邻甲基、对三氟甲基、间三氟甲基、邻三氟甲基、邻甲氧基、对甲氧基或对三氟乙酰基。R2是氢。
更优选的是那些化合物，其中：符号是单键或双键；R是氢或甲基；Rf和R′f是全氟烷基；R1是氢、对氟、对氯、对甲基或对三氟甲基。R2是氢。本发明优选化合物的具体实例选自：1)N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；2)N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；3)N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；4)N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺；5)N-[1，1，1，3，3，3-六氟(4′-甲基苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；6)N-[1，1，1，3，3，3-六氟(4′-氟苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；7)N-[1，1，1，3，3，3-六氟(4′-氯苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；8)N-[1，1，1，3，3，3-六氟(4′-三氟甲基苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；9)N-[1，1，1，3，3，3-六氟(2′，4′-二甲基苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；10)N-[1，1，1，3，3，3-六氟(4′-苯基苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；和11)N-[1，1，1，3，3，3-六氟(4′-氰基苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。现以式(I)所定义的取代基将上述优选化合物列入下文表中。
表1 化合物 R Rf R′f R1 R2 1 双键 H CF3 CF3 H H 2 单键 H CF3 CF3 H H 3 双键 CH3 CF3 CF3 H H 4 单键 CH3 CF3 CF3 H H 5 双键 H CF3 CF3 p-CH3 H 6 双键 H CF3 CF3 p-F H 7 双键 H CF3 CF3 p-Cl H 8 双键 H CF3 CF3 p-CF3 H 9 双键 H CF3 CF3 P-CH3 o-CH3 10 双键 H CF3 CF3 p-C6H5 H 11 双键 H CF3 CF3 p-CN H
式(I)化合物可通过如下途径获得：a)式(II)化合物与式(III)化合物反应，式(II)中，符号和R具有如上定义，X是OH或活泼的羧基官能团，式(III)中，Rf，R′f，R1和R2具有上述定义，由此可获得式(I)化合物；或者b)还原式(IV)化合物式(IV)中，R，Rf，R′f，R1和R2如上所定义，由此可获得其中符号是单键并且R，Rf，R′f，R1和R2如上所定义的式(I)化合物；如果需要，将所得的式(I)化合物脱氢可获得其中符号是双键并且R，Rf，R′f，R1和R2如上所定义的另一类式(I)化合物；如果需要，可将其中符号是单键或双键并且R是氢原子，R1，R2，Rf和R′f如上所定义的式(I)化合物烷基化，获得其中符号是单键或双键并且R是C1-C4烷基，R1，R2，Rf和R′f如上所定义的式(I)化合物；如果需要，可将其中符号是双键并且R是C1-C4烷基，R1，R2，Rf和R′f如上所定义的式(I)化合物氢化，获得其中符号是单键并且R是C1-C4烷基，R1，R2，Rf和R′f如上所定义的式(I)化合物。
当式(II)化合物中的X是活泼基团时，它可以是任何适宜的可用于形成酰胺和肽连接的活泼羧基官能团。例如，它可以是下述基团：
X优选是-Cl。
按照方法a)，式(II)化合物与(III)化合物的反应可以在惰性的无水溶剂，如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙氰、苯、甲苯中，在约室温至反应混合物回流温度的温度范围内，优选在有机碱，如吡啶、对二甲氨基吡啶、三乙胺的存在下进行约1至约48小时，还优选在惰性氮气氛中进行。
可使用N-盐衍生物，优选盐酸盐、氢溴酸盐或三氟乙酸盐形式的式(III)化合物；在此，通过有机碱如三烷基胺(如三乙胺)或杂环胺(如吡啶)在原位形成游离氨基。
按照方法b)，还原如上所定义的(IV)化合物可获得其中符号…是单键并且R，Rf，R′f，R1和R2如上所定义的式(I)化合物，该反应可通过催化氢化进行。
反应可在有机溶剂，如乙酸乙酯、乙醇、甲醇、乙酸或它们的混合物中，在氢化催化剂如氧化铂(亚当斯催化剂)、5％或10％钯碳或者氢氧化钯存在下，在1-10个大气压的氢气压下，在室温至约70℃温度下进行。典型地，还原时间为约30分钟至约5小时。
将其中符号是单键并且R，Rf，R′f，R1和R2如上所定义的式(I)化合物脱氢可获得其中符号是双键并且R，Rf，R′f，R1和R2如上所定义的式(I)化合物，该反应可使用苯亚硒酸酐(如有机化学杂志，46，1442-1446，1981中所述)或使用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)和双(三甲硅烷基)三氟乙酰胺(BSTFA)(如美国化学会志，110，(10)，3318-3319中所述)或者使用碘代三甲基硅烷(TMSI)，N，N，N，N-四甲基亚乙基二胺(TMEDA)和叔丁醇钠(如有机化学杂志，58，3384-3386，1993中所述)进行。
将其中符号是单键并且R是C1-C4烷基，Rf，R′f，R1和R2如上所定义的式(I)化合物脱氢可获得其中符号…是双键并且R是C1-C4烷基，Rf，R′f，R1和R2如上所定义的式(I)化合物，该脱氢反应可通过热解2-苯基亚硫酰基衍生物获得(如药物化学杂志，29(11)，2298-2315，1986)。
将其中符号是单键或双键并且R是氢原子，R1，R2，Rf和R′f如上所定义的式(I)化合物烷基化可获得其中符号…是单键或双键并且R是C1-C4烷基，R1，R2，Rf和R′f如上所定义的式(I)化合物，该烷基化反应在惰性溶剂如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙醚、二甲亚砜中，使用强有机碱，如烷基锂衍生物，优选正丁基锂或叔丁基锂，或者碱金属醇化物，优选叔丁醇钾，或者碱金属氢化物，如氢化钾或氢化钠和C1-C4烷基卤化物，如C1-C4烷基氯化物、C1-C4烷基溴化物或C1-C4烷基碘化物，优选C1-C4烷基碘化物，在约室温至反应混合物回流温度下反应约30分钟至约5小时，优选在惰性氮气或氩气氛下进行。
将其中符号是双键并且R，R1，R2，Rf和R′f如上所定义的式(I)化合物氢化可获得其中符号是单键并且R，R1，R2，Rf和R′f如上所定义的式(I)化合物，该氢化反应在溶剂如乙酸乙酯、乙醇、甲醇或它们的任意混合物中，在氢化催化剂如5％或10％钯碳存在下，在1-3个大气压的氢气压下，在室温下进行。
其中X是活泼羧基官能团的式(II)化合物可由其中X是-OH的式(II)化合物采用本领域已知的方法获得。
优选那些其中X不是-OH的式(II)化合物，其中的X是氯原子(酰氯)。它们可使用新蒸馏的氯化试剂如草酰氯或优选亚硫酰氯处理其中X是OH基团的式(II)化合物获得，该处理过程在溶剂如四氢呋喃、甲苯或优选不含乙醇的氯仿，任选地在有机碱如吡啶存在下，在0-30℃温度范围内进行约1或2小时，并任选地在惰性氮气氛下进行。
其中X是OH的式(II)化合物是已知化合物(参见药物化学杂志，29(11)，2298-2315，1986)。
式(III)的胺通常是已知化合物(参见J.O.C.30，1398-1402(1965)和J.O.C.33，1002-1008(1968))。式(III)化合物可参照上述文献描述的方法获得，或者按照下述反应路线合成：第一步反应，即(V)与(VI)的反应，可参照已知方法进行(参见如美国化学会志，108，3470-74，1986)。某些式(III)化合物也有市售。
下一步反应将式(VII)化合物转化为式(VIII)化合物，其中-OZ是离去基团。
特别好的离去基团-OZ是那些其中Z是：对甲苯磺酰基(pCH3-ph-SO2-，缩写为Ts)，甲磺酰基(CH3SO2-，缩写为Ms)和三氟甲磺酰基(CF3SO2-，缩写为Tf)。
式(VII)转化为式(VIII)有益地是分两步进行：首先，用强碱如烷基锂，优选甲基锂、正丁基锂或叔丁基锂，或者碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾，或者使用C1-C4烷醇的金属醇化物如甲醇钠或钾、乙醇钠或钾、叔丁醇钠或钾，或者使用碱金属双(三烷基硅烷基)酰胺如双(三甲硅烷基)酰胺锂、钠或钾，在适宜的溶剂如正己烷、乙醚或四氢呋喃中，在约-30℃至约0℃温度下，获得相应醇化物。然后，将该醇化物用适宜试剂处理，得到目的-OZ衍生物。
例如，为获得上述-OZ基团，可分别使用对甲苯磺酰氯(pCH3-ph-SO2Cl，缩写为TsCl)，甲磺酰氯(CH3SO2Cl，缩写为MsCl)或甲磺酸酐((CH3SO2)2O，缩写为Ms2O)和三氟甲磺酸酐((CF3SO2)2O，缩写为Tf2O)，任选地在有机碱如三烷基胺，优选三乙胺或者吡啶的存在下进行处理醇化物。该反应通常在约-30℃至约室温下进行30分钟至2小时。
特别优选的-OZ基团是-OSO2-CF3(缩写为-OTf)，其可由用氢化钾处理相应的式(VII)的醇获得的醇化钾开始制备。
下一步反应，其中将式(VIII)化合物转化得到其中N3是叠氮基的式(IX)化合物，该反应可在溶剂如二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙醇、三氟乙醇、乙酸或三氟乙酸中，使用碱金属叠氮化物如叠氮化钠或叠氮化钾，在约0℃至约反应混合物的回流温度下反应约1至约24小时。
优选地使用三氟乙酸中的叠氮化钠。
可采用熟知的方法，将式(IX)的叠氮化物还原为式(III)氨基化合物。
优选地，该反应使用阮内镍催化剂，使用醇如乙醇、优选异丙醇为溶剂，在室温反应15分钟至约2小时。然后，优选地通过使用气态盐酸或氢溴酸将式(III)的胺处理为盐酸盐或氢溴酸盐分离。
另外，式(VIII)化合物可与其中R5是C1-C4烷基或苯基的式(XIV)的氰反应，得到式(XV)的酰胺，然后在将其水解为式(III)的胺。
该反应通过将式(VIII)化合物与式(XIV)的氰在极性溶剂如三氟乙酸、2，2，2-三氟乙醇、硝基甲烷或过量的氰本身中混合，在强无机酸如氟代磺酸、硫酸或强有机酸如甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸或路易斯酸如三氟化硼乙醚化物(BF3·Et2O)的存在下，然后通过将该混合物在约40℃-80℃加热约半小时至约5小时，优选在惰性的氮或氩气氛下进行。
对于该转化优选的Z基团是三氟甲磺酰基(CF3SO2-，缩写为Tf)。
水解式(XV)的酰胺得到式(III)的胺，该水解反应通过使用强无机酸如98％硫酸或48％氢溴酸处理悬浮在水中的式(XV)酰胺，然后将所得混合物在室温至反应混合物的回流温度下加热约1至约5小时，任选地在惰性氮或氩气氛下进行。
其中R，R1，R2，Rf和R′f如上所定义的式(IV)化合物可通过将其中R1，R2，Rf和R′f如上所定义的式(X)化合物与其中R是如所定义的式(XI)化合物
R-NH2 (XI)环合，获得如上定义的式(IV)化合物。
该反应在质子传递或非质子传递溶剂如乙二醇、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醇、甲醇、二噁烷、乙酸乙酯或它们的混合物中，在约60℃至约反应混合物的回流温度下反应约30分钟至约4小时。该反应可在大气压下，也可在高压釜的高压下进行。
如上定义的式(X)化合物可通过氧化其中R1，R2，Rf和R′f如上所定义的式(XII)化合物直接获得。
例如，氧化可使用含水氧化试剂如偏高碘酸钠、高锰酸钾或四氧化钌，在碱性条件下如在碳酸钠或碳酸钾存在下，在有机溶剂中碱进行。有机溶剂可从C1-C5烷醇中选择，如叔丁醇、异丙醇、乙醇、甲醇和四氢呋喃，二噁烷、丙酮、二氯甲烷或它们的混合物，在室温至约60℃温度下反应约1至约5小时。
另外，可使用臭氧在无机溶剂如甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸或它们的混合物中氧化式(XII)。
典型地，该反应是连续进行的直至原料被耗尽，并有稍过量的臭氧存在(浅蓝色)。该反应的温度适于在约-78℃至室温。实际上，将氧化剂加到反应混合物中以破坏所得的臭氧化物。
如上定义的式(XII)化合物可通过其中X′是-OH或活泼羧基官能团的式(XIII)化合物与如上定义的式(III)化合物反应获得，如此得到式(XII)的目的化合物。
当X′是活泼基团时，它选自为式(II)的X所述的那些基团。
类似于(II)与(III)的反应，式(XIII)化合物与式(III)化合物的反应可在惰性的无水溶剂，如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙氰、苯、甲苯、乙氰中，在约室温至反应混合物回流温度的温度范围内，优选在有机碱，如吡啶、对二甲氨基吡啶、三乙胺的存在下进行约1至约48小时，该反应还优选在惰性氮气氛中进行。
其中X′不是-OH的式(XIII)化合物的制备可参照为式(II)化合物所报道的相同方法，由已知的其中X′是-OH的相应的式(XIII)化合物开始。
具体地说，本发明的式(I)化合物抑制睾酮5α-还原酶，因此是有效的抗雄性激素。例如可按照下面的方法体外测定本发明化合物对5α-还原酶的抑制作用。5α-还原酶的抑制作用的体外测定
使用由增生的人前列腺匀浆获得的特定馏分为酶来源。在140,000xg离心前列腺匀浆制备特定馏分。将所得丸粒洗数次，悬浮于缓冲液中，将含10mg蛋白/ml的等份制品贮存于-80℃。在终体积为0.5ml的含1mM二硫苏糖醇，5mM NADPH，1μM[14C]睾酮等份的酶制品和不同浓度的抑制剂的pH5.5的40mM TRIS-HCl缓冲液中测定5α-还原酶。在37℃培养30分钟后，加入2ml冷乙醚中止反应，分离有机相，在N2下蒸发，然后悬浮在乙酸乙酯中。
使用氯仿，丙酮和正己烷(2∶1∶2)为展开溶剂系统，以硅胶F 254板(Merck)TLC分离萃取液中的睾酮代谢物。
由TLC分析仪(Berthold)记录的定量曲线扫描和分析板的放射活性。通过比较5α-还原代谢物(5α-二氢睾酮，3α-和3β-雄烷二醇)区域的14C-放射活性与睾酮和5α-还原代谢物区域的总放射活性，计算睾酮的5α-还原比率。
通过描绘％抑制对抑制剂浓度对数的曲线，测定每种化合物降低5α-还原酶活性达50％所需的浓度(IC50)。5α-还原酶的体内抑制
采用测定抗大鼠雄性激素作用的标准试验。在轻度乙醚麻醉下切开阴囊阉割青春期前时期的22日龄雄性大鼠。在睾丸切除术后第7天，经皮下植入1厘米长的用25％睾酮和75％胆甾醇填充的SilasticR管(Dow-Corning，602-265型)进行雄性激素替代。然后给大鼠连续7天经口饲喂试验化合物(7只动物/组)，每天一次。最后一次剂量的24小时后，处死大鼠，取出腹侧前列腺并称重。对照动物接受载体(0.5ml/kg的0.5％Methocel/0.4％土温80)。一组阉割动物未植入睾酮(阉割对照)。按照下式计算对前列腺T-诱发的增生反应的平均百分抑制：
％抑制＝100×(WTC-WI)/(WTC-WCC)其中WTC，WCC和WI分别是睾酮对照、阉割对照和抑制剂治疗组的平均前列腺重量。
因此，通过使用上述体外测定，发现本发明的化合物如N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺(化合物1)对人5α-还原酶产生很强的抑制作用，所示IC50为28nM。
考虑到上述试验显示的活性，本发明化合物可通过借助5α-还原酶抑制作用，具有降低雄性激素作用的治疗作用。适于治疗和/或化学预防良性前列腺增生和前列腺癌。并且，本发明的化合物可用于治疗乳腺癌和多囊性卵巢疾病以及某些皮肤-毛发病症如痤疮、皮脂溢性皮炎、女性多毛症和男性秃发。因此，对于哺乳动物如人或动物而言，可采用包括向其施用药物学有效量的上述式(I)化合物的方法进行治疗。
在前列腺癌的治疗中，可仅施用化合物本身或将其与其它雄性激素消退药症，例如任意类型的LH-RH拮抗剂或激动剂，或者任意类型的雄性激素受体拮抗剂合用。
本发明化合物的毒性可基本忽略，因此它们可安全地用于治疗。本发明的化合物可以各种剂型施用，如以片剂、胶囊、糖或膜包衣片剂、液体溶液或悬浮剂形式口服；以栓剂形式经直肠施用；经非胃肠道施用，如肌内或者静脉注射或输注；或者以霜剂形式局部施用。
剂量取决于患者年龄、体重、病症和施用途径；例如适于成人的每剂(pro dose)口服剂量可在约1-约200mg范围内，每日1-3次。
如上所述，本发明包括含本发明化合物与可药用赋形剂(可以是载体或稀释剂)的药物组合物。
含本发明化合物的药物组合物通常按常规方法制备，并可以适宜的药物形式施用。
例如固体剂型可含有活性化合物和稀释剂，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或土豆淀粉；润滑剂，如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或钙、和/或聚乙二醇；粘合剂，如淀粉类、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，如淀粉、藻酸、藻酸盐或淀粉甘醇酸钠；泡腾剂混合物；色素；甜味剂；润湿剂，如卵磷脂、土温、硫酸月桂酯；以及通常用于药物配方的无毒的药理学惰性物质。所述药物制剂可以已知方法制造，例如采用混合、制粒、压片、包糖衣或薄膜包衣方法。
口服的液体分散系可以是如糖浆、乳液和悬浮液。糖浆可含有载体如蔗糖或者蔗糖和甘油和/或甘露醇和/或山梨醇；特别地，给糖尿病患者服用的糖浆只含不代谢为葡萄糖或者仅代谢出少量葡萄糖的产品，如山梨醇为载体。
悬浮剂和乳剂可含有载体如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。用于肌内注射的悬浮剂或乳剂可含有活性化合物和可药用载体，如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、二元醇如丙二醇，并且如果需要，还可含有适宜量的盐酸力多卡因。
用于静脉注射或输注的溶液可含有载体如无菌水，或者优选是无菌、含水、等渗的盐溶液。
栓剂可含有活性化合物和可药用载体，如可可脂、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯表面活性剂或卵磷脂。
常规载体均可用于局部施用制剂。
本发明还提供了式(I)化合物，其用于人或动物体治疗方法，尤其是用作5α-还原酶抑制剂或抗雄性激素，用于治疗和/或化学预防良性前列腺增生或前列腺癌或者用于治疗乳腺癌，多囊性卵巢疾病，痤疮，皮脂溢性皮炎，女性多毛症或男性秃发。
本发明还提供了式(I)化合物在制备药物的用途，所述药物用于治疗乳腺癌、多囊性卵巢疾病、痤疮、皮脂溢性皮炎、女性多毛症或男性秃发，用于治疗和/或化学预防良性前列腺增生或前列腺癌，或者用作抗雄性激素或睾酮5α-还原酶抑制剂。
下述实施例旨在进一步说明本发明而不是对其进行限定。
除非另外说明，所报告的NMR数据是在氘代氯仿(CDCl3)中测定的，并以四甲基硅烷低磁场的百万分之一(δ)为单位表示。实施例1(A)1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙胺盐酸盐
[化合物(III)：R1＝R2＝，Rf＝Rf＝CF3，呈盐酸盐]
将8.34g氢化钾(20％，在油中)用戊烷洗3次并将其悬浮于乙醚(72ml)中。在-10℃下，用10分钟滴加1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙醇(9.22g)。在室温搅拌2.25小时后，将反应混合物再冷却到-10℃，并在15分钟内滴加三氟乙酸酐。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水(50ml)使反应骤停，同时使温度保持在+15℃以下。分离有机相，水相用乙醚萃取2次(100ml)，经硫酸钠干燥并真空蒸除溶剂。将如此获得的粗三氟化物(triflate)与叠氮化钠(4.9g)混合，并在0℃用10分钟滴加三氟乙酸(15.2ml)。在室温搅拌6小时后，在0℃缓慢加入32％氢氧化铵(100ml)。分离有机层，水相用乙醚萃取2次(100ml)；将合并的有机层用水充分洗涤，经硫酸钠干燥并真空除去溶剂。经发酵闪式色谱纯化粗产物(洗脱剂：戊烷)，得11.34g 1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基叠氮化钠。将叠氮化物溶于异丙醇(125ml)并分次用阮内镍处理直至原料耗尽。
过滤除去催化剂，用气态盐酸处理异丙醇溶液，得到6.89g白色固体状1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙胺盐酸盐。NMR(DMSO)δ：4.50-5.70(bs NH3+)，7.45-7.80(m，5H，Ph)MS(EI)m/z：243M+，174 M- CF3+，104 M-CF3-HCF3+(B)N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺
[化合物(I)：R＝H，Rf＝Rf＝CF3，R1＝R2＝H，＝双键]
在0℃下，用30分钟时间将亚硫酰氯(15ml)的氯仿(9ml)溶液滴加到3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(3g)的氯仿(50ml)悬浮液中。在室温搅拌1小时后，真空除去挥发性化合物，将如此获得的白色固体3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰氯溶于氯仿(157ml)，冷却至-3℃，用1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙胺盐酸盐(5.3g)和吡啶(2.248ml)处理。将该反应混合物加热回流7小时。在室温放置过夜后，反应混合物用氯仿稀释，用1N HCl(2×100ml)、盐水洗，再用水洗至中性，经硫酸钠干燥。真空下蒸除溶剂，经硅胶闪式色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮85∶15)粗品黄色固体，得920mg标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.38-7.54(m，5H，Ph)，6.79(d，1H，H(1))，5.89(bs，1H，NH(21))，5.82(dd，1H，H(2))，5.39(bs，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，0.98(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18))；MS(FAB-)m/z：541 M-H]-，
471 M-HCF3-H]-元素分析理论值：C 61.98 H 5.94 N 5.16实测值：C 61.97 H 6.39 N 4.69实施例2-4
采用类似于实施例1的方法(B)部分，使用实施例1(A)部分中制备的同样的胺盐酸盐和适宜的氮杂甾族酸，制备下列化合物：N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺：NMR(CDCl3)δ：7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.88(bs，1H，NH(21))，5.42 (bs，1H，NH(4))，3.08(dd，1H，H(5α))，2.42(m，2H，CH2(2))，0.90(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18))(实施例2)N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺：NMR(CDCl3)δ：7.38-7.54(m，5H，Ph)，6.69(dd，1H，H(1))，5.89(bs，1H，NH(21))，5.87(dd，1H，H(2))，3.36(dd，1H，H(5α))，2.95(s，3H，NCH3)，0.94(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18))(实施例3)；N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺：NMR(CDCl3)δ：7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.88(bs，1H，NH(21))，3.05(dd，1H，H(5α))，2.93(s，3H，NCH3)，2.46(m，2H，CH2(2))，0.90(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18))(实施例4)；实施例5-6
按照类似于实施例1(A)部分的方法，制备下列相应于式(III)的胺盐酸盐：1，1，1，3，3-六氟-(4′-甲基苯基)丙胺盐酸盐[化合物(III)：R1＝对位甲基，R2＝H，Rf＝Rf＝CF3，呈盐酸盐]NMR(DMSO)δ：2.35(s，3H，pCH3Ph)，7.29 and 7.58(2d，4H，对位取代的Ph)MS(EI)m/z：257 M+，188 M-CF3]+，118 M-CF3-HCF3]+，91 C7H7(实施例5A)1，1，1，3，3-六氟-(4′-三氟甲基苯基)丙胺盐酸盐[化合物(III)：R1＝对位CF3，R2＝H，Rf＝R′f＝CF3，呈盐酸盐](实施例6A)(B)采用类似于实施例1的(B)部分方法，使用上述(A)部分中制备的同样的胺盐酸盐和实施例1的相同原料氮杂甾族酸，制备下列相应于式(I)的化合物：N-[1，1，1，3，3-六氟(4′-甲基苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺[化合物(I)：R＝H，R1＝对位CH3，R2＝H，Rf＝R′f＝CF3，＝双键]NMR(CDCl3)δ：0.76(s，3H，CH3(18))，0.98(s，3H，CH3(19))，2.35(s，3H，CH3-Ph)，3.33(dd，1H，H(5α))，5.37(s，1H，NH(21))，5.79(s，1H，NH(4))，5.82(dd，1H，H(2))，6.78(d，1H，H(1))，7.19 and 7.36(2d，4H，对位取代的Ph)MS FAB-)m/z：555 M-H]-，
485 M-HCF3-H]-元素分析理论值：C 62.58 H 6.61 N 5.03实测值：C 62.48 H 6.66 N 4.65(实施例5B)N-[1，1，1，3，3-六氟(4′-三氟甲基苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺[化合物(I)：R＝H，R1＝对位F，R2＝H，Rf＝Rf＝CF3，＝双键]NMR(CDCl3)δ：0.76(s，3H，CH3(18))，0.98(s，3H，CH3(19))，3.33(dd，1H，H(5α))，5.37(s，1H，NH(21))，5.79(s，1H，NH(4))，5.82(dd，1H，H(2))，6.78(d，1H，H(1))，7.18 and 7.54(2d，4H，对位取代的Ph)MS(FAB-)m/z：559 M-H]-
489 M-HCF3-H]-(实施例6B)实施例7(A)1，1，1，3，3-六氟(4′-氟苯基)丙胺
[化合物(III)：R1＝对位F，R2＝H，Rf＝Rf＝CF3]
用15分钟时间，在惰性氮气氛下和在内温保持在0-5℃下，将1，1，1，3，3，3-六氟(4-氟苯基)丙醇(5.243g)的无水乙醚(15ml)溶液滴加到叔丁醇钾(2.469g)的无水乙醚(15ml)悬浮液中。10分钟后，在0-5℃下，用15分钟时间滴加三氟甲磺酸酐(7.236ml)。在室温搅拌4小时后，将反应混合物冷却到-10℃并用水(20ml)使反应骤停。分离有机相，用盐水洗(6×20ml)，硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，用硅胶闪式色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯9∶1)粗品，得4.07g 1，1，1，3，3，3-六氟(4′-氟苯基)丙基-三氟甲磺酸酯。
在室温和搅拌下，将如此获得的三氟化物(4.07g)用苄氰(2.1ml)和三氟乙酸(2.1ml)处理，并将该混合物在60℃加热2.25小时。冷却至室温后，将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液(100ml)处理，用乙醚萃取(150ml)。合并的有机相用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，粗品用硅胶闪式色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯6∶4)，得763mg N-[1，1，1，3，3，3-六氟-(4-氟苯基)丙基]苯甲酰胺。将苯甲酰胺(0.866mg)悬浮于98％硫酸/水(10∶1 v/v 11ml)中并加热(110℃)回流6小时。用水(15ml)稀释后，溶液用乙醚充分萃取(5×20ml)。有机萃取液用1N碳酸氢钠水溶液洗，再用饱和氯化钠水溶液洗，硫酸钠干燥。将蒸除溶剂后得到的粗品用硅胶闪式色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯9∶1)，得658mg标题化合物。(B)N-[1，1，1，3，3，3-六氟(4′-氟苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺
[化合物(I)：R＝H，R1＝对位F，R2＝H，Rf＝Rf＝CF3，＝双键]
在0℃下，用30分钟时间将亚硫酰氯(3.1ml)的氯仿(5ml)溶液滴加到3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-羧酸(635mg)的氯仿(28ml)悬浮液中。在室温搅拌2小时后，真空除去挥发性化合物，将如此获得的白色固体3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰氯溶于氯仿，冷却至-8℃，用吡啶(0.387ml)和溶于氯仿(1ml)中的1，1，1，3，3，3-六氟-(4′-氟苯基)丙胺(626mg)和处理。将该反应混合物加热回流8小时，然后在室温放置过夜。再加入一定量的吡啶(0.387ml)，然后将反应混合物回流直至获得澄清溶液(8小时)。冷却至室温后，用1N盐酸(20ml)、饱和氯化钠水溶液(5×5ml)和水洗反应混合物，硫酸钠干燥。蒸除溶剂后，粗品固体经硅胶闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯/甲醇75∶20∶5)，得95mg标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.18 and 7.54(2d，4H，对位取代的-Ph)，6.78(d，1H，H(1))，5.82(dd，1H，H(2))，5.81(bs，1H，NH(21))，5.32(bs，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，0.98(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18))MS(FAB-)m/z：559[M-H]-，489[M-HCF3-H]-实施例8(A)按照类似于实施例7(A)部分的方法，制备下列式(III)的胺：1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙胺；1，1，1，3，3，3-六氟-(4′-甲基苯基)丙胺；1，1，1，3，3，3-六氟-(4′-氯苯基)丙胺；1，1，1，3，3，3-六氟-(4′-三氟甲基苯基)丙胺；1，1，1，3，3，3-六氟-(2′，4′-二甲基苯基)丙胺；1，1，1，3，3，3-六氟-(4′-苯基苯基)丙胺；和1，1，1，3，3，3-六氟-(4′-氰基苯基)丙胺。(B)按照类似于实施例7(B)部分的方法，使用在(A)部分中制备的胺和实施例1的相同原料氮杂甾族酸，制备下列式(I)化合物：N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺：NMR(CDCl3)δ：7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.88(bs，1H，NH(21))，5.42(bs，1H，NH(4))，3.08(dd，1H，H(5α))，2.42(m，2H，CH2(2))，0.90(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18))；N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺：NMR(CDCl3)δ：7.38-7.54(m，5H，Ph)，6.79(d，1H，H(1))， 5.89(bs，1H，NH(21))，5.82(dd，1H，H(2))，5.39(bs，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，0.98(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18))；N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺：NMR(CDCl3)δ：7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.88(bs，1H，NH(21))，3.05(dd，1H，H(5α))，2.93(s，3H，NCH3)，2.46(m，2H，CH2(2))，0.90(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18))；N-[1，1，1，3，3，3六氟苯基丙基]-4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺：NMR(CDCl3)δ：7.38-7.54(m，5H，Ph)，6.69(dd，1H，H(1))，5.89(bs，1H，NH(21))，5.87(dd，1H，H(2))，3.36(dd，1H，H(5α))，2.95(s，3H，NCH3)，0.94(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18))；N-[1，1，1，3，3，3-六氟(4′-甲基苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺：NMR(CDCl3)δ：7.19 and 7.36(2d，4H，对位取代的-Ph)，6.78(d，1H，H(1))，5.82(dd，1H，H(2))，5.79(s，1H，NH(21))，5.37(bs，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，2.35(s，3H，CH3-Ph)，0.98(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18))；N-[1，1，1，3，3，3-六氟(4′-氯苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺：NMR (CDCl3)δ：7.31-7.45(2d，4H，p-对位取代的-Ph)，6.78(d，1H，H(1))，5.82(dd，1H，H(2))，5.81(s，1H，NH(21))5.35(bs，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，0.98(s，3H，Me(19))，0.73(s，3H，Me(18))；N-[1，1，1，3，3，3-六氟-(4′-三氟甲基苯基)-丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；N-[1，1，1，3，3，3-六氟(2′，4′-二甲基苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺：NMR(CDCl3)δ：7.31 and 7.08(2m，3H，O，对位取代的-Ph)，6.78(d，1H，H(1))，5.82(dd，1H，H(2))，5.79(s，1H，NH(21))，5.45(bs，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，2.35and 2.32(2s，6H，2′，4′(CH3)2Ph)，0.96 (s，3H，Me(19))，0.72(s，3H，Me(18))；N-[1，1，1，3，3-六氟(4′-苯基苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺；和N-[1，1，1，3，3-六氟(4′-氰基苯基)丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺。实施例9N-[1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基]-3-氧代雄甾-4-烯-17β-甲酰胺[化合物(XII)：R1＝R2＝H，Rf＝R′f＝CF3]
在0℃和氮气氛下，往搅拌的3-氧代雄甾-4-烯-17β-羧酸(30g)的二氯甲烷(300ml)溶液和二甲基甲酰胺(1.82ml)溶液中滴加草酰氯(9.28ml)的二氯甲烷(30ml)溶液。在0℃搅拌1小时后反应完成。真空下萃取挥发性化合物，将固体加到环己烷(200ml)中并蒸发至干(两次)。将如此获得的3-氧代雄甾-4-烯-17β-甲酰氯(30.33g)溶于氯仿(1.5L)，冷却至0℃并用1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙胺(46.078g)和吡啶(38.3ml)处理。将反应混合物加热回流7小时。在室温放置过夜后，反应混合物用1N HCl(2×100ml)、盐水洗，再用水洗至中性，用硫酸钠干燥。真空下蒸除溶剂，棕色固体经硅胶闪式色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯70/30)，得9.2g标题化合物。NMR(CDCl3)δ：0.77(s，3H，Me(18))，1.29(s，3H，Me(19))，5.72(m，1H，CH(4))，5.93(s，1H，NH)，7.36-7.55(m，5H，Ph)17β-[N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)氨基甲酰基]-5-氧代-4-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸[(X)：R1＝R2＝H，Rf＝R′f＝CF3]
在40℃下，用5分钟时间以使反应混合物的颜色总保持粉红色的速率，往N-[1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基]-3-氧代雄甾-4-烯-17β-甲酰胺(1.70g，3.486mmol)的叔丁醇(40ml)和2M碳酸钠水溶液(2.09ml)的溶液中同时滴加2％高锰酸钾水溶液(1.8ml)和0.75M偏高碘酸钠水溶液(30ml)。在40℃搅拌1小时15分钟后，将反应混合物冷却至室温，过滤，真空下蒸发滤液除去叔丁醇(收集到40ml溶剂)。然后，将溶液冷却到约0℃，用水稀释，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(4×30ml)和二氯甲烷(2×30ml)萃取；将收集的有机萃取液用水(2×30ml)和盐水(20ml)洗，硫酸钠干燥。蒸发溶剂剩余泡沫状固体，经硅胶闪式色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯50∶50)，得1.656g白色固体状化合物。NMR(CDCl3)δ：7.36-7.54(m，5H，Ph)，5.84(s，1H，NH)，1.14(s，3H，Me(19))，0.78(s，3H，Me(18)).MS(FAB+)(m/z)：562[M+H]+，544[M-H2O+H]+，390[M-C(CF3)2Ph+2H]+，227Ph(CF3)2C+N-[1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基]-3-氧代-4-氮杂雄甾-5-烯-17β-甲酰胺[化合物(IV)：R＝R1＝R2＝H，Rf＝R′f＝CF3]
在0℃下用无水气态氨饱和17β-[N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)氨基甲酰基]-5-氧代-4-去甲-3，5-断雄甾烷-3-酸(1.540g)的无水乙二醇(35ml)悬浮液：断酸完全溶解。用1小时10分钟将所得溶液缓慢加热至180℃并使其在该温度下保持20分钟。然后，用0.5小时使温度达至室温。在充分搅拌下使黄色溶液冷却到0℃：终化合物开始沉淀。用水(30ml)稀释后，继续在0℃搅拌0.5小时，将沉淀过滤并用水洗。得到1.36g浅棕色固体，将硅胶闪式色谱纯化(洗脱剂：正己烷/乙酸乙酯50∶50)，的1.090g标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.60-7.37(m，5H，Ph)，5.83(s，1H，NH)，4.81(m，1H，H(6))，1.11(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18))N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺[化合物(I)：R＝R1＝R2＝H，Rf＝R′f＝CF3，＝单键]
在PtO2(Adams催化剂)(40mg)存在下，45PSi氢气压和45℃下，将N-[1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基]-3-氧代-4-氮杂雄甾-5-烯-17β-甲酰胺(200mg)的冰乙酸(15ml)溶液氢化1小时。在室温下冷却反应混合物，滤除催化剂，减压除去溶剂。残余物加到二氯甲烷中，用1N硫酸、盐水、碳酸钠水溶液、盐水、水洗，硫酸钠干燥并真空除去溶剂。所得粗品固体经硅胶闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯/甲醇75∶20∶5)，得150mg标题混合物。NMR(CDCl3)δ：7.50-7.30(m，5H，Ph)，5.88(bs，1H，NH(21))，5.42 (bs，1H，NH(4))，3.08(dd，1H，H(5α))，2.42(m，2H，CH2(2))，0.90(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18)).N-[1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基]-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺[(I)：R＝R1＝R2＝H，Rf＝R′f＝CF3，＝双键]
往N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾烷-17β-甲酰胺(106mg)的氯苯(5ml)溶液中加入苯硒酸酐(108.3mg)。将该溶液回流5小时，用玛尔古逊仪除去水。蒸发溶液，残余物溶于二氯甲烷，用碳酸钠水溶液、饱和氯化钠水溶液和水洗，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗品经闪式色谱纯化(洗脱剂：甲苯/乙酸乙酯/甲醇75∶20∶5)，得70mg标题化合物。NMR(CDCl3)δ：7.38-7.54(m，5H，Ph)，6.79(d，1H，H(1))，5.89(bs，1H，NH(21))，5.82(dd，1H，H(2))，5.39(bs，1H，NH(4))，3.33(dd，1H，H(5α))，0.98(s，3H，Me(19))，0.76(s，3H，Me(18)).实施例10
如下制备模制口服片剂，每片含250mg活性物质。组成(每10,000片)：N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺 2500g玉米淀粉 275g滑石粉 187g硬脂酸钙 38g
用4％w/v甲基纤维素水溶液将活性物质制粒。将剩余成分加到干燥的颗粒中，将最终的混合物压制成适宜重量的片。实施例11
如下制备两部分的口服硬明胶胶囊，每枚胶囊含250mg活性物质。对于10,000粒胶囊的组成：N-(1，1，1，3，3，3-六氟苯基丙基)-3-氧代-4-氮杂-5α-雄甾-1-烯-17β-甲酰胺 2500g乳糖 1000g玉米淀粉 300g滑石粉 65g硬脂酸钙 35g
将活性物质与淀粉-乳糖混合，随后与滑石粉和硬脂酸钙混合。