《双醋瑞因的新用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《双醋瑞因的新用途.pdf（10页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102743370 A (43)申请公布日 2012.10.24 CN 102743370 A *CN102743370A* (21)申请号 201210213460.3 (22)申请日 2012.06.25 201110173432.9 2011.06.27 CN A61K 31/222(2006.01) A61P 3/00(2006.01) (71)申请人 王子厚 地址 100050 北京市西城区南纬路 2 号院 9 楼 3 门 603 号 (72)发明人 王子厚 谢海棠 梁广 孙华 荣祖元 刘进兵 曹日晖 程卯生 王健 李忠野 黄海红 张训缨 高永良 孙瑞元 (。
2、54) 发明名称 双醋瑞因的新用途 (57) 摘要 本发明涉及双醋瑞因的新用途。 具体地说， 涉 及双醋瑞因或其酯在制备降低哺乳动物血清肌酐 浓度或者抑制哺乳动物血清肌酐浓度升高的药物 中的用途。本发明发现双醋瑞因具有降低哺乳动 物血清肌酐浓度或者抑制哺乳动物血清肌酐浓度 升高的有益效果。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 双醋瑞因或其酯在制备降低哺乳动物血清肌酐浓度或者抑制哺乳动物血清肌酐浓 度升高。
3、的药物中的用途。 2. 根据权利要求 1 的用途， 其中所述双醋瑞因酯是由 2 位羧基形成的 C1-6直链或支链 烷基酯或者苯基 C1-4烷基酯。 3. 根据权利要求 1 或 2 的用途， 其中所述的哺乳动物是人。 4. 一种药物组合物， 其中包含双醋瑞因或其酯， 和任选的药学可接受的载体。 5. 根据权利要求 4 的药物组合物， 其中所述双醋瑞因酯是由 2 位羧基形成的 C1-6直链 或支链烷基酯或者苯基 C1-4烷基酯。 6. 根据权利要求 4 或 5 的药物组合物， 其是用于降低哺乳动物血清肌酐浓度或者抑制 哺乳动物血清肌酐浓度升高。 7. 根据权利要求 4-6 任一项的药物组合物， 其。
4、是口服制剂或者注射制剂。 8.根据权利要求4-7任一项的药物组合物， 其是片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 注射剂(包括注 射液和冷冻干燥粉针剂 )、 混悬剂、 丸剂。 9. 根据权利要求 4-8 任一项的药物组合物， 其中所述的哺乳动物是人。 10. 根据权利要求 1-9 任一项， 其中所述双醋瑞因给予哺乳动物的剂量是 0.0520mg/ kg 体重 / 天。 权 利 要 求 书 CN 102743370 A 2 1/6 页 3 双醋瑞因的新用途 技术领域 0001 本发明属医药技术领域， 涉及双醋瑞因包括及其衍生物的新医药用途， 特别是涉 及双醋瑞因在制备用于降低哺乳动物血清肌酐的药物中的用途。。
5、 背景技术 0002 双 醋 瑞 因 (Diacerein)，其 分 子 式 ： C19H12O8，分 子 量 ： 336.15， CAS 号 码 ： 13739-02-1， 化学名称 ： 4,5-二乙酰-9,10-二氧-9,10-二氧-2-蒽羧酸， 为橙黄色长针晶。 双醋瑞因的结构式如下 ： 0003 0004 双醋瑞因为骨关节炎IL-1的重要抑制剂。 经细胞实验及动物实验证实 ： 双醋瑞因 可诱导软骨生成、 具有止痛、 抗炎及退热作用 ； 不抑制前列腺素合成 ； 对骨关节炎有延缓疾 病进程的作用。毒理研究 ： 小鼠和大鼠单次给药的最大耐受量超过人用剂量的 190 和 410 倍， 狗的最大。
6、耐受量超过人用剂量的 600 倍 ( 按体表面积给药量计算 ) 亚急性、 慢性和胎儿 毒性试验， 生育力试验， 围产期和产后毒性试验， 致癌和致畸试验均表明本药具有良好的安 全性。 0005 双醋瑞因已以胶囊剂上市销售， 商品名安必丁或例如在中国 上市的双醋瑞因的胶囊剂的进口药品注册证号为 H20050031。其用于治疗退行性关节疾病 ( 骨关节炎及相关疾病 )。双醋瑞因可显著改善骨关节炎及相关疾病引起的疼痛和关节功 能障碍等症状。服用 24 周后开始显效， 46 周表现明显。若连续治疗 3 个月以后停药， 疗 效至少可持续 1 个月 ( 后续效应 )。其规格为 50mg， 用法用量为 ： 长。
7、期治疗 ( 不短于 3 个 月 ) ： 每日 1 2 次， 每次 1 粒， 餐后服用。双醋瑞因的不良反应是轻度腹泻， 这是治疗最常 见的副反应 ( 发生率约 7 )， 一般会在治疗后的最初几天内出现， 多数情况下会随着继续 治疗而自动消失。上腹疼痛的发生率为 35， 恶心或呕吐则少于 1。服用双醋瑞因偶尔 会导致尿液颜色变黄。 0006 肌酐(Cr)是肌酸和磷酸肌酸代谢的最终产物。 人体内肌酐包括两部分 ： 外源性肌 酐， 由食物摄取 ； 内源性肌酐， 是由肌肉的肌酸所产生的代谢废物。体内肌肉代谢产生的肌 酐释放进入血液后， 则为血肌酐。肌酐是小分子物质， 不与血浆蛋白结合， 通过测定血清中 。
8、的肌酐浓度可以获得哺乳动物特别是人体内血清肌酐的量。 血清中的肌酐浓度是哺乳动物 例如人的一种病态机体反映。 医疗工作者期待有降低哺乳动物血清肌酐浓度或者抑制哺乳 说 明 书 CN 102743370 A 3 2/6 页 4 动物血清肌酐浓度升高的方法或者用于这种方法的药物。 发明内容 0007 本发明的目的是为临床提供一种降低哺乳动物血清肌酐浓度或者抑制哺乳动物 血清肌酐浓度升高的方法或者用于这种方法的药物， 本发明人令人意外地发现， 用于治疗 退行性关节疾病， 并且据说常见有不良反应腹泻的双醋瑞因， 其对于降低哺乳动物血清肌 酐浓度或者抑制哺乳动物血清肌酐浓度升高具有良好的效果。 本发明基。
9、于此发现而得以完 成。 0008 为此， 本发明第一方面提供了双醋瑞因或其酯在制备降低哺乳动物血清肌酐浓度 或者抑制哺乳动物血清肌酐浓度升高的药物中的用途。 0009 根据本发明第一方面的用途， 其中所述双醋瑞因酯是由 2 位羧基形成的 C1-6直链 或支链烷基酯或者苯基 C1-4烷基酯。 0010 根据本发明第一方面的用途， 其中所述的哺乳动物是人。 0011 进一步地， 本发明第二方面提供了一种药物组合物， 其中包含双醋瑞因或其酯， 和 任选的药学可接受的载体。 0012 根据本发明第二方面的药物组合物， 其中所述双醋瑞因酯是由 2 位羧基形成的 C1-6直链或支链烷基酯或者苯基 C1-4。
10、烷基酯。 0013 根据本发明第二方面的药物组合物， 其是用于降低哺乳动物血清肌酐浓度或者抑 制哺乳动物血清肌酐浓度升高。 0014 根据本发明第二方面的药物组合物， 其是口服制剂或者注射制剂。 0015 根据本发明第二方面的药物组合物， 其是片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 注射剂 ( 包括注 射液和冷冻干燥粉针剂 )、 混悬剂、 丸剂。 0016 根据本发明第二方面的药物组合物， 其中所述的哺乳动物是人。 0017 再进一步地， 本发明第三方面提供了在有需要的哺乳动物中降低哺乳动物血清肌 酐浓度或者抑制哺乳动物血清肌酐浓度升高的方法， 该方法包括给所述哺乳动物施用有效 量的双醋瑞因或其酯。 00。
11、18 根据本发明第三方面的方法， 其中所述双醋瑞因酯是由 2 位羧基形成的 C1-6直链 或支链烷基酯或者苯基 C1-4烷基酯。 0019 根据本发明第三方面的方法， 其中所述的哺乳动物是人。 0020 根据本发明的任一方面， 其中所述双醋瑞因或其酯给予哺乳动物的剂量是 0.0520mg/kg 体重 / 天例如 0.515mg/kg 体重 / 天、 115mg/kg 体重 / 天、 215mg/kg 体重 / 天、 415mg/kg 体重 / 天， 例如 0.110mg/kg 体重 / 天， 例如 0.25mg/kg 体重 / 天， 例如 0.52mg/kg 体重 / 天。 0021 本发明任。
12、一实施方案的任一技术特征同样适用于其它任一实施方案， 只要它们不 会相互矛盾 ； 当然在相互之间适用时， 必要的话可对相应特征作适当修饰。 下面对本发明的 各个方面和特点作进一步的描述。 0022 本发明所引述的所有文献， 它们的全部内容通过引用并入本文， 并且如果这些文 献所表达的含义与本发明不一致时， 以本发明的表述为准。 此外， 本发明使用的各种术语和 短语具有本领域技术人员公知的一般含义， 即便如此， 本发明仍然希望在此对这些术语和 说 明 书 CN 102743370 A 4 3/6 页 5 短语作更详尽的说明和解释， 提及的术语和短语如有与公知含义不一致的， 以本发明所表 述的含义。
13、为准。 0023 在本发明中， 任一数值范围均包括该数值范围的任一子范围或该数值范围内的任 一具体数值。例如在提及 “所述双醋瑞因或其酯给予哺乳动物的剂量是 0.0520mg/kg 体 重 / 天” 时， 所述 0.0520mg/kg 体重 / 天包括该数值范围内的任一子集或任一具体数值， 例如但不限于 0.0510mg/kg 体重 / 天、 0.055mg/kg 体重 / 天、 0.052mg/kg 体重 / 天、 0.120mg/kg 体重 / 天、 0.520mg/kg 体重 / 天、 0.115mg/kg 体重 / 天、 0.515mg/kg 体重 / 天、 115mg/kg 体重 /。
14、 天、 215mg/kg 体重 / 天、 415mg/kg 体重 / 天。 0024 在本发明中， 提供了以下式 I 化合物在制备用于降低哺乳动物血清肌酐浓度或者 抑制哺乳动物血清肌酐浓度升高的药物中的用途 ： 0025 0026 其中 R 选自 H、 C1-6直链或支链烷基、 或苯基 C1-4烷基 -， 其中所述苯基任选被羟基、 C1-4烷基、 C1-4烷氧基、 卤素、 硝基、 氨基、 磺酸基。 0027 在本发明中， 术语 “C1-6直链或支链烷基” 是指具有 1 个至 6 个碳原子的直链或支 链烷基基团， 以及1个至6个碳原子范围内的任一子集， 包括但不限于C1-5直链或支链烷基、 C1。
15、-4直链或支链烷基、 C1-3直链或支链烷基、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔 丁基、 戊基、 己基。 0028 在本发明的任一方面， 所述的化合物用于发挥降低哺乳动物血清肌酐浓度或者抑 制哺乳动物血清肌酐浓度升高的目的时， 无论如何其是以治疗和 / 或预防有效量的剂量使 用或配制的， 例如对于本发明第二方面的药物组合物， 其中的有效剂量可以根据本领域技 术人员公知的医药情境作适当处理， 例如对于单位剂量的药剂， 对于每个单位剂量药剂中 活性成分较少时， 可以通过使用多个单位剂量药剂而得到期望的效果 ； 又如在本发明第三 方面提及的 “有效量” ， 该有效量是这些化。
16、合物以足以产生期待效果的量提供给所述哺乳动 物。在本发明的一个实施方案中， 达到有效的治疗和 / 或预防的剂量， 不论给予的是单一 化学体或药物组合物， 不论给予的是双醋瑞因还是其酯， 此剂量折算成双醋瑞因， 均可相当 于给予哺乳动物的剂量是 0.0520mg/kg 体重 / 天， 例如 0.515mg/kg 体重 / 天、 115mg/ kg 体重 / 天、 215mg/kg 体重 / 天、 415mg/kg 体重 / 天， 例如 0.110mg/kg 体重 / 天， 例如 0.25mg/kg 体重 / 天， 例如 0.52mg/kg 体重 / 天。此外， 临床医生会根据诸多因素来确定 具体。
17、的使用剂量， 这些因素例如年龄、 性别、 一般健康状况、 疾病的种类和严重程度等。 无论 如何， 本领域技术人员根据本发明公开可以容易地确定具体情况下的使用剂量。 0029 本领域技术人员已知， 血清肌酐升高是一种病态的身体状态。本领域技术人员还 说 明 书 CN 102743370 A 5 4/6 页 6 已知， 有许多疾病与血清肌酐升高有关， 其例如 ： 1、 药物效应 / 副作用 ： 抗生素 / 抗细菌性 药物作用 / 毒副作用、 急性细菌性心内膜炎、 重型钩端螺旋体病 (Weils 型 ) 急性流行性斑 疹伤寒、 钩端螺旋体病 ； 2、 急性单核细胞性白血病、 多发性骨髓瘤、 韦格纳肉。
18、芽肿病、 肿瘤溶 解综合征 ； 0030 3、 中毒与中暑 ： 铜盐暴露/铜毒性、 砷中毒、 铅中毒先兆子痫/妊娠中毒症、 非酮症 性高渗性高血糖性昏迷、 硫酸铜中毒蘑菇毒蕈碱中毒、 输血反应 ； 0031 4、 心脑血液系统 ： 脑血栓性血小板减少症氨基葡糖苷作用 / 毒副作用、 血栓性 血小板减少性紫癜、 高血压、 粥样硬化性栓塞综合征 ； 5、 成人后天性范科尼氏综合征 / fanconi 综合征、 急性肾上腺机能不全、 进行性系统性硬皮病、 继发性甲状旁腺功能亢进、 Williams 综合征 / 小精灵面容 ； 6、 暴发性肝功能衰竭、 混合性坏死性筋膜炎维生素 D 过多 症。因此， 。
19、就本发明而言， 在本发明的一个实施方案中， 还提供了双醋瑞因或其酯在制备用 于治疗或预防与血清肌酐升高有关的上述疾病的药物中的用途。 0032 如本文所述的， 术语 “有效量” 是指可在受试者中实现治疗、 预防、 减轻和 / 或缓解 本发明所述疾病或病症的剂量。 0033 如本文所述的， 术语 “药物组合物” ， 是指可用于在受试者中实现治疗、 预防、 减轻 和 / 或缓解本发明所述疾病、 病症、 症状的物质， 该 “药物组合物” 可以与 “组合物” 互换使 用。 0034 如本文所述的， 术语 “受试者” 可以指患者或者其它接受本发明组合物以治疗、 预 防、 减轻和 / 或缓解本发明所述疾病。
20、、 病症、 症状的动物， 特别是哺乳动物， 例如人、 狗、 猴、 牛、 马等。 0035 如本文所述的，“%” ， 如未特别指明， 对于总物料是固体时一般是指重量 / 重量的 百分比， 对于总物料是液体时一般是指重量 / 体积的百分比。当然， 对于总物料是液体并且 溶质是液体时， 表征该液态溶质的百分比一般是指体积 / 体积的百分比。 0036 本发明药物组合物中使用的 “药学可接受的载体” 可以是药物制剂领域中任何常 规的载体。特定载体的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用 于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。 例 如， 可以作为。
21、药学可接受的载体包括药学领域常规的稀释剂、 载体、 填充剂、 粘合剂、 湿润 剂、 崩解剂、 吸收促进剂、 表面活性剂、 吸附载体和润滑剂等。必要时， 还可以在药物组合物 中加入香味剂、 防腐剂和甜味剂等。 0037 本发明的药物组合物可以制成片剂、 粉剂、 颗粒剂、 胶囊、 口服液、 膏剂、 霜剂、 注射 乳剂 ( 注射用无菌粉针 ) 等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方 法制备。 0038 大黄酸 (rhein， 在本文中可称简为 RH)， 一种与双醋瑞因 ( 可简称为 Dia) 在结构 上相似的化合物， 据报道其具有抗肿瘤活性、 抗菌活性、 免疫抑制作用、 利尿作用、。
22、 泻下作 用、 抗炎作用， 其人用剂量为 200mg/ 天。 0039 在本发明的一些试验中， 结果显示， 与模型对照组相比， 双醋瑞因治疗 6 周后， 能 明显降低血清肌酐水平。然而 RH 在同一试验条件下不能显著降低血清肌酐水平。 附图说明 说 明 书 CN 102743370 A 6 5/6 页 7 0040 图 1 ： 各组小鼠给药期前后体重变化， n=6。 0041 图 2 ： 各组小鼠给药后血清肌酐变化， n=6。 具体实施方式 0042 通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述 , 然而， 本发明的范围并不限 于下述实施例。本领域的专业人员能够理解 , 在不背离本发明的精神和。
23、范围的前提下 , 可 以对本发明进行各种变化和修饰。 本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般 性和 / 或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知 的， 但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。 0043 实施例 ： 大黄酸和双醋瑞因对 STZ 诱导的小鼠动物模型研究 0044 1.1 药品及剂量设置 ： 受试药物大黄酸和双醋瑞因， 分别为黄色和淡黄色粉末， 不 溶于水。按照摩尔剂量的一致性， 设置三个给药剂量分别是大黄酸 50mg/kg/ 天、 100mg/kg/ 天和200mg/kg/天 ； 双醋瑞因65mg/kg/天、 130mg/kg/天、 260m。
24、g/kg/天， 给药时用1%的羧甲 基纤维素钠溶液配制成混悬液灌胃给予 ； 空白对照组及糖尿病模型组给予等剂量溶剂 (1% 的羧甲基纤维素钠溶液 )。 0045 1.2 动物及分组 ： C57BL/6 小鼠 ： 购至上海斯莱克动物中心， 56 只， 雄性， 18-20g ； 将所有小鼠适应性饲养 1 周， 禁食 12h， 按照 150mg/kg 剂量腹腔注射链脲霉素 (STZ， 可用于 诱导动物血清肌酐升高 ) 溶液 ； 注射 72h 后， 测定血清肌酐， 0046 血清肌酐值 100umol/L 时认为高血清肌酐小鼠模型已建立。将小鼠随机分成 7 组， 每组 8 只 ： 高血清肌酐模型组、 。
25、大黄酸 50mg/kg/ 天剂量组、 大黄酸 100mg/kg/ 天剂量组 和大黄酸 200mg/kg/ 天剂量组、 双醋瑞因 65mg/kg/ 天剂量组、 双醋瑞因 130mg/kg/ 天剂量 组、 双醋瑞因 260mg/kg/ 天剂量组。正常小鼠设置为空白对照组。一般而言， 在人用情况下 药物剂量可以基本上按 1/151/10 小鼠剂量使用。 0047 1.3试剂 ： 血清肌酐测定试剂盒购置南京建成生物技术有限公司 ； 苏木素-伊红染 色测定试剂盒购置北京中山金桥公司 ； 天狼星红染色测定试剂盒购置于 Sigma 公司。 0048 1.4 仪器设备 ： RT-1904C 半自动生化分析仪为。
26、雷杜仪器有限公司产品 ； 低温高速 离心机为 Thermo 公司产品 ； HH-4 数显恒温水浴锅为江南仪器厂公司产品 ； QT-3 多功能摇 床为上海琪特分析仪器公司 ； 包埋机及切片机为 Leica 公司产品 ； 倒置及正置荧光显微镜 为 Nikon 公司。 0049 1.5 方法 ： 0050 1.5.1 分组与给药 ： 按上述方法分组， 各给药组按体重灌胃给予不同浓度的大黄 酸和双醋瑞因， 空白对照组和模型组给予等量的溶剂， 连续灌胃给药 6 周。 0051 1.5.2 体重 ： 首次给药后测定体重即为给药后的即时体重 ； 每隔 7 天测定体重。 0052 1.5.3 生化分析 ： 给。
27、药 6 周后， 处死采血， 3000r/min， 4离心 10min， 分离血清， 半 自动生化分析仪测定肌酐， 操作严格按照试剂盒说明书。 0053 2 结果 ： 试验前 C57BL/6 小鼠一般情况 : 本试验选择的 C57BL/6 小鼠均为 6 周 龄。各给药组 C57BL/6 小鼠间的体重差异无显著性 (P0.05)， 血糖差异无统计学意义 (P0.05)。 0054 2.2 体重变化 ： 未给予 STZ 的正常组体重呈增加趋势 ； 给予 STZ 的动物中， 各给药 说 明 书 CN 102743370 A 7 6/6 页 8 组体重虽然稍呈下降趋势但不明显， 而仅给予 STZ 的模型组 C57BL/6 小鼠随着时间的增长 体重明显下降， 见图 1。 0055 2.5血清肌酐结果 ： 与空白对照组(正常组)比较， 模型组(STZ组)血清肌酐显著 增高 (P0.05)， 说明模型动物存在高肌酐血症 ； 给药组与模型组比较降低血清肌酐含量 ； 特别是双醋瑞因组与与模型组比较降低血清肌酐含量， 差别有统计学意义 (P0.05)， 而大 黄酸组无显著性差异。见图 2。 说 明 书 CN 102743370 A 8 1/2 页 9 图 1 说 明 书 附 图 CN 102743370 A 9 2/2 页 10 图 2 说 明 书 附 图 CN 102743370 A 10 。