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1、(10)申请公布号 CN 102727502 A (43)申请公布日 2012.10.17 CN 102727502 A *CN102727502A* (21)申请号 201210078791.0 (22)申请日 2012.03.23 2011-080442 2011.03.31 JP A61K 31/702(2006.01) A23L 1/20(2006.01) A23K 1/16(2006.01) A61P 31/16(2006.01) (71)申请人 盐水港精糖株式会社 地址 日本东京 (72)发明人 岸野惠理子 中泽正年 伊藤哲也 三国克彦 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会。
2、专 利商标事务所 11038 代理人 王永红 (54) 发明名称 抗流感病毒组合物及其饮食品、 饲料及医药 品 (57) 摘要 本发明提供 ： 可容易获得、 可日常经口摄取 且安全性优异的抗流感病毒组合物及其饮食品、 饲料、 医药品。所述抗流感病毒组合物是由作 为有效成分的乳果寡糖 (-D- 半乳糖基 -(1， 4)-D- 葡萄糖基 -(1， 2)-D- 果糖苷 ) 和载 体构成的， 具有流感病毒感染预防及 / 或症状减 轻作用。由于通过预先摄取该组合物而发挥由本 发明的抗流感病毒组合物带来的病毒感染的预防 效果， 因此， 本发明的抗流感病毒组合物、 包含该 抗流感病毒组合物的饮食品、 饲料、。
3、 医药品具有不 限流感的类型的优点。 (30)优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 8 页 附图 2 页 1/1 页 2 1. 抗流感病毒组合物， 其特征在于， 其为由作为有效成分的乳果寡糖 (-D- 半乳糖 基 -(1， 4)-D- 葡萄糖基 -(1， 2)-D- 果糖苷 ) 和载体构成的组合物， 具有流感病毒感 染预防及 / 或症状减轻作用。 2. 饮食品， 其特征在于， 由权利要求 1 所述的抗流感病毒组合物和作为饮食品所容许 的其它成分或材料构成。 3。
4、. 如权利要求 2 所述的饮食品， 其中， 上述饮食品为特定保健用食品、 保健功能食品、 营养功能食品或健康食品。 4. 饲料， 其特征在于， 由权利要求 1 所述的抗流感病毒组合物和作为饲料所容许的其 它成分或材料构成。 5. 医药品， 其特征在于， 由权利要求 1 所述的抗流感病毒组合物和药学上所容许的其 它成分或材料构成。 权 利 要 求 书 CN 102727502 A 2 1/8 页 3 抗流感病毒组合物及其饮食品、 饲料及医药品 技术领域 0001 本发明涉及抗流感病毒组合物， 更详细而言， 涉及具有流感病毒感染预防以及流 感病毒感染后的症状减轻作用的新型抗流感病毒组合物、 包含该。
5、组合物的饮食品、 饲料及 医药品。 本发明提供涉及抗流感病毒组合物的新技术、 新产品， 所述抗流感病毒组合物使用 可容易获得、 可日常经口摄取且安全性优异的乳果寡糖， 可以预防流感病毒的感染或者减 轻感染后的症状。 背景技术 0002 流感是由流感病毒 (A 型、 B 型、 C 型 ) 感染而产生的急性炎症， 多从上呼吸道进一 步波及到支气管等下呼吸道的炎症， 另外， 在呼吸道的症状的同时， 高热、 倦怠感、 头痛、 肌 肉痛、 关节痛等全身症状非常明显。 0003 与其它类型相比， A型流感由于引起世界的大流行而众所周知。 近年来， 一般认为， 类型不同的流感混杂而流行的情况不少， 也报告有。
6、 A 型、 B 型流感与肺炎、 气管炎合并， 或在 五岁以下的少儿中并发脑炎、 脑病的实例。另一方面， 在日本， 伴随高龄者的增加， A 型、 B 型 流感流行的影响大、 心肺疾病患者也同样重症化的危险高。 0004 在日本， 作为抗流感病毒药， 批准有盐酸金刚烷胺及奥司他韦等， 但担心出现副作 用或耐性病毒， 有效且安全性高的预防药或治疗药尚未被开发。其原因在于流感病毒的多 样的抗原性变异。人可以通过产生抗原特异性抗体来进行生物体防御， 但特异性抗体由于 流感病毒的变异而丧失其效力， 成为流行的原因。 0005 对流感病毒感染的预防而言， 疫苗为主流， 但疫苗是由流感的流行状况或流行前 的健。
7、康人具有的免疫状况预测流感病毒的抗原性而制造的。但是， 由于流感病毒如上所述 容易引起抗原性变异， 因此， 疫苗的抗原多与流行的病毒不一致， 有时无法满足利用疫苗的 预防效果。另外， 现在未规定必须对高龄者及儿童进行预防接种。 0006 近年来， 作为以食品成分作为有效成分的各种各样的抗病毒感染预防剂， 例如提 出有源自蓼科植物的抗流感病毒原料及其用途， 源自黑醋栗果实的病毒预防、 治疗剂， 用于 预防流感感染的医药及饮食品等。 但是， 均未进行过量摄取或长期摄取时的安全性评价， 一 般难以获得的成分也多 ( 专利文献 1， 2， 3)。 0007 另一方面， -D- 半乳糖基 -(1， 4)。
8、-D- 葡萄糖基 -(1， 2)-D- 果糖苷即乳果 寡糖例如如现有文献中所记载的那样， 是使源自微生物的 - 呋喃果糖苷酶作用于含有蔗 糖与乳糖的溶液， 通过该 - 呋喃果糖苷酶的糖转移反应而工业性制造的寡糖 ( 专利文献 5)。 0008 近年来， 报告有乳果寡糖具有难消化性、 双歧杆菌繁殖促进作用、 难腐蚀性、 保湿 性、 矿物质吸收促进作用等机能。 另外， 乳果寡糖也作为日本国消费者厅许可的特定保健用 食品的功能成分被利用， 是安全性高且廉价的食品素材。 0009 例如， 在其它的现有文献中， 报告有以乳果寡糖 (Lactosucrose) 作为有效成分的 甲壳类及鱼类的病毒感染预防治。
9、疗剂 ( 专利文献 4)。但是， 该文献的病毒感染预防治疗剂 说 明 书 CN 102727502 A 3 2/8 页 4 以甲壳类及鱼类的特定的感染病为对象， 在该文献中并未记载或暗示关于流感病毒的感染 预防作用及感染时的症状减轻作用， 即使看其它的现有文献， 也未发现乳果寡糖对抗流感 病毒的作用的报告例。 0010 鉴于这些现有技术， 在本技术领域中， 期望开发可通过日常经口摄取来预防流感 感染以及减轻感染时的症状并且安全且获得容易的新的物质， 强烈要求开发以这样的物质 作为有效成分的用于预防流感病毒感染的组合物、 饮食品、 饲料及医药等。 0011 现有技术文献 0012 专利文献 00。
10、13 专利文献 1 日本特开 2010-270098 号公报 0014 专利文献 2 日本特开 2009-269861 号公报 0015 专利文献 3 日本特开 2007-169200 号公报 0016 专利文献 4 日本特开平 10-45605 号公报 0017 专利文献 5 日本特开平 3-27285 号公报 发明内容 0018 发明要解决的课题 0019 在这样的状况下， 本发明人等鉴于上述现有技术以开发有效成分为安全且容易获 得的物质、 可日常经口摄取且可预防流感病毒感染以及减轻感染时的症状的新的流感病毒 组合物为目标进行了潜心研究， 结果发现乳果寡糖具有减轻流感病毒感染时的症状的作 。
11、用， 可以通过以乳果寡糖作为有效成分的抗流感病毒组合物实现期待的目标。 0020 即， 本发明人等进行了潜心研究， 结果得到乳果寡糖具有流感病毒感染时的症状 减轻作用的见解， 以至完成了本发明。本发明的目的在于提供 ： 可容易获得、 可日常经口摄 取且安全性优异的抗流感病毒组合物、 包含该抗流感病毒组合物的饮食品、 饲料及医药品。 0021 用于解决课题的手段 0022 用于解决上述课题的本发明由以下的技术手段构成。 0023 (1) 抗流感病毒组合物， 其特征在于， 其为由作为有效成分的乳果寡糖 (-D- 半 乳糖基 -(1， 4)-D- 葡萄糖基 -(1， 2)-D- 果糖苷 ) 和载体构。
12、成的组合物， 具有流感病 毒感染预防及 / 或症状减轻作用。 0024 (2) 饮食品， 其特征在于， 由上述 (1) 所述的抗流感病毒组合物和作为饮食品所容 许的其它成分或材料构成。 0025 (3) 如上述 (2) 所述的饮食品， 其中， 上述饮食品为特定保健用食品、 保健功能食 品、 营养功能食品或健康食品。 0026 (4) 饲料， 其特征在于， 由上述 (1) 所述的抗流感病毒组合物和作为饲料所容许的 其它成分或材料构成。 0027 (5) 医药品， 其特征在于， 由上述 (1) 所述的抗流感病毒组合物和药学上所容许的 其它成分或材料构成。 0028 接着， 对本发明进行更详细的说明。
13、。 0029 本发明的抗流感病毒组合物的特征在于， 由作为有效成分的乳果寡糖和载体构 成。作为以乳果寡糖作为有效成分的抗流感病毒组合物的使用形态， 在不破坏本发明的作 说 明 书 CN 102727502 A 4 3/8 页 5 用效果的范围内， 通常可以从糖浆、 含蜜结晶粉末、 含水结晶、 非晶质固体中适当选择， 但并 不限定于这些， 可根据使用目的而形成任意的形态。另外， 作为乳果寡糖， 除合成品以外， 可以利用市售品， 例如可以利用由盐水港精糖株式会社出售的含乳果寡糖食品 ( 商品名 “Origonookage” 、 商品名 “Origonookage double support” 、。
14、 商品名 “LS-55P” 等 )。 0030 作为本发明的抗流感病毒组合物中的乳果寡糖的含量， 只要是能够使包括人的动 物摄取并发挥作用的含量即可， 通常作为有效成分的乳果寡糖和载体的比例为在每单位固 体成分中为 1 100 (w/w)， 优选为 10 100 (w/w)， 更优选为 20 100 (w/w)。 0031 本发明的抗流感病毒组合物是可用作由该抗流感病毒组合物和作为饮食品所容 许的其它成分或材料构成的饮食品， 另外， 可用作由该抗流感病毒组合物和作为饲料所容 许的其它成分或材料构成的饲料， 进而， 可用作由该抗流感病毒组合物和药学上所容许的 其它成分或材料构成的医药品。 003。
15、2 作为本发明抗流感病毒组合物或由该抗流感病毒组合物和药学上所容许的其它 成分构成的医药品的投药或摄取方法， 可以为任意方法， 但通常优选口服途径。作为投 药或摄取的量， 考虑投药或摄取方法、 适用的动物的种类等而适当确定即可， 每天通常在 0.001 10g/kg 体重的范围内投药或摄取作为有效成分的乳果寡糖即可。 0033 对于由该抗流感病毒组合物和食品学上所容许的其它成分构成的饮食品或由该 抗流感病毒组合物和饲料学上所容许的其它成分构成的饲料， 能够以与通常的饮食品或饲 料同样的摄取形态进行摄取。 0034 在人的情况下， 确认有乳果寡糖的最大无作用量为 0.6 0.8g/kg 体重， 。
16、因此， 超 过该范围的摄取有可能引起腹泻， 因此需要注意。 另外， 本发明的抗流感病毒组合物也可应 用于具有与人同样的免疫系统的脊椎动物全体， 例如可配合在鸭类、 鸡、 猪等的饲料或饵料 中。 0035 发明效果 0036 根据本发明， 其起到如下特别的作用效果。 0037 (1) 可提供以容易获得、 可日常经口摄取且安全性优异的乳果寡糖作为有效成分 的新的抗流感病毒组合物。 0038 (2) 通过利用本发明的抗流感病毒组合物， 可预防流感病毒感染或者减轻感染后 的症状。 0039 (3) 可提供包含含有乳果寡糖作为有效成分的抗流感病毒组合物的饮食品、 饲料 或者医药品。 0040 (4) 由。
17、于可通过预先摄取该组合物而发挥利用本发明抗流感病毒组合物的病毒感 染预防效果， 因此， 本发明的抗流感病毒组合物具有不限流感的类型的优点。 0041 (5) 利用包含本发明的抗流感病毒组合物的饮食品、 医药品， 可降低罹患季节性流 感的可能性。 附图说明 0042 图 1 表示乳果寡糖的致死量流感感染时的体重下降抑制作用 ； 0043 图 2 表示乳果寡糖的致死量流感感染时的生存率上升作用 ； 0044 图 3 表示乳果寡糖的轻微的流感感染时的体重下降抑制作用。 说 明 书 CN 102727502 A 5 4/8 页 6 具体实施方式 0045 以下， 示出实施例对本发明进行具体说明， 但本。
18、发明并不受这些实施例任何限定。 0046 实施例 1 0047 在本实施例中， 进行致死量感染中的抗流感病毒作用试验 ( 体内试验 )。 0048 (1) 受试试验的投药和流感病毒感染 0049 使用乳果寡糖作为受试试样， 调查对于致死量的流感病毒感染小鼠的流感病毒感 染预防作用。使用的流感病毒株为流感病毒 A(PR8 株 ： H1N1， 以下为 PR8)。该流感病毒价 使用 MDCK 细胞 ( 源自狗肾的细胞 ) 并用溶菌斑法进行测定， 为 3.8107PFU/mL。 0050 具体而言， 将 BALB/c 小鼠 (5 周龄、 雌性 ) 分为下记 2 组 ( 各 21 只 )， 给各组的小 。
19、鼠在麻醉下经鼻接种 ( 经鼻感染 ) 致死量的 PR8(300PFU/10L/ 只 )， 在从感染的 4 周前 开始到感染后 16 天后共计 40 天期间， 第一组作为对照， 使其自由摄取 AIN-93G 饲料， 使第 2 组自由摄取 5乳果寡糖饲料。 0051 0052 第一组 ： 对照组 AIN-93G 饲料 0053 第二组 ： 乳果寡糖组 0054 (2) 流感病毒感染预防的评价 0055 对各受试组的小鼠而言， 从感染前 ( 感染日 ) 至 16 天后， 记录体重和死亡数。体 重的推移用将感染日的体重设为 100且以相对于感染日的体重的比例表示。另外， 摘出 从感染开始生存到 16 。
20、天后的小鼠的肺并测量重量后， 进行病理组织分析， 根据炎症面积将 评分用 5 级评价， 即 5 ： 炎症面积 8 成以上、 4 ： 炎症面积 6 成以上低于 8 成、 3 ： 炎症面积 3 成以上低于 6 成、 2 ： 炎症面积 1 成以上低于 3 成、 1 ： 炎症面积低于 1 成、 0 ： 无炎症面积 的 5 级进行评价。 0056 对于对照组和乳果寡糖组间的体重推移的差异， 使用 SPSS statics(SPSS Japan、 统计分析软件 )， 用重复的分散分析进行评价。另外， 对体重推移而言， 进行统计处理直至 体重降低率最低的 10 天后为止。对于对照组和乳果寡糖组间的生存率的差。
21、异， 使用 SPSS statics 并通过时序检验进行评价。对于肺病理组织炎症评分， 使用 SPSS statics 并通过 非配对 t 检验进行评价。 0057 ( 体重推移 ) 0058 从感染开始经时测定体重， 求出相对于该测定值的感染日的体重的比例， 结果如 图 1 所示， 乳果寡糖组的体重降低与对照组相比， 显著缓慢。 0059 ( 生存率 ) 0060 生存率如图 2 所示， 对照组在感染 16 天后约为 14， 与此相对， 在乳果寡糖组中， 显示约 57的生存率， 生存率显著上升。 0061 ( 肺的重量及炎症评分 ) 0062 将从感染开始生存到16天后的小鼠的肺的重量及炎症。
22、评分示于表1。 对肺重量而 言， 与照组相比， 乳果寡糖组为低值。根据肺病理组织分析的结果， 生存小鼠的肺均为间质 性肺炎， 对炎症评分而言， 对照组为 4.3， 与此相对， 乳果寡糖组为 3.4， 确认到炎症评分降 低。 说 明 书 CN 102727502 A 6 5/8 页 7 0063 表 1 0064 肺的重量及炎症评分 0065 0066 平均值 标准偏差 0067 实施例 2 0068 在本实施例中， 进行轻微感染中的抗流感病毒作用试验 ( 体内试验 )。 0069 (1) 受试试样的投药和流感病毒感染 0070 作为受试试样， 使用乳果寡糖， 调查对于轻微的流感病毒感染小鼠的流。
23、感病毒感 染预防作用。 0071 具体而言， 将 BALB/c 小鼠 (5 周龄、 雌性 ) 分为下述 2 组 ( 各 9 只 )， 对各组的小鼠 在麻醉状态下各经鼻接种 ( 经鼻感染 ) 致死量 1/4 的 PR8(75PFU/10L/ 只 )， 在从感染的 2 周前开始到感染后 7 天后共计 21 天期间， 第一组作为对照， 使其自由摄取 AIN-93G 饲料， 使第 2 组自由摄取 5乳果寡糖饲料。 0072 0073 第一组 ： 对照组 AIN-93G 饲料 0074 第二组 ： 乳果寡糖组 0075 (2) 流感病毒感染预防作用的评价 0076 以全部的小鼠为对象、 从感染前 ( 感。
24、染日 ) 直至七天后， 记录小鼠的体重和死亡 数。体重推移以将感染日的体重设为 100且相对于感染日体重的比例表示。另外， 在感 染 7 天后采取生存的全部的小鼠的肺， 测定重量， 以及用溶菌斑法对肺的流感病毒价进行 定量。 0077 ( 肺的病毒价 ) 0078 将 MDCK 细胞以 0.5106细胞 / 孔接种于 12 孔板， 培养一夜后， 去除培养基， 用 PBS(-) 将细胞清洗 3 次。然后， 在其中添加包含病毒的肺匀浆， 在 37下培养 1 小时， 由此 使病毒吸附在细胞上， 去除剩余的病毒液， 进而， 添加包含 0.8琼脂糖、 2g/mL 乙酰胰蛋 白酶 (acetyl tryp。
25、sin) 的 E-MEM 培养基。 0079 接着， 用琼脂糖固化后， 在 35的 5的碳酸恒温箱内培养 2 3 天。将形成的溶 菌斑用结晶紫溶液进行染色， 观察褪成白色的溶菌斑， 求出溶菌斑数。溶菌斑数换算成每 1 只小白鼠 ( 个体 ) 的溶菌斑数。 0080 对于对照组和乳果寡糖组的体重推移的差异， 使用SPSS statics并通过以组和感 染后天数为因子的两因素方差分析进行评价， 在确认到显著的差的情况下， 通过多重比较 ( 邓尼特检验 ) 对组间差进行评价。肺重量使用 SPSS statics 并通过非配对 t 检验进行评 价， 流感病毒价使用 SPSS statics 并用曼 -。
26、 惠特尼 U 检验进行评价。 0081 ( 死亡数 ) 0082 从感染到五天后， 对照组有一只死亡， 与此相对， 在乳果寡糖组中， 没有死亡的小 鼠。 说 明 书 CN 102727502 A 7 6/8 页 8 0083 ( 体重推移 ) 0084 从感染时开始经时测定体重， 求出该测定值的相对于感染日的体重的比例， 结果 如图 3 所示， 乳果寡糖组的体重下降与对照组相比， 从感染 4 天后开始到 7 天后， 显著地显 示高值， 即表示可显著抑制体重下降。 0085 ( 肺重量以及病毒价 ) 0086 将感染七天后的肺重量以及病毒价示于表 2。对肺重量而言， 与对照组相比， 乳果 寡糖组。
27、为低值。对肺的病毒价而言， 与对照组相比， 乳果寡糖组显著地显示低值。 0087 表 2 0088 肺的重量及病毒价 0089 0090 平均值 标准偏差 0091 *P 0.05 时有显著差异 0092 实施例 3 0093 在本实施例中， 进行成人的流感病毒感染预防作用试验 ( 人体试验 )。 0094 在推荐日常持续摄取含乳果寡糖食品的企业 A 中， 调查流感病毒罹患者数、 有无 预防接种。调查以过去 5 年间为对象、 与厚生劳动省公表资料、“2010 年度及 2008 年度流 感预防接种需求预测” 3 基础分析表 1 ： 以接种率、 罹患率所记载的成人的流感病毒罹患率 ( 诊断 ) 进。
28、行了比较。 0095 1) 受试食品 0096 将日常可获得的含乳果寡糖食品 ( 商品名 “Origonookage” ) 设为受试食品。本食 品每单位固体成分包含 42 47乳果寡糖。 0097 2) 试验方法 0098 在推荐日常持续摄取含乳果寡糖食品的企业 A 中， 以该企业出席的员工和家族为 对象， 说明调查问卷的内容， 对得到同意的 101 名志愿者 ( 男性 69 名、 女性 32 名 ) 进行了 以下的问卷调查。 0099 需要说明的是， 调查对象设为健康成人 (20 岁以上且低于 65 岁 )。另外， 问卷设 为包含调查年的 5 季， 季节性流感发病的定义是将在医疗机构接受诊断。
29、， 由医生诊断为季 节性流感的情况设为发病。另外， 流感季节是指自每年第 36 周 (8 月末 9 月初 ) 开始的 1 年。 0100 ( 调查问卷的调查内容 ) 0101 A “Origonookage” 摄取情况 ( 每天、 每周 4 6 天、 每周 2 3 天、 每周 1 天、 无摄 取 ) 0102 B 有无预防接种 0103 C 有无季节性流感发病 0104 ( 结果的分析方法 ) 0105 在回收的调查问卷中， 删除 A、 B、 C 中任意者均未记入的情况， 有效回答数为 100 名。在 100 名中、 5 季度中的季节性流感发病总数为 9 例。对 5 季度中的 “Origono。
30、okage” 说 明 书 CN 102727502 A 8 7/8 页 9 摄取状况、 季节性流感发病数、 预防接种率进行总结， 结果如表 3 所示。 0106 表 3 0107 Origonookage 摄取状况、 季节性流感发病数、 预防接种率 0108 0109 由所得的数据， 对除未摄取 Origonookage 的数据以外， 即一周之中一天以上摄取 Origonookage 标本求出各季度中的流感出现率， 使用厚生劳动省公开资料、“2010 年度及 2008 年度流感预防接种需求预测” 3 基础分析表 1 ： 以接种率、 罹患率所记载的成人的流感 病毒罹患率 ( 诊断 ) 进行出现率。
31、的比较检定。将其结果示于表 4。 0110 表 4 0111 每周摄取一次以上寡糖的人的流感罹患状况 0112 0113 将 2009 2010、 2007 2008、 2006 2007 季度的出现率与厚生劳动省数据进行 比较， 结果， 在 2009 2010、 2006 2007 季度中， 在危险率 5时确认到显著的差异。 0114 另外， 对厚生劳动省公开资料中的预防接种率而言， 20092010季度为35.55、 2007 2008 季度为 26.19、 2006 2007 季度为 20.95， 与企业 A 的预防接种率无较大 差异， 因此， 一般认为预防接种的影响小。 0115 由这。
32、些结果显示， 在一周摄取一次以上寡糖的成人中， 感染流感的可能性低。 0116 产业上的可利用性 0117 综上所述， 本发明涉及抗流感病毒组合物， 根据本发明， 使用可容易获得、 可日常 经口摄取且安全性优异的乳果寡糖可预防流感病毒感染或者减轻感染后的症状。另外， 根据本发明， 可制备并提供包含含有以乳果寡糖作为有效成分的抗流感病毒组合物的饮食 品、 饲料或者医药品。 另外， 由于可以通过预先摄取该组合物而发挥利用本发明的抗流感病 毒组合物的病毒感染预防效果， 因此， 具有不限流感的类型的优点。 本发明作为提供具有流 说 明 书 CN 102727502 A 9 8/8 页 10 感病毒感染时的症状减轻作用的抗流感病毒组合物、 包含该组合物的饮食品、 饲料、 医药品 的发明是有用的。 说 明 书 CN 102727502 A 10 1/2 页 11 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102727502 A 11 2/2 页 12 图 3 说 明 书 附 图 CN 102727502 A 12 。