《复方甘草口服溶液制备工艺.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《复方甘草口服溶液制备工艺.pdf（19页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102743443 A (43)申请公布日 2012.10.24 CN 102743443 A *CN102743443A* (21)申请号 201210243511.7 (22)申请日 2012.07.13 A61K 36/66(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61K 31/09(2006.01) A61K 31/125(2006.01) (71)申请人 福州海王金象中药制药有限公司 地址 350014 福建省福州市晋安区鼓山镇中 下 278 号 (72)发明人 徐燕和 郑施波 连红 林祥键 徐章文 项庆阳 (74)专利代理机构 福州智理。
2、专利代理有限公司 35208 代理人 王义星 (54) 发明名称 复方甘草口服溶液制备工艺 (57) 摘要 本发明公开一种复方甘草口服溶液制备工 艺， 包括如下步骤 ： 制 pH 值为 8.5、 含醇为体积分 数为 25%、 甘草酸含量符合规定的甘草流浸膏 ； 领 取樟脑、 阿片酊、 八角茴香油、 乙醇、 甘草流浸膏、 甘油、 愈创甘油醚、 浓氨溶液、 苯甲酸、 亚硫酸钠 ； 配制复方樟脑酊， 备用 ； 复方甘草口服溶液的配 制， 将称量好的甘草流浸膏、 甘油加入配药罐中， 搅拌混匀， 加入纯化水稀释后， 依次缓缓加入亚硫 酸钠溶液、 愈创甘油醚的水溶液、 复方樟脑酊溶 液， 边加边搅拌， 加。
3、入纯化水至所需配制量的 98% 时， 用浓氨溶液调 pH 值为 8.00 8.20， 边加边 搅拌， 然后加纯化水定容至所需配制量， 检验合格 后， 灌装并包装成成品。 因而能提高产品的质量及 稳定性， 达到疗效的提高。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 15 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 15 页 附图 1 页 1/2 页 2 1. 一种复方甘草口服溶液制备工艺， 包括如下步骤 ： （1） 甘草流浸膏的制备 取甘草饮片适量， 粉碎成粗粉， 加 8 倍量水煎煮 4 次， 每次 2 小时， 浓缩至适量，。
4、 加体积 分数为 85% 的乙醇调甘草浓缩液的含醇至体积分数为 65%， 加入含量为 25wt% 28wt% 的 浓氨溶液调 pH 值至 8.5， 静置 1 周， 用体积分数为 65% 乙醇醇沉 3 次， 滤过， 滤液回收乙醇， 测定甘草酸含量， 根据检测结果调溶液 pH 值为 8.5， 含醇至体积分数为 25%， 制得甘草流浸 膏 , 备用 ； （2） 称量、 配料 按批生产指令领取樟脑、 阿片酊、 八角茴香油、 乙醇、 步骤 （1） 制得的甘草流浸膏、 甘油、 愈创甘油醚、 浓氨溶液、 苯甲酸、 亚硫酸钠， 备用 ； （3） 配制 复方樟脑酊的配制 配制体积分数为 56% 的乙醇， 将称量。
5、好的苯甲酸、 樟脑、 八角茴香油加入配药罐中， 然 后加入上述配制的体积分数为 56% 的乙醇， 搅拌 15 分钟使上述固体物溶解， 再缓缓加入称 量好的阿片酊， 边加边搅拌， 最后再用体积分数为 56% 的乙醇定容至所需量， 搅拌 30 分钟， 120 目滤过 , 即得复方樟脑酊备用 ； 复方甘草口服溶液的配制 取配方量的愈创甘油醚， 加热水溶解备用 ; 取亚硫酸钠， 加纯化水使其溶解备用 ； 将 称量好的步骤 （1） 制得的甘草流浸膏、 甘油加入配药罐中， 搅拌混匀， 加入纯化水稀释后， 依次缓缓加入上述配制的亚硫酸钠溶液、 愈创甘油醚的水溶液、 步骤 （3） 制得的复方樟脑 酊溶液， 边。
6、加边搅拌， 然后加入纯化水至所需配制量的以体积分数计为 98% 时， 用含量为 25wt% 28wt% 的浓氨溶液调溶液 pH 值为 8.00 8.20， 边加边搅拌， 然后加纯化水定容至 所需配制量， 搅拌 30 分钟， 送检 ； （4） 灌装 检验合格后， 灌装并包装成成品。 2. 根据权利要求 1 所述的复方甘草口服溶液制备工艺， 其特征在于 ： 1） 上述步骤 （1） 甘草流浸膏的制备 ： 取甘草饮片 6kg， 粉碎成粗粉， 加 8 倍量水煎煮 4 次， 每次 2 小时， 浓缩 后， 加体积分数为 85% 的乙醇调甘草浓缩液的含醇至体积分数为 65%， 加入含量为 26wt% 的 浓氨。
7、溶液调 pH 值至 8.5， 静置 1 周， 用体积分数为 65% 乙醇醇沉 3 次， 滤过， 滤液回收乙醇， 测定甘草酸含量， 根据检测结果调溶液 pH 值为 8.5， 含醇至体积分数为 25%， 制得甘草流浸 膏 130L， 备用 ； 2） 复方樟脑酊的配制 ： 配制体积分数为 56% 的乙醇 175L， 将称量好的 0.9kg 苯甲酸、 0.54kg 樟脑、 0.54L 八角茴香油加入配药罐中， 然后加入 162L 体积分数为 56% 的乙 醇， 搅拌15分钟使上述配药罐中的固体物溶解， 再缓缓加入9L阿片酊， 边加边搅拌， 最后再 用体积分数为 56% 的乙醇定容至 180L， 搅拌 。
8、30 分钟， 120 目滤过， 即得复方樟脑酊备用 ； 3） 复方甘草口服溶液的配制 ： 取称量好的 5kg 愈创甘油醚， 加热水 100L 溶解备用 ； 取称量好 的 0.5kg 的亚硫酸钠， 加纯化水溶解备用 ； 将称量好上述步骤 1） 制得的 120L 的甘草流浸 膏、 120L 的甘油加入配药罐中， 搅拌混匀， 加入纯化水 500L， 稀释后， 依次缓缓加入上述制 备的亚硫酸钠溶液、 愈创甘油醚的水溶液和上述步骤 2） 制得的复方樟脑酊溶液， 边加边搅 拌， 然后加入纯化水至体积为 980L 时， 用含量为 26wt% 的浓氨溶液调溶液 pH 值为 8.15， 边 权 利 要 求 书 。
9、CN 102743443 A 2 2/2 页 3 加边搅拌， 然后加纯化水定容至 1000L。 权 利 要 求 书 CN 102743443 A 3 1/15 页 4 复方甘草口服溶液制备工艺 技术领域 0001 本发明涉及一种祛痰镇咳药物复方甘草口服溶液的制备工艺。 背景技术 0002 复方甘草口服溶液的来源 ： 本品原名为复方甘草合剂， 我公司于 1963 年 8 月首次 被批准生产。2004 年 5 月 25 日国家食品药品监督管理局针对复方甘草合剂中含酒石酸锑 钾的问题做出如下通知 ： 0003 “复方甘草合剂处方中含 酒石酸锑钾 。鉴于酒石酸锑钾的毒性问题， 上世纪 90 年代初酒石。
10、酸锑钾被取消了药用规格， 同时 中国药典 1995 年版已删除了该品种。为此， 1999 年我局药品安全监管司组织开展了对复方甘草合剂的再评价工作。根据再评价结果， 将复方甘草合剂更名为 “复方甘草口服溶液” 。 0004 由于原标准中酒石酸锑钾有腐蚀性 , 对皮肤和粘膜有刺激性 , 重者可发生心脏 和肝脏的毒性反应， 甚至引起死亡 ； 可有恶心、 呕吐、 腹痛、 腹泻、 头痛、 头昏等 ； 漏于血管之 外， 可引起组织坏死 ； 肝、 肾疾病、 活动性结核、 急性传染病、 发热性疾病、 血吸虫病伴有黄疸 等忌用 ； 孕妇及哺乳期妇女禁用 ； 急性血吸虫病应在退热后应用 ； 反应较重时应减量或停。
11、 药等不良反应及禁忌， 故新标准用镇咳药愈创木酚甘油醚代替酒石酸锑钾。 此外， 新公布标 准对吗啡和甘草次酸进行定性鉴别， 对吗啡和愈创木酚甘油醚进行定量鉴别， 并将复方甘 草合剂更名为复方甘草口服溶液。此后， 一些医院及药检所对复方甘草口服溶液中甘草酸 进行定量研究， 最终国家 2010 年版药典标准中规定了复方甘草口服溶液中吗啡、 愈创木酚 甘油醚及甘草酸的定性和定量鉴别。复方甘草口服溶液历史悠久， 全国生产复方甘草口服 溶液的厂家有 37 家之多 , 复方甘草口服溶液年销量在 5000 万瓶以上， 可见其祛痰镇咳效 果良好， 得到了广大人民群众的认可， 故研究复方甘草口服溶液工艺， 提高。
12、产品质量是很有 意义的。 发明内容 0005 本发明的目的在于提供一种复方甘草口服溶液制备工艺， 通过对复方甘草口服溶 液中所用源头药材甘草提取工艺的优化、 原料甘草流浸膏工艺的改进及复方甘草口服溶液 稳定性条件优选控制， 提高产品的质量及稳定性， 达到疗效的提高。 0006 本发明采用的技术方案是 ： 采用正交试验设计对复方甘草口服溶液中甘草提取工 艺优化及甘草流浸膏工艺的改进以及复方甘草口服溶液成品稳定性优化， 药品质量得到了 很大提高。 0007 本发明所述的复方甘草口服溶液制备工艺， 其具体步骤包括如下 ： 0008 （1） 甘草流浸膏的制备 0009 取甘草饮片适量， 粉碎成粗粉， 。
13、加 8 倍量水煎煮 4 次， 每次 2 小时， 浓缩至适量， 加 体积分数为 85% 的乙醇调甘草浓缩液的含醇至体积分数为 65%， 加入含量为 25wt% 28wt% 的浓氨溶液调 pH 值至 8.5， 静置 1 周， 用体积分数为 65% 乙醇醇沉 3 次， 滤过， 滤液回收乙 说 明 书 CN 102743443 A 4 2/15 页 5 醇， 测定甘草酸含量， 根据检测结果调溶液pH值为8.5， 含醇至体积分数为25%， 制得甘草流 浸膏 , 备用 ； 0010 （2） 称量、 配料 0011 按批生产指令领取樟脑、 阿片酊、 八角茴香油、 乙醇、 步骤 （1） 制得的甘草流浸膏、 甘。
14、油、 愈创甘油醚、 浓氨溶液、 苯甲酸、 亚硫酸钠， 备用 ； 0012 （3） 配制 0013 复方樟脑酊的配制 0014 配制体积分数为 56% 的乙醇， 将称量好的苯甲酸、 樟脑、 八角茴香油加入配药罐 中， 然后加入上述配制的体积分数为56%的乙醇， 搅拌15分钟使上述固体物溶解， 再缓缓加 入称量好的阿片酊， 边加边搅拌， 最后再用体积分数为56%的乙醇定容至所需量， 搅拌30分 钟， 120 目滤过 , 即得复方樟脑酊备用 ； 0015 复方甘草口服溶液的配制 0016 取配方量的愈创甘油醚， 加热水溶解备用 ; 取亚硫酸钠， 加纯化水使其溶解备用 ； 将称量好的步骤 （1） 制得。
15、的甘草流浸膏、 甘油加入配药罐中， 搅拌混匀， 加入纯化水稀释 后， 依次缓缓加入上述配制的亚硫酸钠溶液、 愈创甘油醚的水溶液、 步骤 （3） 制得的复方樟 脑酊溶液， 边加边搅拌， 然后加入纯化水至所需配制量的以体积分数计为 98% 时， 用含量为 25wt% 28wt% 的浓氨溶液调溶液 pH 值为 8.00 8.20， 边加边搅拌， 然后加纯化水定容至 所需配制量， 搅拌 30 分钟， 送检 ； 0017 （4） 灌装 0018 检验合格后， 灌装并包装成成品。 0019 1） 上述步骤 （1） 甘草流浸膏的制备 ： 取甘草饮片 6kg， 粉碎成粗粉， 加 8 倍量水煎 煮 4 次， 每。
16、次 2 小时， 浓缩后， 加体积分数为 85% 的乙醇调甘草浓缩液的含醇至体积分数为 65%， 加入含量为 26wt% 的浓氨溶液调 pH 值至 8.5， 静置 1 周， 用体积分数为 65% 乙醇醇沉 3 次， 滤过， 滤液回收乙醇， 测定甘草酸含量， 根据检测结果调溶液 pH 值为 8.5， 含醇至体积 分数为 25%， 制得甘草流浸膏 130L， 备用 ； 2） 复方樟脑酊的配制 ： 配制体积分数为 56% 的乙 醇 175L， 将称量好的 0.9kg 苯甲酸、 0.54kg 樟脑、 0.54L 八角茴香油加入配药罐中， 然后加 入162L体积分数为56%的乙醇， 搅拌15分钟使上述配药。
17、罐中的固体物溶解， 再缓缓加入9L 阿片酊， 边加边搅拌， 最后再用体积分数为 56% 的乙醇定容至 180L， 搅拌 30 分钟， 120 目滤 过， 即得复方樟脑酊备用 ； 3） 复方甘草口服溶液的配制 ： 取称量好的 5kg 愈创甘油醚， 加热 水 100L 溶解备用 ； 取称量好的 0.5kg 的亚硫酸钠， 加纯化水溶解备用 ； 将称量好上述步骤 1） 制得的120L的甘草流浸膏、 120L的甘油加入配药罐中， 搅拌混匀， 加入纯化水500L， 稀释 后， 依次缓缓加入上述制备的亚硫酸钠溶液、 愈创甘油醚的水溶液和上述步骤 2） 制得的复 方樟脑酊溶液， 边加边搅拌， 然后加入纯化水至。
18、体积为980L时， 用含量为26wt%的浓氨溶液 调溶液 pH 值为 8.15， 边加边搅拌， 然后加纯化水定容至 1000L。 0020 本发明的有益效果为 ： 本发明复方甘草口服溶液制备工艺有二个创新点 ： 0021 创新点一 ： 对处方中用量较大的中药甘草从源头进行质量控制， 保证该原料的质 量。 采用正交试验设计对甘草的提取方法进行优化， 并对甘草流浸膏制备工艺进行改进。 改 进此工艺原因有二个 ： 一、中国药典 收载的方法用甘草饮片提取， 甘草酸的产量低， 浪费 大， 而本发明用甘草粗粉提取， 则甘草酸的得率高， 成本低 ； 且省去了制成甘草浸膏这一中 说 明 书 CN 102743。
19、443 A 5 3/15 页 6 间步骤， 节省了资源， 减少了中间过程中有效成分的流失。二、 原工艺生产制得的甘草流浸 膏成品的 pH 值下降快， 沉降物多， 甚至发生酸败现象， 造成产品退货、 返工情况经常发生。 根据留样观察结果， 产品的 pH 值、 沉降物的析出量与甘草酸的含量存在一定的联系， 故改 进工艺的主要考虑点在于中间产品的 pH 值的稳控， 有利于甘草酸含量稳定， 提高甘草流浸 膏成品稳定。 0022 创新点二 ： 对成品中另一主要成分吗啡进行质量控制。 0023 优选吗啡稳定性条件的原因有两个 ： 0024 一、 吗啡能抑制咳嗽中枢， 产生镇咳作用， 是复方甘草口服溶液的主。
20、要成分之一， 它的变化是影响复方甘草口服溶液稳定性的主要因素。 二、 吗啡分子结构中具有羟基， 属于 酚类药物， 极易被氧化， 加入抗氧剂可保护药物免遭氧化 ； 高能量的光线下可诱发吗啡的变 色， 即吗啡性质不太稳定。 附图说明 0025 图 1 为原甘草流浸膏制备工艺流程图。 0026 图 2 为本发明甘草流浸膏制备工艺的流程图。 具体实施方式 0027 下列结合附图和实施例对本发明进行详细说明 ： 0028 本发明复方甘草口服溶液制备工艺有二个创新点 ： 0029 创新点一 ： 对处方中用量较大的中药甘草从源头进行质量控制， 保证该原料的质 量。采用正交试验设计对甘草的提取方法进行优化， 。
21、并对甘草流浸膏制备工艺进行改进。 0030 改进此工艺原因有二个 ： 一、中国药典 收载的方法用甘草饮片提取， 甘草酸的产 量低， 浪费大， 而本发明用甘草粗粉提取， 则甘草酸的得率高， 成本低 ； 且省去了制成甘草浸 膏这一中间步骤， 节省了资源， 减少了中间过程中有效成分的流失。二、 原工艺生产制得的 甘草流浸膏成品的 pH 值下降快， 沉降物多， 甚至发生酸败现象， 造成产品退货、 返工情况经 常发生。根据留样观察结果， 产品的 pH 值、 沉降物的析出量与甘草酸的含量存在一定的联 系， 故改进工艺的主要考虑点在于中间产品的 pH 值的稳控， 有利于甘草酸含量稳定， 提高 甘草流浸膏成品。
22、稳定。具体改进及研究如下 ： 0031 一、 甘草的提取 0032 以正交试验法探讨提取甘草酸的最佳方法， 比较了用甘草粗饮片、 饮片、 粗粉三种 方法提取甘草酸的得率， 每个因素选择三个水平进行试验因素水平见表 1 ： 0033 1、 材料及试验方法 0034 1.1 材料 甘草Radix OlycyrrMza(产地， 甘肃)， 安徽省世茂医药有限公司。 试剂 氨水 （含量为 25wt% 28wt%） ( 湖南尔康制药有限公司 )， 乙醇 （体积分数为 95%） ( 湖南尔 康制药有限公司 ) 均为药用辅料。 0035 1.2 试验方法 采用正交试验法优选最佳提取工艺。取等量 50g 的甘草。
23、 9 份， 根据 因素水平表选择 L9(34) 正交表， 分别进行粗粉、 饮片、 原药材提取， 提取时间为 2 小时， 提取 液在同样条件下减压浓缩并真空干燥， 分别称取膏重量。照 中国药典 一部方法， 测定甘 草酸量。 说 明 书 CN 102743443 A 6 4/15 页 7 0036 表 1 甘草提取的因素水平 0037 0038 2、 实验结果 0039 2.1 不同条件下提取的甘草浸膏的甘草酸含量有较大的差异 ( 见表 2)。 0040 表 2甘草提取的 L9(34) 正交表设计 0041 0042 2.2 方差分析 ( 见表 3)。 0043 表 3甘草提取的方差分析 0044。
24、 说 明 书 CN 102743443 A 7 5/15 页 8 0045 *F(2、 2， 0.05)=19.0。 0046 （3） 结果 0047 方差分析表明对甘草酸总量影响有显著性的因素是 B， 其它因素影响不显著， 从 表 2 中直观看出 RBRARC， 说明饮片的粗粉是影响实验的关键因素， 最佳提取工艺是 B1A1C3， 即用粗粉加 15 倍水提取 4 次。 0048 试验结果表明 RB9RA20RC， 说明在提取过程中， 提取次数的影响比加水倍数的影 响大一倍以上， 加水多虽然更好些， 但浓缩费时、 费力， 故一般加水 8 倍即可。使用甘草粗粉 经煎煮法提取甘草酸为最佳工艺， 它。
25、具有体积小、 浸出率高的优点， 经改进的工艺提取甘草 酸时可节约大量的甘草饮片、 人力和各种资源， 但在甘草粗粉提取、 浓缩过程中， 必须充分 沉淀或进行超滤， 以达到除去甘草中蛋白质的目的。故甘草的提取工艺为用甘草粗粉加 8 倍水提取 4 次。 0049 按此提取工艺条件验证三批， 结果与正交试验基本一致， 说明此提取工艺稳定可 行。 0050 二、 甘草流浸膏工艺改进 0051 1、 原甘草流浸膏制备工艺流程见图 1 ： 0052 注 ： 上述流程图 1 中的 “%” 为体积分数。 0053 2、 甘草流浸膏制备工艺的改进 0054 在甘草流浸膏中间产品加入浓氨水调 pH 值为 8.5， 。
26、静置一周， 使氨水在甘草流浸 膏中与相关物质充分反应。再取上清液， 再按工艺继续生产。因甘草浸膏中含有甘草酸、 甘 草次酸等多种皂苷以及黄酮类、 淀粉、 鞣质等成分， 主要有效成分是甘草酸、 甘草次酸等多 种皂苷以及黄酮类， 淀粉、 鞣质等成分大部分在醇沉中除去， 甘草酸、 甘草次酸、 黄酮类具有 高极性， 溶于热水、 碱水和乙醇中， 故仍是甘草流浸膏的主成分， 当甘草流浸膏的 PH 值下降 时， 甘草流浸膏中的甘草酸、 甘草次酸、 黄酮类就会部分析出， 导致产品质量不稳定。 所以在 甘草流浸膏中间产品加入浓氨水调 PH 值为 8.5， 静置一周， 使氨水在甘草流浸膏中与相关 物质充分反应。这。
27、样既可以减少淀粉、 鞣质等成分的溶解度， 使其充分析出， 减少成品中的 杂质量， 沉降物析出量也就相对减少 ： 同时又可以增加甘草酸、 甘草次酸、 黄酮类的溶解度， 提高产品的收率 ； 利于甘草流浸膏的 PH 值稳定 ； 提高甘草酸的稳定性。 0055 2.1 甘草流浸膏制备工艺的改进后工艺流程， 见图 2 ： 0056 注 ： 上述流程图 2 中的 “%” 为体积分数。 0057 2.2 改进工艺与原工艺的产品收率比较。结果见表 4 ： 0058 表 4: 原工艺与改进工艺制得甘草流浸膏产品收率比较 0059 说 明 书 CN 102743443 A 8 6/15 页 9 0060 表 4 。
28、表明改进工艺大大提高了甘草流浸膏产品的收率。 0061 2.3 改进工艺与原工艺成品的 PH 值 0 时段与 9 个月时的对比。结果见表 5。 0062 表 5 ： 改进工艺与原工艺成品的 PH 值 0 时段与 9 个月时的对比 0063 0064 表 5 表明了改进工艺生产的成品 pH 值比原工艺生产的成品 pH 值更稳定。 0065 2.4 改进工艺与原工艺成品 9 个月时的沉降物体积比的比较。结果见表 6。 0066 表 6 ： 改进工艺与原工艺成品 9 个月时的沉降物体积比的比较 0067 0068 表 6 表明了改进工艺减少沉降物的产生。 0069 2.5 改进工艺与原工艺成品的甘草。
29、酸含量0时段与9个月时的对比。 结果见表7。 0070 表 7 ： 改进工艺与原工艺成品的甘草酸含量 0 时段与 9 个月时的对比 0071 0072 表 7 表明了改进工艺生产的成品甘草酸含量比原工艺生产的成品甘草酸含量更 稳定。 0073 采用此工艺验证三批， 结果与上述试验基本一致， 说明此提取工艺稳定可行。 0074 创新点二 ： 对成品中另一主要成分吗啡进行质量控制。 0075 优选吗啡稳定性条件的原因有两个 ： 0076 一、 吗啡能抑制咳嗽中枢， 产生镇咳作用， 是复方甘草口服溶液的主要成分之一， 说 明 书 CN 102743443 A 9 7/15 页 10 它的变化是影响复。
30、方甘草口服溶液稳定性的主要因素。 二、 吗啡分子结构中具有羟基， 属于 酚类药物， 极易被氧化， 加入抗氧剂可保护药物免遭氧化 ； 高能量的光线下可诱发吗啡的变 色， 即吗啡性质不太稳定。具体改进及研究如下 ： 0077 复方甘草口服溶液为 中国药典 2005 版新处方制剂， 制法中要求加适量的稳定 剂， 但不具体指明加何种稳定剂， 一些厂家在实际生产中因未加稳定剂， 而导致产品中吗啡 含量在有效期内下降严重是主要不稳定因素。为使复方甘草口服溶液能在适宜的条件下， 保持有效成分吗啡的稳定性， 本发明以正交试验法试验， 以吗啡含量为指标， 样品放置 6 个 月后使用高效液相色谱法进行含量测定， 。
31、用方差分析的方法进行分析以优选稳定性条件。 0078 1 仪器与材料 0079 Waters 高效液相色谱仪， 包括 515 泵、 2487 紫外检测器、 N2000 色谱工作站 ( 浙江 大学智能信息工作研究所) ； BP211D电子分析天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司) ； 吗 啡对照品 ( 中国生物制品检定所， 批号 171201 200822) ； 焦亚硫酸钠 ( 杭州欣兰恩科技 有限公司， 批号20110917)， 亚硫酸钠(杭州欣兰恩科技有限公司， 批号20111023)， 浓氨 （含 量为 25wt% 28wt%） ( 湖南尔康制药有限公司， 批号 20120402)。 008。
32、0 2 方法与结果 0081 21 正交试验设计 ： 吗啡是复方甘草口服溶液的主要成分， 它的变化是影响复方 甘草口服溶液稳定性的主要因素， 吗啡分子结构中具有羟基， 属于酚类药物， 极易被氧化， 加入抗氧剂可保护药物免遭氧化 ； 药物的氧化还原与溶液的 pH 值也有密切关系， 故用酸 ( 碱 ) 或适宜的缓冲剂调节使溶液保持在最稳定的 pH 值范围 ； 高能量的光线下可诱发吗啡 的变色 ； 因此确定试验因素稳定剂的选择 (A)、 溶液的 pH 值 (B)、 生产、 贮存时的光线 (C)3 个因素， 每个因素选取 3 个水平 A(-、 + 焦亚硫酸钠、 + 亚硫酸钠 )、 B(7、 8、 9)。
33、、 C( 强光、 弱光、 避光 )， 以 L9(34) 正交表安排试验。试验因素与水平见表 8， 按表 8 设计配制复方甘草口服 溶液， 吗啡加入量为0.080gL， 放置6个月后， 以高效液相色谱法测定吗啡含量， 正交试验 安排及结果处理见表 9。 0082 表 8 ： 试验因素与水平 0083 0084 表 9 正交试验安排及结果处理 0085 说 明 书 CN 102743443 A 10 8/15 页 11 0086 表 10 ： 方差分析表 0087 0088 注 ： F005（2,2）=19.00。 0089 2.2 结果 ： 表9显示， 其最佳稳定性组合为A3B2C3， 稳定剂选。
34、用亚硫酸钠， pH值调为 8， 避光生产 （实际生产中避光生产时无法实现的， 且光线对吗啡含量影响不太大， 故采用弱 光生产） 、 避光贮存。极差 R 大小为 ABC， 说明稳定剂的选择对吗啡影响最大， 其次为 pH 值 和光线 ； 表 10 的方差分析结果表明 ： 以吗啡含量为指标， 因素 A 即稳定剂的选择对吗啡含 量变化有极大影响， 是关键因素， 其他因素影响较小。 0090 本发明根据吗啡分子结构中具有羟基， 属于酚类药物， 极易被氧化， 故选择加入抗 氧剂 ； 还根据药物的氧化还原与溶液的 pH 值也有密切关系， 因此需调节溶液的 pH 值， 因吗 啡的分子结构苯环上具有酚羟基可与碱。
35、生成碱式盐， 所以pH值不能过高(药典规定不能大 于 9.0， 小于 6.0) ； 又因为吗啡在碱性条件下相对较稳定， 通过筛选亚硫酸钠抗氧剂是在碱 性条件下较好发挥其还原作用， 试验证实它们能够较好地相容， 共同发挥其稳定性作用。 因 此， 通过正交试验优选出以亚硫酸钠为稳定剂、 溶液pH值调为7.808.20、 弱光生产、 避光 贮存为复方甘草口服溶液的稳定性条件。 0091 按此提取工艺条件验证三批， 结果与正交试验基本一致， 说明此提取工艺稳定可 行。 0092 本发明的优点是 ： 采用本发明的工艺后， 通过实施例的 3 批次实验测定分析和稳 说 明 书 CN 102743443 A 。
36、11 9/15 页 12 定性考察， 可知 ： 0093 （1） 从现有市售的复方甘草口服溶液经过本发明的制备后其甘草酸及吗啡含量较 稳定， 甘草酸含量较多， 见表 11 数据， 可见采用本发明的工艺制得的复方甘草口服溶液产 品有效成分损失较少。 0094 （2） 经过加速实验连续考察实施例的三个批次产品 ； 实验条件 ： 将采用本发明所 制得的复方甘草口服溶液产品放入加速实验设备中， 设定温度 40 2 ； 湿度 75%5%， 放置 6 个月， 按 1 个月， 2 个月， 3 个月， 6 个月末分别取样一次， 重点考察复方甘草口服溶液 产品的甘草酸含量、 愈创木酚磺酸钾含量、 吗啡含量和pH。
37、值的变化， 见表12数据， 结果表明 此工艺制得的复方甘草口服溶液产品质量稳定。 0095 （3）经过长期实验连续考察市售的 3 个批次经过本发明的所制得的复方甘草 口服溶液产品 ： 实验条件 ： 将产品按市场销售包装规格， 放入长期实验设备中， 设定温度 25 2 ； 湿度 60%10%， 放置 36 个月， 按 0 个月， 3 个月， 6 个月， 9 个月， 12 个月， 18 个 月， 24 个月末分别取样一次， 重点考察复方甘草口服溶液产品的甘草酸含量、 愈创木酚磺酸 钾含量、 吗啡含量和 pH 值的变化， 见表 13 数据， 结果表明本发明所制得的复方甘草口服溶 液产品质量稳定。 0。
38、096 （一） 实施例 1 的第一批实验 ： 0097 复方甘草口服溶液的制备方法包括如下步骤 ： 0098 1） 甘草流浸膏的制备 0099 取甘草饮片6kg， 粉碎成粗粉， 加8倍量水煎煮4次 （即水的量是甘草饮片的8倍） ， 每次2小时， 浓缩成甘草浓缩液后， 加体积分数为85%的乙醇调甘草浓缩液的含醇至体积分 数为 65%， 加入含量为 26wt% 的浓氨溶液调 pH 值至 8.5， 静置 1 周， 用体积分数为 65% 乙醇 醇沉 3 次， 滤过， 滤液回收乙醇， 测定甘草酸含量， 根据检测结果调溶液 pH 值为 8.5， 含醇至 体积分数为 25%， 制得甘草流浸膏， 130L， 。
39、备用。 0100 2） 称量、 配料 0101 按批生产指令领取樟脑、 阿片酊、 八角茴香油、 乙醇、 甘草流浸膏、 甘油、 愈创甘油 醚、 浓氨溶液、 苯甲酸、 亚硫酸钠， 备用。 0102 3） 配制 0103 3.1） 复方樟脑酊的配制 0104 配制体积分数为 56% 的乙醇 175L， 将称量好的 0.9kg 苯甲酸、 0.54kg 樟脑、 0.54L 八角茴香油加入配药罐中， 然后加入 162L 体积分数为 56% 的乙醇， 搅拌 15 分钟使上述固体 物溶解， 再缓缓加入 9L 阿片酊， 边加边搅拌， 最后再用体积分数为 56% 的乙醇定容至 180L， 搅拌 30 分钟， 12。
40、0 目滤过， 即得复方樟脑酊备用。该操作过程必须在监控下完成。 0105 3.2） 复方甘草口服溶液的配制 0106 取称量好的 5kg 愈创甘油醚， 加热水 100L 溶解备用。取称量好的 0.5kg 的亚硫酸 钠， 加纯化水使其溶解备用。将称量好的步骤 1） 制得的 120L 的甘草流浸膏、 120L 的甘油加 入配药罐中， 搅拌混匀， 加入纯化水 500L， 稀释后， 依次缓缓加入上述制备好的亚硫酸钠溶 液、 愈创甘油醚的水溶液和步骤 3.1） 制得的复方樟脑酊溶液， 边加边搅拌， 然后加入纯化水 至体积为 980L 时， 用含量为 26wt% 的浓氨溶液调溶液 pH 值为 8.15， 。
41、边加边搅拌， 然后加纯 化水定容至 1000L， 搅拌 30 分钟， 送检。 说 明 书 CN 102743443 A 12 10/15 页 13 0107 4） 灌装 0108 灌装并包装成成品。 0109 （二） 实施例 2 的第二批实验 ： 0110 复方甘草口服溶液的制备方法包括如下步骤 ： 0111 1） 甘草流浸膏的制备 0112 取甘草饮片6kg， 粉碎成粗粉， 加8倍量水煎煮4次， 每次2小时， 浓缩至适量， 加体 积分数为 85% 的乙醇调甘草浓缩液的含醇至体积分数为 65%， 加入含量为 25wt% 的浓氨溶 液调 pH 值至 8.5， 静置 1 周， 用体积分数为 65%。
42、 乙醇醇沉 3 次， 滤过， 滤液回收乙醇， 测定甘 草酸含量， 根据检测结果调溶液 pH 值为 8.5， 含醇至体积分数为 25%， 制得甘草流浸膏 , 约 130L， 备用。 0113 2） 称量、 配料 0114 按批生产指令领取樟脑、 阿片酊、 八角茴香油、 乙醇、 甘草流浸膏、 甘油、 愈创甘油 醚、 浓氨溶液、 苯甲酸、 亚硫酸钠， 备用。 0115 3） 配制 0116 3.1） 复方樟脑酊的配制 0117 配制体积分数为 56% 的乙醇 175L， 将称量好的 0.9kg 苯甲酸、 0.54kg 樟脑、 0.54L 八角茴香油加入配药罐中， 然后加入 162L 体积分数为 56。
43、% 的乙醇， 搅拌 15 分钟使上述固体 物溶解， 再缓缓加入 9L 阿片酊， 边加边搅拌， 最后再用体积分数为 56% 的乙醇定容至 180L， 搅拌 30 分钟， 120 目滤过。即得复方樟脑酊备用。该操作过程必须在监控下完成。 0118 3.2） 复方甘草口服溶液的配制 0119 取称量好的 5kg 愈创甘油醚， 加热水 100L 溶解备用。取称量好的 0.5kg 的亚硫酸 钠， 加纯化水适量使其溶解备用。将称量好步骤 1） 制得的 120L 的甘草流浸膏、 120L 的甘油 加入配药罐中， 搅拌混匀， 加入纯化水 500L， 稀释后， 依次缓缓加入上述制备的亚硫酸钠溶 液、 愈创甘油醚。
44、的水溶液和步骤 3.1） 制得的复方樟脑酊溶液， 边加边搅拌， 然后加入纯化水 至体积为 980L 时， 用含量为 25wt% 的浓氨溶液调溶液 pH 值为 8.10， 边加边搅拌， 然后加纯 化水定容至 1000L， 搅拌 30 分钟， 送检。 0120 4） 灌装 0121 灌装并包装成成品。 0122 ( 三 ) 实施例 3 的第三批实验 ： 0123 复方甘草口服溶液的制备方法包括如下步骤 ： 0124 1） 甘草流浸膏的制备 0125 取甘草饮片6kg， 粉碎成粗粉， 加8倍量水煎煮4次， 每次2小时， 浓缩至适量， 加体 积分数为 85% 的乙醇调甘草浓缩液的含醇至体积分数为 65。
45、%， 加入含量为 28wt% 的浓氨溶 液调 pH 值至 8.5， 静置 1 周， 用体积分数为 65% 乙醇醇沉 3 次， 滤过， 滤液回收乙醇， 测定甘 草酸含量， 根据检测结果调溶液 pH 值为 8.5， 含醇至体积分数为 25%， 制得甘草流浸膏 , 约 130L， 备用。 0126 2） 称量、 配料 0127 按批生产指令领取樟脑、 阿片酊、 八角茴香油、 乙醇、 甘草流浸膏、 甘油、 愈创甘油 醚、 浓氨溶液、 苯甲酸、 亚硫酸钠， 备用。 说 明 书 CN 102743443 A 13 11/15 页 14 0128 3） 配制 0129 3.1） 复方樟脑酊的配制 0130 。
46、配制体积分数为 56% 的乙醇 175L， 将称量好的 0.9kg 苯甲酸、 0.54kg 樟脑、 0.54L 八角茴香油加入配药罐中， 然后加入 162L 体积分数为 56% 的乙醇， 搅拌 15 分钟使上述固体 物溶解， 再缓缓加入 9L 阿片酊， 边加边搅拌， 最后再用体积分数为 56% 的乙醇定容至 180L， 搅拌 30 分钟， 120 目滤过。即得复方樟脑酊备用。该操作过程必须在监控下完成。 0131 3.2） 复方甘草口服溶液的配制 0132 取称量好的 5kg 愈创甘油醚， 加热水 100L 溶解备用。取称量好的 0.5kg 的亚硫酸 钠， 加纯化水适量使其溶解备用。将称量好步。
47、骤 1） 制得的 120L 的甘草流浸膏、 120L 的甘油 加入配药罐中， 搅拌混匀， 加入纯化水 500L， 稀释后， 依次缓缓加入上述制备的亚硫酸钠溶 液、 愈创甘油醚的水溶液和步骤 3.1） 制得的复方樟脑酊溶液， 边加边搅拌， 然后加入纯化水 至约体积为 980L 时， 用含量为 28wt% 的浓氨溶液调溶液 pH 值为 8.00， 边加边搅拌， 然后加 纯化水定容至 1000L， 搅拌 30 分钟， 送检。 0133 4） 灌装 0134 灌装并包装成成品。 0135 （一） 本发明通过上述三个实施例分别考察三批次的本发明制得的复方甘草口服 溶液产品， 详细叙述如下 ： 0136 。
48、第一批取 5 瓶复方甘草口服溶液产品进行性状、 鉴别、 装量差异、 微生物限度、 甘 草酸含量、 愈创木酚磺酸钾含量、 吗啡含量和 pH 值的检查具体见表 11。 0137 第二批取 5 瓶复方甘草口服溶液产品进行性状、 鉴别、 装量差异、 微生物限度、 甘 草酸含量、 愈创木酚磺酸钾含量、 吗啡含量和 pH 的检查具体见表 11。 0138 第三批取 5 瓶复方甘草口服溶液产品进行性状、 鉴别、 装量差异、 微生物限度、 甘 草酸含量、 愈创木酚磺酸钾含量、 吗啡含量和 pH 值的检查具体见表 11。 0139 取传统工艺所制得的复方甘草口服溶液产品 5 瓶进行性状、 鉴别、 装量差异、 微生 物限度、 甘草酸含量、 愈创木酚磺酸钾含量、 吗啡含量和 pH 值的检查具体见表 11。 0140 表 11 ： 四批复方甘草口服溶液产品的相关数据比较 ： 0141 说 明 书 CN 102743443 A 14 12/15 页 15 0142 据以上数据分析 ： 通过本发明制得的复方甘草口服溶液产品， 测出数据与传统工 艺制得的复方甘草口服溶液产品比较， 甘草酸的含量较多。 0143 （二） 本发明制得的产品稳定性考察 ： 0144 加速实验连续考察三个批次 ； 实验条件 ： 将产品按市场销售包装规格要求包装 后。