一种高对映体选择性制备 S-（-） - 奥美拉唑的方法 技术领域
本发明属于药物合成领域， 涉及高对映体选择性制备 S-（-） - 奥美拉唑的方法。背景技术 S-（-） - 奥美拉唑 （Esomeprazole） ， 化学名为 S-(-)-5- 甲氧基 -2-[[（4- 甲氧 基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ] 亚磺酰基 ]-1H- 苯并咪唑， 是首个应用于临床的质子泵 抑制剂奥美拉唑的单一对映体。奥美拉唑于 1988 年在瑞士首先上市， 广泛地用于胃溃疡、 十二指肠溃疡、 消化性食管炎以及胃炎的治疗。但在临床中发现， S- 构型奥美拉唑较外消 旋体和 R- 构型奥美拉唑具有更好的疗效、 更低的毒副作用， 因而引起医药界的极大关注， 具有更好的市场前景。
在不对称取代的亚砜化合物中， 硫原子是手性的。奥美拉唑的手性就表现在亚砜 的硫原子上。在合成 S-（-） - 奥美拉唑的过程中， 用简单和低廉的方法制备对映体含量较 高的 S- 奥美拉唑是关键步骤。现有技术中， 得到 S- 奥美拉唑的方法主要有以下三种 ： 1、 采用手性拆分试剂的方法对消旋体奥美拉唑进行拆分， 但是传统的拆分方法很难有 效的对奥美拉唑自由碱进行拆分， 而且这种方法会浪费 1/2 的奥美拉唑原料 ； 2、 采用生物化学的方法， 使用生物酶来对奥美拉唑硫醚进行氧化或者对奥美拉唑砜进 行还原， 得到奥美拉唑的单一对映体， 但是这种方法需要专门的实验装置和实验方法， 过于 繁琐和麻烦 ； 3、 采用不对称氧化的方法， 使用手性的辅基或者催化剂制备奥美拉唑的单一对映体， 这种方法相对于前两种方法来说方便易行。
WO9602535 公开了在手性双齿配体酒石酸二乙酯、 钛金属络合物和碱的存在下， 不 对称催化氧化前手性硫醚 5- 甲氧基 -2-[[ （4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ]- 硫 代 ]-1H- 苯并咪唑制备奥美拉唑单一对映体的制备方法 ； WO03/089408 公开了在手性单齿 配体 （S） -（+） - 扁桃酸酯、 钛或者钒络合物和碱的存在下， 立体选择性氧化奥美拉唑硫醚的 方法制备奥美拉唑的单一对映体 ； WO04/002982 公开了奥美拉唑钠盐在 D- 酒石酸二乙酯、 钛络合物、 碱和 L- 扁桃酸的存在下， 得到 L- 扁桃酸 （S） - 奥美拉唑钛络合物， 碱性溶液处 理即可得到奥美拉唑的单一对映体。但是这些方法中存在以下缺陷 ： 1、 使用大量手性金属 配体， 其价格昂贵， 并在最终产物中可能存在大量重金属残留 ； 2、 使用特殊的有机碱， 价格 昂贵， 并增加了操作的复杂性。
为了克服现有技术中存在的缺陷， 本发明提供了一种成本低廉、 操作简便并且产 物中无重金属残留的制备方法， 高对映体选择性制备 S-（-） - 奥美拉唑。
发明内容 本发明目的是提供一种高对映体选择性制备 S-(-)-5- 甲氧基 -2-[[（4- 甲氧 基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ] 亚磺酰基 ]-1H- 苯并咪唑的方法 ： 1、 包合步骤 ： 将 5- 甲 氧基 -2-[[ （4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ]- 硫代 ]-1H- 苯并咪唑加入到 β-CD 水溶液中， 搅拌， 然后冷却放置 ； 2、 氧化步骤 ： 将包合物悬浮于含过氧乙酸的水中， 搅拌反 应； 3、 后处理步骤 ： 使用还原剂除去未反应的过氧乙酸， 经有机溶剂萃取得到 S-(-)-5- 甲 氧基 -2-[[（4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ] 亚磺酰基 ]-1H- 苯并咪唑。
反应式如下所述 ：
步骤 1 中 ： β-CD 的摩尔量大于或等于 5- 甲氧基 -2-[[（4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲 基 ]- 硫代 ]-1H- 苯并咪唑的摩尔量， 优选 5- 甲氧基 -2-[[ （4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡 啶基） 甲基 ]- 硫代 ]-1H- 苯并咪唑的摩尔量 ； β-CD 与 5- 甲氧基 -2-[[ （4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ]- 硫代 ]-1H- 苯 并咪唑的混合在 0-100℃下进行， 优选在室温下进行 ； 混合时间为 1-5 小时， 优选 2 小时 ； 包合完成后在 0℃下放置 1-3 天， 优选 1 天。 步骤 2 中 ： 过氧乙酸的摩尔量大于或等于包合物的摩尔量， 优选等于包合物的摩尔量 ； 过氧乙酸的水溶液浓度为 20%-60%， 优选 40% ； 反应在 0-20℃下进行， 优选在 0℃下进行 ； 反应时间为 3-60 小时， 优选 8 小时 ； 反应优选在 N2 氛下进行。
步骤 3 中 ： 还原剂优选 Na2S2O3 ； 有机溶剂优选二氯甲烷、 三氯甲烷。
本发明得到的 S-(-)-5- 甲氧基 -2-[[（4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ] 亚磺酰基 ]-1H- 苯并咪唑的 HPLC 纯度和 ee 值都达到 99% 以上， 收率在 90% 以上。
本发明的优点是 ： 相对于现有技术， 本发明提供了一种成本低廉、 操作简便的方 法， 收率较高， 产物 HPLC 纯度和 ee 值较高， 且产物中无重金属残留。
具体实施方式
实施例 1 ： S-(-)-5- 甲氧基 -2-[[ （4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ] 亚磺酰基 ]-1H- 苯 并咪唑的制备 1、 包合物的制备将 5- 甲氧基 -2-[[（4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ]- 硫代 ]-1H- 苯并咪 唑 （32.9g， 0.1M） 加入到 β-CD（113.5g， 0.1M） 的水溶液 500ml 中， 在 80℃下搅拌 30min， 然后在室温下搅拌 2h， 将混合物冷却至 0℃放置 1 天。通过过滤收集 CD 包合物， 得到白色 微晶复合物 143.5g， 收率为 98%。
2、 氧化 将上步制得的包合物 （143.5g， 0.1M） 悬浮于过氧乙酸 （7.6g， 0.1M） 的水溶液 19ml 中， 氮气氛下， 0℃搅拌 8 小时。
3、 后处理 加入 Na2S2O3 （15.8g, 0.1M） ， 除去未反应的过氧乙酸。加入水 30ml， 用二氯甲烷萃取 （10ml×3） ， 分离水层， 有机层经饱和 NaCl 水溶液洗， 无水硫酸镁干燥， 真空蒸除溶剂， 得到 S-(-)-5- 甲氧基 -2-[[（4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ] 亚磺酰基 ]-1H- 苯并 咪唑 31.7g， 收率 92%， 三步总收率 90%， HPLC 分析化学纯度 99.5%， 旋光纯度 99.4%e.e.。
实施例 2 ： S-(-)-5- 甲氧基 -2-[[ （4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ] 亚磺酰基 ]-1H- 苯 并咪唑的制备 1、 包合物的制备 将 5- 甲氧基 -2-[[（4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ]- 硫代 ]-1H- 苯并咪 唑 （32.9g， 0.1M） 加入到 β-CD（170.3g， 0.15M） 的水溶液 500ml 中， 在 100℃下搅拌 30min， 然后在室温下搅拌 5h， 将混合物冷却至 0℃放置 3 天。通过过滤收集 CD 包合物， 得到白色 微晶复合物 139.1g， 收率为 95%。
2、 氧化 将上步制得的包合物 （139.1g， 0.095M） 悬浮于过氧乙酸 （7.6g， 0.1M） 的水溶液 13ml 中， 氮气氛下， 20℃搅拌 48 小时。
3、 后处理 加入 Na2S2O3 （15.8g, 0.1M） ， 除去未反应的过氧乙酸。加入水 30ml， 用二氯甲烷萃取 （10ml×3） ， 分离水层， 有机层经饱和 NaCl 水溶液洗， 无水硫酸镁干燥， 真空蒸除溶剂， 得到 S-(-)-5- 甲氧基 -2-[[（4- 甲氧基 -3， 5- 二甲基 -2- 吡啶基） 甲基 ] 亚磺酰基 ]-1H- 苯并 咪唑 31.0g， 收率 90%， 三步总收率 86%， HPLC 分析化学纯度 99.3%， 旋光纯度 99.1%e.e.。
药学领域的人员应当理解， 本发明不能仅限于本文所描述的具体实施例， 并且可以对 其进行各种改变和修饰而不超出权利要求所限定的本发明的实质和范围。5