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1、(10)申请公布号 CN 102665776 A (43)申请公布日 2012.09.12 CN 102665776 A *CN102665776A* (21)申请号 201080055580.4 (22)申请日 2010.10.07 61/252,330 2009.10.16 US A61L 27/30(2006.01) A61L 27/56(2006.01) (71)申请人 阿勒根公司 地址 美国加利福尼亚 (72)发明人 A格拉尔乔克 DE范爱普斯 TE鲍威尔 (74)专利代理机构 北京北翔知识产权代理有限 公司 11285 代理人 张广育 姜建成 (54) 发明名称 植入体和用于制造植。
2、入体的方法 (57) 摘要 提供了可植入假体、 假体组件和其制作方法。 所述方法大体包括以下步骤 ： 提供植入体外壳， 将可固化液体组合物涂覆于所述外壳以在其上形 成涂层以及将微粒组分涂覆于所述组合物。所述 组合物混合物， 例如乳液， 其含有硅酮基弹性体分 散液和混悬的浸出剂的液滴。在所述弹性体稳定 并且固化之后， 除去所述微粒组分和浸出剂， 产生 具有多孔、 开放区室表面微造型的可植入元件， 所 述表面微造型被设计来有效地降低包膜形成或挛 缩的发生率。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.06.07 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2010/051838。
3、 2010.10.07 (87)PCT申请的公布数据 WO2011/046806 EN 2011.04.21 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 9 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 2 页 说明书 9 页 附图 3 页 1/2 页 2 1. 一种可植入元件， 其外表面的至少一部分是开放区室多孔结构， 所述元件是由包括 以下步骤的方法制得 ： (a) 提供可植入外壳 ； (b) 将可固化液体组合物涂覆于所述外壳， 所述组合物包含含有弹性体组分、 浸出剂和 溶剂组分的混合物 ； (c) 将粒子层涂覆于所述组合物 ； (d) 。
4、使所述组合物稳定 ； 和 (e) 将所述粒子和所述浸出剂从所述经过稳定的组合物除去以形成复合材料， 所述复 合材料的外表面的至少一部分是开放区室多孔结构。 2. 根据权利要求 1 所述的元件， 其中所述可植入外壳是用于乳房植入体的外壳。 3. 根据权利要求 1 所述的元件， 其中所述浸出剂是水溶性聚合物。 4. 根据权利要求 1 所述的元件， 其中所述浸出剂是选自由以下组成的药剂组的药剂 ： 聚乙烯醇、 聚乙二醇、 聚丙烯酸、 聚甲基丙烯酸酯、 聚交酯、 聚乙交酯、 聚己内酯、 聚二氧环己 酮、 其衍生物、 其掺混物、 其共聚物、 其三聚物及其组合。 5. 根据权利要求 1 所述的元件， 其中。
5、所述溶剂组分包括选自由以下组成的组的溶剂 ： 二甲苯、 戊烷、 己烷、 二氯甲烷 (DCM)、 二甲亚砜、 二噁烷、 NMP、 DMAc 及其组合。 6. 根据权利要求 1 所述的元件， 其中所述混合物是乳液。 7. 根据权利要求 1 所述的元件， 其中所述粒子包含选自由以下组成的材料组的材料 ： 氯化钠、 硫酸钡、 硝酸钾、 碳酸钠。 8. 根据权利要求 1 所述的元件， 其中所述粒子大体上是圆形。 9. 根据权利要求 1 所述的元件， 其中所述浸出剂是呈液滴形式， 所述液滴的直径范围 介于约 50 微米至约 400 微米之间。 10. 根据权利要求 9 所述的元件， 其中所述粒子的平均粒径。
6、范围介于约 100 微米至约 900 微米之间。 11. 根据权利要求 1 所述的元件， 其中所述粒子的平均粒径范围介于约 100 微米至约 900 微米之间。 12. 根据权利要求 1 所述的元件， 其进一步包括以下步骤 ： 在所述除去步骤之前重复步 骤 (b) 和步骤 (c) 以形成分层结构。 13. 根据权利要求 1 所述的元件， 其中所述除去步骤包括将所述经过稳定的组合物与 用于所述粒子和所述浸出剂的溶剂接触。 14. 一种可植入复合元件， 其外表面的至少一部分是开放区室多孔结构， 所述元件是由 包括以下步骤的方法制得 ： (a) 提供可植入外壳 ； (b) 将可固化液体组合物的第一层。
7、涂覆于所述外壳， 所述组合物包含含有弹性体组分、 浸出剂和溶剂组分的混合物 ； (c) 将粒子层的第一层涂覆于所述组合物 ； (d) 将所述组合物的第二层涂覆于粒子的所述第一层 ； (e) 将粒子的第二层涂覆于所述组合物的所述第二层 ； (f) 使所述组合物稳定 ； 和 权 利 要 求 书 CN 102665776 A 2 2/2 页 3 (g) 将所述粒子和所述浸出剂从所述经过稳定的组合物除去以形成复合材料， 所述复 合材料的外表面的至少一部分是开放区室多孔结构。 15. 根据权利要求 14 所述的元件， 其中粒子的所述第一层包含相对小的粒子并且粒子 的所述第二层包含相对大的粒子。 16. 。
8、一种物品， 其适于用作植入体的层压板， 所述物品包含 ： 由以下方法制得可弯曲片材 ： (a) 将微粒组分和可固化液体组合物涂覆于模具表面， 所述液体组合物包含含有弹性 体组分、 浸出剂和溶剂组分的混合物 ； (b) 使所述液体组合物组分稳定 ； 和 (c) 将所述微粒组分和所述浸出剂中的至少一种从所述经过稳定的组合物除去以形成 片材， 所述片材的外表面的至少一部分是开放区室多孔结构 ； 和 (d) 将所述片材从所述模具表面除去。 17. 一种物品， 其包含 ： 片材， 所述片材适于用作可植入物体上的层压板， 以便在所述可植入物体被植入患者 体内时加强组织粘附或向内生长 ； 所述片材由包括以下。
9、步骤的方法制得 ： 将液体 / 微粒混合物涂覆于衬底或模具表面， 所述液体 / 微粒混合物包含微粒组分和 可固化液体组分， 所述可固化液体组分含有弹性体组分、 浸出剂和溶剂组分 ； 使所述液体 / 微粒混合物稳定 ； 和 将所述片材从所述衬底或模具表面除去。 18. 根据权利要求 17 所述的物品， 其进一步包括以下步骤 ： 将所述微粒组分和所述浸 出剂中的至少一种从所述经过稳定的液体/微粒混合物除去以在使所述液体/微粒混合物 稳定的所述步骤之后形成多孔片材。 19. 根据权利要求 18 所述的物品， 其中将所述微粒组分和浸出剂中的至少一种除去的 所述步骤是在将所述片材从模具表面的所述衬底除去。
10、的所述步骤之前执行。 20. 根据权利要求 17 所述的物品， 其中所述片材是分层片材并且所述方法进一步包括 以下步骤 ： 在将所述片材从所述衬底或模具表面除去的所述步骤之前重复所述涂覆步骤。 权 利 要 求 书 CN 102665776 A 3 1/9 页 4 植入体和用于制造植入体的方法 0001 相关申请 0002 本申请要求 2009 年 10 月 16 日提交的美国临时专利申请第 61/252,330 号的优先 权， 所述临时申请的全部公开内容以具体引用方式并入本文。 0003 背景 0004 本发明大体涉及软组织植入体， 并且更具体来说， 涉及被设计来加强体内固定和 / 或改变或减。
11、少包膜形成的软组织植入体。 0005 软组织植入体， 尤其是乳房假体， 遭受包膜形成和挛缩的问题。 在将植入体安放在 体内之后不久， 炎症反应就开始使纤维包膜沉积在植入体周围。 在大多数情况下， 尤其对于 相对大而光滑的植入体来说， 所述包膜是由高度组织化或对齐的胶原纤维组成。随着所述 包膜成熟， 某些事件可能触发成纤维细胞分化成收缩表型(肌成纤维细胞)。 在这种或类似 情况下， 并且如果胶原纤维对齐， 那么可继而发生包膜挛缩。 0006 包膜挛缩可因不适或甚至由所述不适引起的疼痛而使患者体质虚弱， 可减小植入 体的外观和感觉两方面的审美效果的功效， 并且有时可损坏植入体自身。包膜形成和挛缩 。
12、的问题会在诸如以下的许多植入体类型中发生 ： 起搏器、 硬脑膜替代物、 可植入的心脏除颤 器、 起搏器电极导线、 疝修补片以及乳房植入体与其它审美学植入体。 0007 文献中已确认， 当与光滑表面植入体比较时， 植入体的表面微造型通常有助于降 低包膜挛缩的发生率。此外， 关于泡沫覆盖型植入体 ( 例如， 聚氨酯泡沫涂布型植入体 (polyurethane foam coatedimplants)降低挛缩率的能力的证据越来越多。 然而， 聚氨酯 泡沫涂层是可生物降解的， 并且一旦聚氨酯发生降解， 就会使其失去功效。另外， 应理解的 是， 聚氨酯泡沫降解进入体内是不合需要的并且对健康存在潜在危害。。
13、 0008 本发明针对传统植入体的至少一些所述的缺点。 发明内容 0009 本发明提供可植入元件和用于制造可植入元件的方法， 所述可植入元件例如为假 体， 例如， 乳房假体， 以及假体组件， 例如用作乳房假体组件的弹性外壳。 本发明进一步提供 覆盖物， 例如， 用于覆在可植入装置的表面的层压板。 所述可植入元件的表面可加强固定和 /或改变或减少包膜形成。 在本发明的一方面中， 微造型表面是由具有互连孔和通道的网络 结构来限定， 所述网络结构促使组织向内生长并且阻止胶原包膜的组织生成。 一般来说， 假 如每个孔的互连平均数不发生显著改变， 那么所述孔平均具有两个以上的互连。 0010 所述方法大。
14、体包括以下步骤 ： 提供可植入元件， 例如植入体外壳， 例如， 传统的光 滑硅酮基植入体外壳 ； 和将可固化液体组合物涂覆于所述外壳以在其上形成涂层。在一个 实施方案中， 所述组合物包含硅酮基混合物， 所述混合物包括溶剂和分散在所述溶剂中的 造孔材料， 例如浸出剂。 举例来说， 通过使一些溶剂从所述组合物蒸发出来或使包括可溶组 分的沉淀的化学反应发生来使所述组合物稳定在所述外壳上。或者， 可在硅酮的聚合交联 期间、 单独在上述组合的硅酮或造孔材料的沉淀期间， 或在所述沉淀连同溶剂蒸发期间达 到稳定。 说 明 书 CN 102665776 A 4 2/9 页 5 0011 接着， 将微粒组分， 。
15、下文有时简称为 “粒子” 或 “粒子涂层” ， 涂覆于组合物涂层， 而 所述组合物涂层没有完全固化， 或至少具有能够保留所述微粒涂层的粘性或胶粘性。 0012 在一些实施方案中， 再将涂覆可固化液体组合物和涂覆粒子涂层的步骤重复 ( 例 如 ) 一次或多次， 例如， 3 次、 5 次或甚至高达 20 次， 直到涂覆最终涂层为止。所述最终涂层 可以是粒子涂层或组合物涂层。 0013 在将粒子或液体组合物的最终涂层涂覆于外壳之后， 使涂布的外壳接着经受合适 的固化条件以使所述组合物凝固同时粒子嵌入在所述组合物中。 0014 在一个实施方案中， 所述微粒涂层自身用于(例如)通过吸收一些或全部溶剂、 。
16、提 高硅酮的交联聚合率、 促进硅酮或致孔剂 (porogen) 的沉淀、 或上述一个或多个的组合来 稳定涂层组合物。 0015 一旦凝固， 就接着将所述组合物中含有的浸出剂和嵌入所述组合物中的粒子从所 述涂层除去， 从而显露出固化弹性体中具有互连孔的网络结构 ( 所述结构可包括相对大的 孔和相对小的孔， 例如， 微孔 )。当由本文描述的方法产生的表面形貌用作组织 / 植入体界 面处的植入体的一部分时， 所述表面形貌可相对于传统的表面形貌来说， 在改变包膜形成 以达到更优选的形态方面， 或在减少或防止包膜挛缩方面更加有效。 0016 粒子和浸出剂的除去可由任何合适的方法来完成， 所述方法可有效地。
17、将这些材料 从周围的弹性体 “基质” 中除去， 并且产生所需的表面形貌。 0017 举例来说， 粒子和 / 或浸出剂可通过以下来提取 ： 将涂层暴露于能够溶解、 提取或 另外除去所述粒子和 / 或浸出剂的一种或多种介质， 同时使固化的弹性体基质保持大体完 整。 0018 一般来说， 尺寸通常大于分散的浸出剂的粒子是用来在固化弹性体中产生空穴或 孔， 而分散的浸出剂是用来产生用作所述孔之间的互连的微空穴或微孔。互连孔和微孔的 这种网络结构有助于组织向内生长， 促使植入体在患者体内的更好固定， 并且阻止纤维包 膜的组织生成， 从而可帮助减少或防止包膜形成和挛缩。 0019 附图简述 0020 参阅。
18、以下详细描述和附图， 可更清楚地理解本发明， 并且更清楚地了解本发明的 诸多方面和优点， 在附图中 ： 0021 图1A至1C示出根据本发明的一个实施方案的用于制造弹性体外壳的方法中的合 适方法步骤 ； 0022 图 2 至图 6 是用于制作图 1A 至 1C 中所示的外壳的方法的各种步骤期间的外壳组 件的横截面图。 0023 图 7 是展示根据本发明的一个实施方案的用于制造植入体外壳的方法中的诸多 步骤的简化流程图。 0024 详细描述 0025 因此， 提供了可植入复合元件和用于制造此类可植入复合元件的方法。 0026 在本发明的一方面中， 本发明提供可植入复合元件， 下文中通常称为 “植。
19、入体” ， 其 表面使所述植入体有效减少将所述植入体安放在体内时的包膜形成的发生或严重程度。 在 现在将描述的具体示例性实施方案中， 所述植入体是适用于乳房再造术或隆乳术的可填充 乳房假体。然而， 应了解的是， 本发明不受限于乳房假体， 而是适用于希望将所述植入体永 说 明 书 CN 102665776 A 5 3/9 页 6 久地或暂时地安放在体内并且避免或阻碍包膜形成或挛缩的许多情况。 0027 首先， 本发明的一种方法提供了植入体元件。所述植入体元件可以是具有乳房假 体配置的可填充弹性体植入体外壳。通常， 希望在植入乳房中之前或之后用盐水或硅酮凝 胶来填充此类外壳。 0028 一般来说，。
20、 此类外壳的制造通常是通过将液体分散液 ( 例如， 硅酮弹性体分散液 ) 涂覆于具有所需形式的轴柄来完成。所述分散液通常含有硅酮弹性体和溶剂。所述硅酮弹 性体可以是聚二甲基硅氧烷、 聚二苯基硅氧烷或这两种材料的一些组合。典型溶剂包括二 甲苯、 三氯甲烷、 庚烷、 己烷和甲苯。 0029 所述硅酮分散液在轴柄上形成弹性体涂层。使涂层固化并且溶剂从所述涂层蒸 发。可将这种程序重复多次以便获得具有所需厚度的植入体外壳。这种外壳可用作用于本 发明的许多植入体的基体组件。 0030 根据本发明的一方面， 提供了具有所需表面形貌的可植入元件。所述方法包括以 下步骤 ： 将可固化液体组合物涂覆于衬底， 例如。
21、， 上文所述的植入体外壳的表面， 将微粒材 料涂覆于所述组合物， 并且在一些情形下， 重复这些步骤以获得层， 例如， 组合物和微粒的 交替层。所述组合物包括将在本文其它地方描述的可浸出组分。可使所述组合物层在后续 涂覆期间稳定。 0031 一旦完成分层步骤， 就使所述组合物经受使其至少部分地固化的条件。固化方法 步骤将取决于所使用的材料。 进行一个或多个方法步骤来将粒子层的粒子和可浸出组分从 所述弹性体除去。 0032 所得植入体的外表面的至少一部分是开放区室 (open-cell) 多孔结构， 所述结构 具有在植入患者体内时影响所述植入体的包膜形成和 / 或粘附的形貌或孔隙度。 0033 所。
22、述可固化液体组合物可以呈以下形式 ： 乳液、 分散液、 溶液、 混悬液或含有弹性 体组分、 溶剂组分和可浸出组分的混合物。 0034 所述弹性体组分可以是未固化的硅酮聚合物， 例如， 硅酮弹性体。举例来说， 在一 些实施方案中， 所述弹性体组分是室温硫化 (RTV) 硅酮弹性体。所述弹性体组分可以是聚 二甲基硅氧烷、 聚二苯基硅氧烷或这两种的组合。适用于本发明的可能的硅酮弹性体系统 包括但不限于， 基于肟、 铂或锡催化剂的系统。 或者， 所述弹性体组分可以是非硅酮基材料。 0035 所述溶剂组分可以是适于弹性体的任何溶剂或溶剂系统。溶剂的代表性实例包 括氯仿、 丙酮、 水 ( 缓冲盐水 )、 。
23、二甲亚砜 (DMSO)、 丙二醇甲醚 (PM)、 异丙醇 (IPA)、 正丙醇、 甲醇、 乙醇、 四氢呋喃 (THF)、 二甲基甲酰胺 (DMF)、 二甲基乙酰胺 (DMAC)、 N- 甲基吡咯烷酮 (NMP)、 苯、 甲苯、 二甲苯、 己烷、 环己烷、 庚烷、 辛烷、 戊烷、 壬烷、 癸烷、 萘烷、 乙酸乙酯、 乙酸 丁酯、 乙酸异丁酯、 乙酸异丙酯、 丁醇、 二丙酮醇、 苄醇、 2- 丁酮、 环己酮、 二噁烷、 二氯甲烷、 四氯化碳、 四氯乙烯、 四氯乙烷、 氯苯、 1， 1， 1- 三氯乙烷、 甲酰胺、 六氟异丙醇、 1， 1， 1- 三氟 乙醇和六甲基磷酰胺以及其组合。 在一个实施方案。
24、中， 所述溶剂选自由以下组成的溶剂组 ： 二甲苯、 戊烷、 己烷、 庚烷、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 甲苯、 二甲亚砜、 二噁烷、 NMP、 DMAC 及其组 合。所述溶剂组分可包含一种或多种不同的溶剂。举例来说， 所述溶剂组分可包含 1 种至 20种不同的溶剂。 一般来说， 所述溶剂可包含任何合适的质子或非质子溶剂， 其混合物或溶 液。 0036 所述可浸出组分是呈以下形式的可浸出材料或药剂 ： 任何合适的固体微粒、 半固 说 明 书 CN 102665776 A 6 4/9 页 7 体、 复合物、 凝胶剂 ( 例如， 水凝胶 )、 液滴等等。所述浸出剂可包含任何合适的聚合物、 陶 瓷、 金属。
25、、 复合物或其组合， 其可溶解或另外可通过合适的方法从固化制剂除去。在一些实 施方案中， 所述组合物包含一种或多种不同的浸出剂。举例来说， 所述组合物可包含 1 种至 20 种不同类型的浸出剂。 0037 所述弹性体组分可以全部溶解的固体的约 1至约 99的体积份数范围存在于 所述组合物中， 并且所述浸出剂可以在全部溶解的固体的约 1至约 99的体积份数范围 内。在本发明的具体实施方案中， 所述组合物包括高达 96的可浸出相。在一些实施方案 中， 所述弹性体组分是以约 5至约 80的范围存在于所述组合物中， 并且所述浸出剂是 以全部溶解的固体的约 20至约 95的范围存在于所述组合物中。一般来。
26、说， 所述组合物 中的全部溶解的固体可以溶液重量的约 1至约 50的范围变化。 0038 所述组合物中的可浸出相与基质相的比率通常会影响最终的固化组合物的孔隙 率。举例来说， 所述组合物中的较大百分比的可浸出组分会产生孔之间的互连较多的组合 物层。 0039 在一个示例性实施方案中， 可固化液体组合物是呈乳液形式， 并且以乳液体积浓 度计算， 浸出剂是以高达约 50的浓度存在。在一些实施方案中， 所述组合物包含微相分 离， 其含有弹性体基质相和呈混悬相的可浸出材料的液滴， 所述液滴的直径为约 0.01m 至约 10000m， 例如， 直径为约 1m 至约 5000m， 例如， 直径为约 50m。
27、 至约 400m。在 已将所述浸出剂从弹性体浸出之后， 由浸出剂留下的空隙将用作由除去的粒子留下的空隙 之间的互连。 0040 举例来说， 所述浸出剂可以是可穿过弹性体分散液 ( 弹性体组分 / 溶剂系统 ) 分 散的任何材料， 并且一旦将所述弹性体组分固化， 就可将所述材料从所述弹性体分散液除 去。所述浸出剂可以是可 ( 例如 ) 通过浸出、 蒸发、 升华、 溶解等等而从固化弹性体除去的 药剂。在一个示例性实施方案中， 所述浸出剂是遍及弹性体分散液分散的水溶性材料。 0041 根据本发明的典型浸出剂可包含 ( 例如 ) 聚乙二醇 (PEG)( 也称为聚氧乙烯 )、 包 括聚氧化乙烯和聚氧化乙。
28、烯 / 聚氧化丙烯共聚物 ( 也称为泊洛沙姆 (poloxamer) 的聚亚 烷基氧化物、 聚羟基乙基甲基丙烯酸酯、 聚乙烯吡咯烷酮、 聚丙烯酰胺和其共聚物、 聚交酯、 聚乙交酯、 聚酐、 聚原酸酯和其共聚物 ； 包括白蛋白、 肽、 脂质体、 阳离子脂质、 离子或非离子 型洗涤剂的蛋白质 ； 包括氯化钾、 氯化钠和氯化钙的盐 ； 包括半乳糖、 葡萄糖和蔗糖的糖 ； 包括可溶性纤维素、 肝素、 环糊精和葡聚糖的多糖 ； 和其任何组合。 0042 在一些实施方案中， 所述浸出剂是选自由以下组成的药剂组的药剂 ： 聚乙烯醇、 聚 乙二醇、 聚丙烯酸、 聚甲基丙烯酸酯、 聚交酯、 聚乙交酯、 聚己内酯。
29、、 聚二氧环己酮 ； 和其衍生 物、 掺混物、 共聚物、 三聚物和组合。 0043 在一些实施方案中， 所述浸出剂是呈可浸出材料的液滴形式， 所述液滴的直径范 围介于约 0.01 微米至约 10000 微米之间。举例来说， 所述浸出剂可以呈液滴形式， 所述液 滴的直径范围介于约 1 微米至约 5000 微米之间， 例如， 直径范围介于约 50 微米至约 400 微 米之间。 0044 所述粒子层的微粒包含任何合适的粒子， 可将所述粒子从固化弹性体除去， 从而 留下所述粒子先前所在的空穴。 0045 举例来说， 所述粒子可包含可通过机械性磨损、 浸出、 蒸发、 升华、 溶解等中的至少 说 明 书。
30、 CN 102665776 A 7 5/9 页 8 一种而从弹性体除去的粒子。 0046 在一个示例性实施方案中， 所述粒子是固体水溶性材料。 举例来说， 所述粒子可以 是选自由以下组成的材料组的材料 ： 氯化钠、 硫酸钡、 硝酸钾和碳酸钠。 0047 此外， 所述粒子可具有所需的大小和形状以产生所得的形貌。 举例来说， 所述粒子 大体上可为圆形或球形、 多面型、 有角型或立方体或其组合。 所述粒子的平均粒径范围介于 约0.01微米至约10000微米之间， 例如， 粒径范围介于约10微米至约6000微米之间， 例如， 粒径范围介于约 100 微米至约 900 微米之间。 0048 在一些实施方。
31、案中， 所述粒子的尺寸与沉积有粒子的组合物涂层的厚度大致上成 比例， 或在多层化实施方案中， 与邻近的互连组合物涂层的厚度大致成比例。举例来说， 平 均尺寸为约 500 微米的粒子可连同厚度为约 100 微米至约 500 微米的组合物层一起使用。 对于平均尺寸为约 300 微米的粒子， 可使用约 50 微米至约 400 微米的组合物层。 0049 图 1A 至图 1C 示出根据本发明的一个实施方案的用于制作植入体的示例性方法。 图 1A 中示出了步骤一。在图 1A 中， 描绘了可弯曲弹性体可植入元件 12。图 1A 和图 2 示出 所述弹性体植入元件 12 的部分横截面图。所述可植入元件 12。
32、 可以是固化的植入体外壳， 诸如传统的， 表面相对光滑的硅酮基弹性体植入体外壳， 例如， 希望用硅酮凝胶或盐水来填 充并且用作乳房假体的外壳。 0050 如本文其它地方所述， 将可固化液体组合物 14 涂覆于所述外壳 12 的外表面。图 3 示出具有组合物涂层 10 的外壳 12 的部分横截面图。这种外壳可通过浸泡所述外壳 ( 以 虚线 13 示出 ) 来完成， 同时将所述外壳固定在轴柄 ( 未示出 ) 并浸没在含有可固化液体组 合物 14 的溶液浴中 ( 图 1A)。所述组合物 14 包含硅酮基混合物， 如本文其它地方所述， 所 述混合物包括溶剂和浸出剂。将组合物 14 涂覆于所述外壳 12。
33、 的步骤可通过任何合适的涂 覆方法来完成， 诸如， 浸涂和喷涂。 0051 接着， 可使所述组合物涂层稳定在外壳 12 上。举例来说， 可将外壳 12 保持在稳定 的位置直到所述组合物涂层不再自由流动。 这种情况的发生是由于一些溶剂从所述涂层蒸 发， 增大了涂层粘度。 应理解的是， 使所述组合物稳定的步骤可由多种方法完成， 例如， 通过 使一些溶剂从所述组合物蒸发出来或使包括可溶组分的沉淀的化学反应发生。或者， 可在 硅酮的聚合交联期间， 或硅酮或造孔材料的沉淀期间达到稳定。 此外， 上述方法的组合可用 于稳定所述组合物涂层。 0052 一旦所述组合物 14 已在外壳 12 上稳定， 第二步即。
34、是将外壳 12 浸没 ( 参见虚线 15) 在粒子浴 16 中来将粒子涂覆于外壳 12 上的所述组合物涂层 ( 图 1B)。图 1B 中描绘了 涂覆于组合物涂层外壳 12 的粒子 18。图 4 示出带有组合物涂层 10 和粒子 18 的外壳 12 的 部分横截面图。进行粒子涂层至外壳 12 上的涂覆， 而外壳 12 上的组合物涂层仍具有粘性 并且能够保留粒子。在粒子涂覆之前使组合物稳定可通过以下来完成 ： 使组合物中的至少 一些溶剂从所述组合物中蒸发出来直到所述组合物稳定并且具有粘性但并未完全固化。 根 据本发明的一方面， 以下实施例中提供了用于稳定所述组合物的另一种方法。 0053 如虚线 。
35、17 所指示， 在进行浸出步骤之前， 可重复步骤一和步骤二。可将涂覆可固 化液体组合物和涂覆粒子涂层的步骤重复 ( 例如 ) 一次或多次， 例如， 3 次、 5 次或甚至高达 20 次， 直到涂覆最终涂层为止。所述最终涂层可以是粒子涂层或组合物涂层。 0054 在将粒子或液体组合物的最终涂层涂覆于外壳之后， 使涂布的外壳接着经受合适 说 明 书 CN 102665776 A 8 6/9 页 9 的固化条件以使所述组合物凝固同时粒子嵌入在所述组合物中。 0055 在发生在上述凝固步骤之后的浸出步骤 19 中 ( 图 1C)， 将所述组合物涂层中的嵌 入粒子和浸出剂浸没在浸出浴 20 中并且进行除。
36、去。将所述粒子除去之后， 留下的就是外壳 上互连孔 21 的网络结构 ( 所述结构可包括相对大的孔和相对小的孔， 例如， 微孔 )。 0056 此外， 参见图 7 的本文所述的方法的流程图。 0057 实施例 1 0058 以31的体积比制备约7.5wt.PVA 2000的水溶液和约40wt.乙酰氧基RTV 硅酮的二甲苯溶液的混合物， 并且使所述混合物均质化 30 秒。按照用于制造乳房植入体外 壳的标准浸涂方法， 将乙酰基轴柄放入所述混合物中并且进行均一地涂布。 然后， 将所述轴 柄放入带有盐颗粒的流化床反应器中直到不再有颗粒沉积在所述轴柄上为止 ( 约 5 至 10 秒)。 这种盐粒子加入法。
37、倾向于通过吸收一些水来使所述混合物干燥并稳定， 从而增大所述 混合物的粘度。 使所述涂层进一步在90下稳定约15分钟或在室温下稳定约半小时， 或另 外进行充分稳定以使得可涂覆下一层组合物。重复所述程序 3-5 次以获得具有所需厚度的 涂层。 0059 最终的固化可在165下进行2小时， 用水或DCM浸出约30分钟， 各进行3次循环 ( 同时搅动 )， 并且真空干燥过夜。 0060 在一个实施方案中， 在将所述组合物涂覆于外壳之前或之后， 将材料加入所述组 合物中， 所述材料可 ( 例如 ) 通过吸收一些溶剂来有效增大组合物的粘度。举例来说， 当所 述浸出剂在水中时， 可加入盐以便通过吸收溶剂来。
38、干燥 / 稳定相。对这点来说， 可能有帮助 的其它材料包括糖和可加速从组合物除去溶剂的其它适合材料。 0061 接着， 将粒子涂层涂覆于所述组合物以在最终弹性体泡沫结构中形成孔或空穴。 粒子的涂覆可通过任何合适的方法完成， 例如， 通过将所述粒子喷洒并挤压进粘性组合物 涂层中， 或通过将粘性的涂布的外壳浸没在所述粒子的浴中来完成。 在示出的实施例中， 通 过将涂布的外壳浸没在流化浴 18 中来涂覆所述粒子， 所述流化浴包含流化介质 19， 例如， 空气和微粒， 例如盐粒子。 0062 在一些实施方案中， 接着将涂覆可固化液体组合物和涂覆粒子涂层的步骤重复一 次或多次， 例如， 约 0.5 次至。
39、最多约 20 次， 例如， 约 1 次至约 10 次， 例如， 约 2 次至约 5 次。 0063 在本发明的一方面， 涂覆于所述组合物涂层的粒子涂层可包含具有相对不同大小 的粒子的一层邻接另一层的涂层。换句话说， 粒子的第一层可能是相对精细的粒子而粒子 的第二层可能是相对粗糙的粒子， 反之亦然。 0064 一些实施方案中涵盖的是， 孔之间的互连性可通过使粒子层中的微粒融合在一起 来增强或控制。 举例来说， 在所述粒子是盐晶体的情况下， 施加湿热可有效增强所述粒子的 互连性。 或者或此外， 可使用适量的用于粒子材料的溶剂以便使所述粒子融合在一起。 有助 于了解本发明这一方面的其它信息可见于 2。
40、009 年 5 月 13 日提交的标题为 ： IMPLANTS AND METHODS FOR MANUFACTURING SAME 的同在申请中的共有美国临时专利申请第 61/177,955 号中， 所述申请的全部公开内容以引用方式并入本文。 0065 举例来说， 在一个实施方案中， 涂覆交替的粒子和组合物涂层的步骤包括将可固 化液体组合物的第一层涂覆于外壳， 将粒子(例如， 相对小的粒子)的第一层涂覆于所述组 合物， 将所述组合物的第二层涂覆于粒子的所述第一层， 将粒子 ( 例如， 相对大的粒子 ) 的 说 明 书 CN 102665776 A 9 7/9 页 10 第二层涂覆于所述组合物。
41、的所述第二层。图 5 是外壳的横截面图， 示出了组合物涂层 10 和 粒子涂层18的交替层。 在一个具体实施方案中， 粒子的第一层包含平均尺寸范围介于约30 微米至约150微米之间的粒子， 而粒子的第二层包含平均尺寸范围介于约100微米至约450 微米之间的粒子。在另一实施方案中， 所述方法进一步包括将所述组合物的第三层涂覆于 粒子的所述第二层， 并且任选地， 将粒子的第三层提供至组合物的所述第三层。 粒子的所述 第三层的平均尺寸范围介于约 250 微米至约 750 微米之间。 0066 然后， 使所述分层涂布的外壳经受合适的固化条件以使所述组合物凝固并且进一 步稳定同时粒子嵌入在所述组合物中。
42、。 0067 接着， 将粒子和浸出剂从固化涂层除去， 从而显露出固化弹性体中具有高度互连 孔的网络结构。图 6 示出除去粒子之后的带有互连孔 21 的网络结构的外壳 11 的部分横截 面图。除去粒子的步骤可包括使所述粒子溶解或使所述粒子与磨损表面接触。在相同步骤 或不同步骤中， 都会将所述组合物中的浸出剂从弹性体除去。 0068 在一些实施方案中， 除了使用本发明目前描述的方法中的一种或多种之外， 可使 用传统的气体发泡方法。 举例来说， 在将所述组合物涂覆于外壳的步骤之前， 所述组合物可 通过使气体 ( 例如， 空气 ) 通入所述组合物以对组合物充气并且在所述组合物中产生气泡 来进行充气。有。
43、利的是， 可能在充气的组合物涂层上开始形成的任何表面层将在可浸出相 的提取期间开放以显露出由可浸出材料、 微粒和气泡所产生的高度互连的孔。 0069 所述粒子和浸出剂的除去可通过将所述层暴露于一种或多种能够溶解粒子和 / 或浸出剂的合适介质来完成这些材料的提取。举例来说， 将涂层的外壳浸渍或没入浸出浴 19 中 ( 图 1C)。所述浸出浴可包含水或水溶液， 所述水溶液含有能够溶解、 浸出或另外除去 所述浸出剂和 / 或粒子同时使得所述固化弹性体保持大体完整的药剂。 0070 在一些实施方案中， 通常大于所述分散的浸出剂的粒子用于产生固化弹性体中的 孔， 并且所述分散的浸出剂用于产生微孔或相对大。
44、的孔之间的互连。 0071 据信， 所得开放区室结构有助于组织向内生长， 加强植入体的固定或粘附并且阻 止环绕植入体形成的胶原包膜的组织生成， 从而可帮助减少包膜挛缩。 0072 在本发明的另一方面， 提供了可植入复合元件， 其中所述复合元件的外表面的至 少一部分是开放区室多孔结构， 并且所述复合元件通过本文所述的一种方法来制得。 0073 在本发明的其它实施方案中， 粒子的所述第一层和第二层中的每个层是由尺寸 / 形状大体上均一的粒子构成。在本发明的另一方面中， 粒子的所述第一层和第二层中的每 个层是由尺寸或形状不同的组分构成。 0074 在根据上述步骤完成外壳之后， 用来制作成品乳房假体所。
45、需的步骤可以是传统的 步骤。首先， 用未固化的硅酮弹性体片材对由轴柄支撑件留下的任何开口进行修补。如果 所述假体是由硅酮凝胶填充， 那么就添加并且固化这种凝胶， 将填充的假体进行封装并且 对封装的假体进行灭菌。 如果所述假体是用盐水溶液充胀， 那么就装配并且安装阀门， 如果 需要， 就将所述假体进行后固化 (post cured)， 并且接着将所述假体清洗、 封装并灭菌。还 可制作组合式硅酮 / 盐水乳房假体。 0075 已描述了一种用于在硅酮弹性体元件中产生具有开放区室结构的外层的方法。 更 具体地说， 可应用所述方法来产生带有具有开放区室结构的硅酮弹性体外表面层的医学植 入体， 继而产生具。
46、有微造型表面的条带用来控制伤疤形成， 或改进制作乳房假体的方法。 已 说 明 书 CN 102665776 A 10 8/9 页 11 描述了通过所述方法制得的产品， 并且期望所述产品在减少包膜收缩、 防止或控制伤疤形 成以及固定医学植入体方面较好实用性。 0076 伤口或外科切口的愈合中的伤疤组织形成也是涉及纤维组织生长的过程。 因为所 述纤维组织在一个方向上对齐， 所以这种愈合过程会产生可见的伤疤。 然而， 通常在审美学 上， 需要防止伤疤的形成， 尤其是在某些类型的整形手术中如此。 可将根据本发明制得的具 有开放区室结构表面的元件皮下安放在正在愈合的伤口或切口内， 以便防止所述纤维组织 。
47、对齐， 从而防止或减少伤疤形成。 0077 通常重要的是， 将医学植入体进行锚定从而防止其移动。乳房假体就必须锚定的 植入体的一个实例。 面部植入体是必须锚定的植入体的另一个实例。 对于面部植入体来说， 尤其重要的是将其进行稳固地锚定， 从而防止所述植入体由于其突出的位置而移动。提供 根据本发明制得的带有开放区室结构表面的此类植入体是确保所述植入体的稳固锚定的 尤其有利的方式。 0078 实施例 2 0079 举例而言， 在有机溶剂中 ( 例如， 二甲苯 ) 中， 通过将用作浸出剂的聚乙二醇单甲 醚(2000Da)与约5至约40wt的低粘度的硅酮弹性体分散液或在一些具体实施方案中， 与 17、。
48、 25 和 35wt的乙酰氧基 RTV 硅酮混合来制备组合物 ( 例如， 聚二甲基硅氧烷、 聚二苯基 硅氧烷、 聚 ( 二甲基硅氧烷 - 共聚 - 二苯基硅氧烷 )、 聚 ( 二甲基硅氧烷 -ran- 二苯基硅氧 烷 ) 等等 )。将所述组合物涂覆于保持在轴柄或其它机械支撑件上的弹性体外壳的表面。 使层蒸发除去大部分溶剂。 0080 通过将涂布的外壳没入盐和空气的流化浴中， 将氯化钠晶体的涂层 ( 尺寸约 250m 至约 850m) 涂覆于粘性组合物层。这样就形成了分布相对均一的单层粒子涂层。 0081 使弹性体蒸发除去溶剂并且随后在约 145下进行固化。 0082 然后， 在约 40下， 将。
49、涂布的外壳没入水性冲洗介质中并且轻轻地搅动来除去粒 子和浸出剂。 0083 实施例 3 0084 按实施例 1 来进行相同的方法， 除外的是 ： 所述组合物是 10mL 二甲苯、 10mL DCM、 5mL 干体积 PEG 2000 和 5mL 干体积乙酰氧基 RTV 硅酮弹性体的混合物。 0085 实施例 4 0086 按实施例 2 来进行相同的方法， 除外的是 ： 所述组合物是以下的混合物 ： 0087 5mL 水、 0088 1mL 二甲苯、 0089 0.5mL 干体积 PVA 1500 和 0090 0.2mL 干体积 RTV。 0091 在本发明的另一方面， 提供了一种用作层压板的物品， 例如， 薄型可弯曲片材。更 具体来说， 本发明提供了一种生物可相容的片材， 其适于用作可植入装置或物体上的层压 板， 以便在所述可植入装置或物体被植入患者体。