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1、(10)申请公布号 CN 102697798 A (43)申请公布日 2012.10.03 CN 102697798 A *CN102697798A* (21)申请号 201210157924.3 (22)申请日 2012.05.18 A61K 31/7076(2006.01) A61P 25/08(2006.01) A61P 25/28(2006.01) A23L 1/29(2006.01) (71)申请人 中国人民解放军第二军医大学 地址 200433 上海市杨浦区翔殷路 800 号 (72)发明人 李润平 徐伟刚 王忠壮 (74)专利代理机构 上海德昭知识产权代理有限 公司 31204 。
2、代理人 丁振英 (54) 发明名称 腺苷在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或 食品中的应用 (57) 摘要 本发明涉及医药技术领域, 是腺苷用于制备 预防中枢神经系统氧中毒药物或食品的新用途。 经过动物实验, 腺苷可有效预防中枢神经系统氧 中毒, 因此可用于制备预防氧中毒的药物或食品。 本发明为腺苷提供了一种新用途, 为预防中枢神 经系统氧中毒提供了一种新的药源。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 腺苷在制备预防中枢神经系统氧。
3、中毒药物或食品中的应用。 权 利 要 求 书 CN 102697798 A 2 1/3 页 3 腺苷在制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品中的应用 技术领域 0001 本发明涉及医药技术领域, 是腺苷用于制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品 的新用途。 背景技术 0002 在临床多种疾病的高压氧治疗, 军事和民用的潜水、 高气压作业, 以及潜艇失事后 艇员离艇脱险等过程中, 机体均需要吸入氧分压高于正常大气压的气体, 此时机体组织内 的氧张力会显著升高。如果持续吸入高分压氧气体超过一定时间, 就会破坏体内正常的氧 化还原平衡, 对机体产生毒性作用。特别是当氧分压超过 280kPa(相当于 18。
4、 米水深) 时, 毒性反应会在较短时间内发生, 并以中枢神经系统功能紊乱为主要表现, 称为 “中枢神经系 统氧中毒” , 最剧烈、 最典型的表现是惊厥大发作, 称为 “氧惊厥” 。 它严重地威胁着呼吸高压 氧人员的生命安全, 也极大地限制了潜水、 高气压作业的效率。 目前对氧惊厥尚缺乏积极有 效的预防措施, 主要为被动地限制吸氧的压力和时程, 包括间歇吸氧等。 找出能主动预防氧 惊厥的措施, 以便实现更高压力 (更大深度) 下安全用氧, 对于潜水、 高气压作业, 以及高压 氧治疗等都具有重要意义。 0003 腺苷是普遍存在于人体细胞的内源性核苷, 是机体能量系统的组成部份, 也是几 种生化途径。
5、的中间代谢产物, 参与调节许多生理过程, 包括血小板功能、 冠状血管和全身血 管张力以及脂肪降解等。腺苷为临床在用药物, 临床上主要用于阵发性室上性心动过速的 治疗和鉴别诊断, 药物负荷试验辅助诊断冠心病, 以及作为血管舒张剂等。 至今未见有关腺 苷具有预防 “中枢神经系统氧中毒” 的报道。 发明内容 0004 本发明的目的是为腺苷提供一种用于制备预防中枢神经系统氧中毒药物或食品 的新用途。 0005 经过动物实验, 腺苷可有效预防中枢神经系统氧中毒, 因此可用于制备预防氧中 毒的药物或食品。 0006 本发明为腺苷提供了一种新用途, 为预防中枢神经系统氧中毒提供了一种新的药 源。 附图说明 。
6、0007 图 1 为本发明各组小鼠中枢神经系统氧中毒惊厥潜伏期的比较图。* 表示与对照 组相比, P 0.01 ; # 表示与前一相邻的较低剂量组相比, P99%。配制人工脑 脊液所需试剂购自国药集团化学试剂有限公司。 0013 人工脑脊液的配制 : 氯化钠 6.279g, 氯化钾 0.216g, 氯化钙 0.353g, 氯化镁 0.488g, 碳酸氢钠 1.932g, 葡萄糖 0.6g, 磷酸氢二钠 0.358g, 双蒸水加至 1000ml。通入含 95%O25%CO2混合气体至饱和。pH 7.37.4。 0014 3实验方法 0015 取 BALB/C 小鼠 40 只, 随机平均分为 4 。
7、组, 即空白对照组与低、 中、 高剂量给药组。 0016 1) 先将各组小鼠分别用乙醚吸入麻醉后固定于脑立体定位仪上, 沿颅顶正中切开 头皮暴露颅骨, 根据 Paxinos and Franklin(2001) 小鼠脑图谱确定侧脑室位置为前囟后 0.6mm, 向右旁开 1.0mm, 硬脑膜下 2.5mm。用颅骨钻在此位置上方颅骨相应部位开一小孔, 将 PE-10 聚乙烯塑料套管插入侧脑室位置, 用牙科水泥将套管固定于颅骨上, 手术后小鼠 单笼饲养, 恢复 3 天后进行高压氧实验。 0017 2) 用人工脑脊液配制腺苷溶液 : 精密称取腺苷 0.0031g、 0.0063g、 0.0125g, 。
8、分别 加入 5ml 人工脑脊液, 振荡混匀, 使腺苷完全溶解, 腺苷浓度分别为 0.625mg/ml, 1.25mg/ ml, 2.5mg/ml, 微孔滤膜过滤除菌备用。用灭菌微量注射器吸取腺苷溶液 4l, 经预先置 好的套管对上述小鼠进行侧脑室注射, 低、 中、 高剂量给药组的腺苷给药剂量按体重依次为 0.125g/g, 0.25g/g, 0.5g/g, 空白对照组小鼠注射 4l 人工脑脊液, 30 秒注射完毕, 注射完后继续留针 30 秒, 然后将小鼠放入高压氧舱内, 观察小鼠的行为变化。小鼠给药及 高压氧暴露均逐只进行。 0018 3) 将小鼠放入高压氧舱后, 通入纯氧置换舱内空气, 用。
9、氧浓度测定仪连续监测舱 内氧浓度, 待氧浓度达到 99% 以上时, 以 1 个大气压 / 分钟的速度用纯氧进行加压, 直至舱 内压力达到 5 个绝对大气压 (ATA) 。保持此压力恒定, 密切观察小鼠的行为变化, 待小鼠出 现颈项强直、 角弓反张等行为时, 表明发生了惊厥大发作。记录从舱内压力达到 5ATA 开始 直至发生惊厥大发作之间的时间, 作为惊厥潜伏期。待小鼠发生第一次惊厥大发作后, 以 1 个大气压 / 分钟的速度开始减压, 直至舱内压力恢复至正常大气压。 0019 4. 结果 : 0020 以从舱内压力达到 5ATA 开始直至发生第一次惊厥大发作为惊厥潜伏期, 各组小 鼠惊厥潜伏期。
10、以 xs 表示, SPSS 11.5 软件进行单因素方差分析, 组间比较采用 t 检验, P0.05 为差异具有统计学意义。各组小鼠惊厥潜伏期的比较见图 1。 0021 由图 1 可见, 对照组氧惊厥潜伏期平均时间为 9.761.28min, 腺苷给药低剂量组 (0.125g/g) 的氧惊厥潜伏期平均时间为 17.811.55min, 中剂量组 (0.25g/g) 的氧 惊厥潜伏期平均时间为 23.261.74min, 高剂量组 (0.5g/g) 的氧惊厥潜伏期平均时间 为 29.342.07min。与对照组相比, 腺苷低、 中、 高剂量给药组的惊厥潜伏期均显著延长, 有非常显著性的差异 (P0.01) 。低、 中、 高剂量给药组之间惊厥潜伏期也存在显著性差异 (P0.01) , 说明具有剂量依赖性。 0022 上述动物实验表明, 腺苷经中枢直接给药后, 可剂量依赖性地延长高压氧中所导 致的惊厥发作的潜伏期, 说明腺苷能够有效预防中枢神经系统氧中毒, 因此可用于制备预 说 明 书 CN 102697798 A 4 3/3 页 5 防中枢神经系统氧中毒的药物或食品。 说 明 书 CN 102697798 A 5 1/1 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 102697798 A 6 。