用于生物粘附到外阴阴道表面的递药系统 【发明领域】
本发明涉及适合于至少两种活性剂的组合的阴道递送的药物组合物。本发明进一步涉及这类组合物在具有外阴阴道系统疾患的女性中的治疗应用，其中所述疾患为这类活性剂组合的用药指征。
【发明背景】
在许多影响女性患者下部泌尿生殖道或外阴阴道系统的疾患(包括病症，疾病和综合征)中证实了涉及两种或多种活性剂的联合疗法。在一种方案中，这类疾患可以具有多因素的病因学，其中具有不同作用方式的活性剂可以解决一种以上主要原因。在另一种方案中，疾患可以具有单一主要原因，但可用缓解症状的一种活性剂和攻击主要原因的另一种活性剂治疗。在另一种方案中，患者表现出两种或多种疾患，它们在其病因学方面或多或少彼此独立，而当彼此重叠时，可以对患者健康造成超过单独疾患的严重攻击。在另一种方案中，存在的第一疾患可以增加患者对第二疾患的易感性，并且证实联合疗法可治疗第一疾患，同时预防或降低第二疾患的风险度。本领域技术人员易于想像出显示出两种或多种药物的组合的另一种方案。
可以对联合疗法产生反应的例证性和所有非常常见的疾患为感染性阴道炎。感染性阴道炎覆盖涉及阴道微生物感染和与之相关的有时扩展到外阴的炎症的一定范围的疾患。它在美国一年在临床医师诊室就医者中估计占1500万，并且特别是对念珠菌属感染利用非处方药疗法，许多额外的病例在没有专业诊断下进行医疗。
阴道炎涉及的感染病原体包括：
(a)真菌，更具体地说是酵母，尤其是假丝酵母属的种类(Candidaspp.)，包括白色假丝酵母(C.albicans)，杜氏假丝酵母(C.dubliniensis)，光滑假丝酵母(C.glabrata)，乳酒假丝酵母(C.kefyr)，克鲁斯氏假丝酵母(C.krusei)，葡萄牙假丝酵母(C.lusitaniae)，新生隐球菌(C.neoformans)，近平滑假丝酵母(C.parasilopsis)和热带假丝酵母(C.tropicalis)中的一种或多种，其中最常见的是白色假丝酵母；
(b)细菌，通常为各个种类，包括拟杆菌属的种类(Bacteroidesspp.)，阴道加德纳氏菌(Gardnerella vaginalis)，活动弯曲杆菌属的种类(Mobiluncus spp.)，人型支原体(Mycoplasma hominis)和消化链球菌属的种类(Peptostreptococcus spp.)，最常见地是阴道加德纳氏菌占主导；和
(c)原生动物，尤其是阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)。
本文共同称作外阴阴道念珠菌病(VVC)的念珠菌属感染为最为公知的阴道炎原因并且认为对约75％的女性在一生中影响至少一次。VVC一般不通过性方式传播。一般将在本文对因细菌感染导致的阴道或外阴阴道疾患统称的术语细菌性阴道病(BV)视为性传播疾病，不过，可以出现其它传播方式。VVC和BV的症状包括刺激(例如表现为发红，烧灼感和/或瘙痒)，性交困难和异常排泄物，就BV而言趋向于具有腥臭气味。其它诊断标准包括阴道pH在VVC中低于约4.7或在BV在高于约4.7，并且在BV中存在“线索细胞”(具有颗粒状表现的上皮细胞)。
VVC一般为一种恶感物，它通常令患者极为烦恼，但相对很少涉及发生更严重或威胁生命的疾患。另一方面，如果不进行治疗，那么BV可能导致严重性疾患，诸如宫颈炎，盆腔炎性疾病，宫颈发育不良，泌尿道感染，术后感染，对病毒感染，包括HIV和HSV-2的易感性增加，且特别是在妊娠女性中，早产，胎膜早破，羊膜内流体感染，早产分娩和产后子宫内膜炎。
细菌和念珠菌属感染可能共同存在。混合型细菌和念珠菌属(本文的“BV/VVC”)感染在约达五分之一的阴道炎病例中发生。例如，Redondo-Lopez等(1990)，Sex.Transm.Dis.17(1)：51-53报导发现在具有复发症状的35位患者中，有症状的阴道炎的132次发作过程中，15％涉及混合型BV/VVC感染。
在另一种研究中，Ferris等(2002)，Obstet.Gynecol.99(3)：419-425报导在95位即将治疗其自身的VVC的女性中，证实有34％存在单独的VVC，19％存在单独的BV，而19％具有混合型BV/VVC感染。
一个显著性的问题在于这类混合型感染处于诊断标准以下，并且如同对单独的真菌或细菌感染一样，可以进行自我疗法或开据处方治疗。真菌，诸如白色念珠菌和细菌，诸如阴道加德纳氏菌为机会致病菌，因此，就除去混合型感染之一而言可能导致另一种的快速种群生长。因此，例如仅使用抗真菌剂，诸如布康唑局部治疗的混合型BV/VVC感染可能快速变成严重性的BV感染，然后需要随访进行作为另一种局部施用或全身(例如口服抗生素)疗法的抗菌治疗。这类误诊所涉及的可能是非轻微的，尤其是考虑到如果不进行治疗，可能导致BV的严重性疾患。
因此，本领域中对便利和有效地治疗BV和混合型BV/VVC感染的药剂和方法存在需求。更广泛地存在对递送两种或多种活性剂治疗外阴阴道疾患的便利方法的需求，按照症状方式可以差别地定时递送每种活性剂，以便将该组合的有效性和/或安全性最大化。这类差别定时可以反映出如下需求：例如对另一种因素之前解决一种致病因素或同时解决急性和慢性疾患或首先解决症状且然后解决潜在的疾患原因，或就混合型BV/VVC感染而言，控制占优势的细菌(例如阴道加德纳氏菌)群体和防止随后作为对除去细菌病原体的反应的真菌(例如念珠菌属)群体爆发。差别定时还可以通过避免组织与两种或多种活性剂强烈接触提供减轻联合疗法不良副作用的方式。提供差别定时的药物递送的联合疗法一般包括依次给予活性剂，例如如上所述局部给予抗真菌剂，随后局部或全身给予抗菌剂。
涉及多次依次通常通过不同途经给予不同活性剂的医疗方案对维持患者而言可能是复杂的和困难的。更便利的方案，特别是可以通过单一给药满足的方案可以促进患者的依从性且由此增加成功临床效果的可能性。
Riley等的美国专利US4,551,148提出了用于阴道递药的控释系统，其包含具有非类脂内相和类脂连续外相的单元池。活性剂至少存在于内相中。
Riley的美国专利US5,266,329中提出了具有以甲硝唑为典型的抗真菌药咪唑作为活性剂的这类阴道递药系统。
Thompson & Levinson(2002)，Drug Delivery Systems & Sciences2(1)，17-19中描述了其中称作VagiSite系统的生物粘附局部递药系统，为高内相比的油包水型乳剂系统，它提供了在阴道腔中给予活性药物本体的递送平台。他们披露了将VagiSite系统掺入包含2％重量的硝酸布康唑的Gynazole-1抗真菌阴道霜剂。
Kirschner等的美国专利申请公开号US2003/0180366中披露了适合于阴道递药的组合物，其包含基本上pH中性的乳剂，它具有水溶性内相和水不溶性外相，其中内相包含含有可以以抗真菌剂或抗菌剂为例证的药物的酸性缓冲相。其中的实施例I提供了这类包含0.75％重量的用量的抗菌剂甲硝唑的组合物。其中的实施例II提供了这类包含2.8％重量的用量的抗菌剂磷酸克林霉素的组合物。
Riley的美国专利US5,055,303描述了固体组合物，例如栓剂，其包含可以携带活性剂的油包水型乳剂。认为该组合物适合于插入身体孔口并且在体温下熔化成具有控释和生物粘附特性的霜剂。
Ron等的美国专利US6,316,011描述了具有生物粘附或粘膜粘着特性的可逆胶凝聚合物组合物，认为它特别用于将药物递送至阴道或直肠腔。
Saettone等的美国专利US6,423,307描述了具有咪唑或三唑活性剂的聚卡波非粘膜粘着复合物，认为它用作用于阴道给药的缓释抗真菌制剂。
国际专利申请公开号WO 02/03896中特别提及包含亲脂性或亲水性载体和粘膜粘附剂的组合物，认为它用于抗真菌剂，抗菌剂，抗病毒剂，杀毛滴虫剂或杀寄生虫剂的阴道内递送。
国际专利申请号WO 03/000224涉及包含乳酸和脱乙酰壳多糖的组合物，认为它粘着阴道粘膜并且用于治疗细菌性阴道病和用于恢复乳酸杆菌的生理菌群。
Wang & Lee(2002)，Contraception 66：281-287评价了作为杀微生物剂的阴道递药系统的聚合物凝胶制剂。
Gavini等(2002)，AAPS PharmSci 2002，3(3)article 20，7pp.(http://www.aapspharmsci.org)提出了基于脱乙酰壳多糖的用于控释抗微生物药物吖啶黄素的粘膜粘着阴道递药系统。
Karasulu等(2002)，J.Microencapsulation 19(3)：357-362中描述了使用羧甲基纤维素作为生物粘附包衣材料制备微囊形式的包含抗真菌药酮抗唑的阴道泡腾片。
Ahmad等的美国专利申请公开号US2003/0091540涉及软膏剂，认为它用于将抗真菌剂或抗菌剂递送至阴道腔。该软膏剂可以具有生物粘附剂以便有助于促进与粘膜粘附。
Pauletti等的美国专利申请公开号US2003/0219472部分涉及本文所述的药物组合物用于药物的阴道跨粘膜递送，并且提及使用适当的粘膜粘着剂增溶药物可以使得药物延长接触粘膜表面，认为它进一步促进了药物递送。提到了以用于阴道递送的多相或半固体制剂形式的生物粘附微粒。
Pauletti等的美国专利申请公开号US2004/0151774描述了特别适合于将药物递送至阴道粘膜的聚合物泡沫或薄膜组合物。该组合物任选提供了药物的控释并且可以包括粘膜粘着剂。
Auzerie的美国专利申请公开号US2003/0091642提出了施用于阴道粘膜的凝胶组合物，它包含：热可逆胶凝共聚物，诸如泊洛沙姆；生物粘着剂，诸如卡波姆；和至少一种在溶液或混悬液中的活性剂。
Levine等的美国专利申请公开号US2004/0234606提出了用于阴道给药的组合物，它包含治疗剂(以抗分娩药特布他林为典型)和生物粘附交联水可溶胀，但水不溶性聚羧酸，诸如聚卡波非，如此设计是为了提供阴道粘膜控释和延长释放药物。认为给予该组合物可以在无有害血液水平的情况下达到局部组织浓度。
Floros等的美国专利申请公开号US2003/0225034提及了为了治疗阴道炎，可以将表面活性剂脂质与一种或多种药物，包括抗生素和抗真菌药联合给药。认为合适的抗生素实例包括氨苄西林，头孢曲松，克林霉素，甲硝唑和四环素。认为合适的抗真菌药的实例包括咪康唑，克霉唑，益康唑，布康唑，噻康唑和特康唑。
等(2001)Int.J.Gynecol.Obstet.74：35-43评价了包含甲硝唑500mg和硝酸咪康唑100mg的阴道栓在念珠菌属，细菌，毛滴虫和混合型阴道感染中的功效。将阴道栓通过阴道内每天给药两次，持续7-14天。
国际专利公开号WO 2004/096151中特别提出了提供多种药物控释的阴道内递药装置。认为该装置以基本上恒定的比例在延长时间期限内释放药物。
发明概述
目前提供了药物组合物，它包含第一活性剂和第二活性剂，该组合物(i)包含适合于与外阴阴道表面，例如阴道粘膜表面生物粘附的成分；和(ii)在这类表面上提供活性剂的差别释放，其中第二活性剂与第一活性剂的释放特性相比表现出明显延迟和/或明显延长的释放特性。
在一个实施方案中，第一活性剂为抗菌剂且第二活性剂为抗真菌剂。
该组合物例证地具有至少一种非类脂内相和至少一种与外阴阴道表面生物粘附的类脂外相。这类组合物一般为油包水型乳剂并且可以例证地以制药领域中所述的为霜剂的半固体剂型存在。
进一步提供了包含这类霜剂和涂药器的有利于阴道粘膜表面施药的阴道递药系统。
进一步提供了治疗外阴阴道系统疾患，例如BV或混合型BV/VVC感染的方法，所述疾患为第一活性剂(例如抗菌剂)和第二活性剂(例如抗真菌剂)组合治疗的指征，该方法包括对外阴阴道表面，例如阴道粘膜表面给予如本文所述的药物组合物。
在如下的详细描述中更完整地描述这些和其它实施方案。
附图简述
图1为本发明第一实施方案的组合物中第一和第二活性剂的相对释放特性图示。
图2为本发明第二实施方案的组合物中第一和第二活性剂的相对释放特性图示。
图3为本发明第三种实施方案的组合物中第一和第二活性剂的相对释放特性图示。
图4为本发明第四种实施方案的组合物中第一和第二活性剂的相对释放特性图示。
详细描述
本文的术语“外阴阴道系统”意指女性受试者的下部泌尿生殖道，特别是阴道腔及其壁和子宫颈和尿道的相邻组织与外阴。本文的“外阴阴道表面”表示女性生殖器任何外或内表面，包括阴道腔的粘膜表面和外阴和邻接周围皮肤区域的非粘膜表面。在某些实施方案中，如本文所述的组合物更特别地适合于施用于阴道粘膜表面并且与这类表面生物粘附，即粘膜粘着。
任何表现出与外阴阴道表面生物粘附和能够将活性剂递送至其中的公知制剂系统在本文中均可以是有用的。这类系统包括各种描述在国际公开号WO 2005/087270中的制剂，将该文引入本文作为参考，但不构成针对本发明的现有技术。
这类系统进一步包括，例如在上述美国专利US6,316,011中一般描述的某些组合物中具体化的那些。
这类系统进一步包括在上述美国专利US6,423,307中一般描述的某些组合物中具体化的那些。
这类系统进一步包括在国际专利申请号WO 02/03896中一般描述的某些组合物中具体化的那些。
这类系统进一步包括在国际专利申请号WO 03/000224中一般描述的某些组合物中具体化的那些。
这类系统进一步包括在Wang & Lee(2002)在所引的文献中一般描述的某些组合物中具体化的那些。
这类系统进一步包括Gavini等(2002)在所引的文献中一般描述的某些组合物中具体化的那些。
这类系统进一步包括Karasulu等(2002)在所引的文献中一般描述的某些组合物中具体化的那些。
这类系统进一步包括上述参照的美国专利申请公开号US2003/0091540中一般描述的某些组合物中具体化的那些。
这类系统进一步包括上述参照的美国专利申请公开号US2003/0219472中一般描述的某些组合物中具体化的那些。
这类系统进一步包括上述参照的美国专利申请公开号US2004/0151774中一般描述的某些组合物中具体化的那些。
例如，与阴道粘膜表面生物粘附为本发明组合物的重要特性。不受理论约束，认为生物粘附能够持续和受控随时间的推移递送至少第二活性剂。超过表现出较少或无生物粘附的常规阴道递药系统的优点包括下列中的一种或多种：
(a)将组合物从施用部位上渗漏减至最少；
(b)适合在每天的任何时间施用，而不限于就寝时间；
(c)适合在疗法过程中减少活性剂接触，特别是全身接触；
(d)降低活性剂的总剂量而得到可接受的临床反应；
(e)在延长期限过程中连续释放活性剂；
(f)更快速地缓解症状；和
(g)单剂量疗法的可能性。
所述组合物中的至少一种成分表现出生物粘附特性。在一个实施方案中，所述的组合物包含用于递送第一活性剂的非生物粘附成分和用于递送第二活性剂的生物粘附成分。例如，如果期望作为推注递送第一活性剂，而能够在延长时间期限内递送第二活性剂，那么该实施方案可以是有用的。然而，更一般地，生物粘附为作为整体的组合物的特性。
可以通过在组合物中包含一种生物粘着剂或更具体地说是粘膜粘附剂或其组合促进生物粘附，所述的试剂可以独立为天然或合成的；阴离子型，阳离子型或非离子型的；和水溶性或水不溶性的。在一个实施方案中，该组合物包含能够形成氢键的水不溶性的，但水可溶胀的聚合物。一般而言，这类聚合物为交联的并且具有约500-约3000kDa，例如约1000-约2000kDa的分子量。具体实例包括，但不限于基于聚羧酸的聚合物，诸如聚(丙烯酸，马来酸，衣康酸，柠康酸，甲基丙酸烯，羟乙基-甲氧基乙基-和甲氧基乙氧基乙基甲基丙烯酸)及其衍生物，包括盐和酯类。这类聚合物例证地包括带有季铵官能基的丙烯酸盐/甲基丙烯酸盐共聚物和带有天然酯基的乙基丙烯酸酯/甲基甲基丙烯酸酯，例如在Eudragit商标下商购。另一个实例为聚卡波非，其为与二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸。可选择的生物粘着剂包括纤维素衍生物，诸如甲基-，乙基-，甲基乙基-，羟甲基-，羟乙基-，羟丙基-，羟乙基乙基-，羧甲基-和羟丙基甲基-纤维素和酯类，醚类及其盐；树胶，诸如阿拉伯胶，黄原胶，瓜尔胶，刺槐豆胶，黄蓍胶，刺梧桐树胶，茄替胶，仙人掌胶和欧车前子胶和阿拉伯树胶；粘土，诸如胶岭石和绿坡缕石；多糖类，诸如葡聚糖，果胶，支链淀粉，琼脂，角叉菜胶，甘露聚糖，小核菌葡萄聚糖，聚半乳糖酸，淀粉和淀粉衍生物，例如羟丙基淀粉和羧甲基淀粉；包含多糖类的亲脂性制品，诸如被硫酸酯，磷酸酯，磺酸酯或膦酸酯基团多取代的碳水化合物，例如八硫酸蔗糖酯；多肽类，诸如酪蛋白，谷蛋白，明胶和纤维蛋白胶；脱乙酰壳多糖或其盐或衍生物，包括氯化脱乙酰壳多糖，乳酸脱乙酰壳多糖和谷氨酸脱乙酰壳多糖；羧甲基壳多糖；糖胺聚糖类，诸如透明质酸；藻酸或其盐，包括藻酸钠和藻酸镁；包含氧化铋或氧化铝的粘合剂；atherocollagen；聚乙烯聚合物，诸如聚乙烯醇类，聚乙烯甲醚类，聚乙烯吡咯烷酮和聚羧酸化乙烯基聚合物；聚硅氧烷类；聚醚类；聚环氧烷烃(例如聚环氧乙烷)和乙二醇类；聚烷氧基和聚丙烯酰胺聚合物及其衍生物和盐；聚乙醇酸和聚乳酸均聚物和共聚物；乙交酯/丙交酯共聚物，例如聚-L-(丙交酯共乙交酯)；和单油酸甘油酯有关。在本文中可能有用的这些和其它生物粘着剂的额外信息可以在上述参照的国际专利公开号WO 2005/087270中找到。本文提及的导致刺激最小且不影响正常阴道菌群的具体试剂包括聚丙烯酸水凝胶，聚乙烯醇，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，黄原胶和脱乙酰壳多糖。
还可以使用原位胶凝聚合物系统，诸如热可逆性胶凝共聚物与例如如上述参照的美国专利申请公开号US2003/0091642中所述的生物粘着剂的组合提供生物粘附。
对本文有用的组合物的特定形式没有限制并且可以为，例如霜剂，凝胶，泡沫，阴道片，阴道栓或栓剂，棉塞，植入物，诸如环等。
然而，本文特别关注的有如一般描述在任意上述参照的美国专利US4,551,148，美国专利US5,055,303，美国专利US5,266,329或美国专利申请公开号US2003/0180366或进一步如本文所述的油包水型乳剂形式的组合物。可以将这类油包水型乳剂制成固体形式，例如为阴道栓剂或半固体形式，例如为阴道霜剂形式，并且具有生物粘附特性。
在一个实施方案中，本发明的组合物具有类脂外相和非类脂内相，并且可以提供例如如Thompson & Levinson(2002)在所引的文献中所述的生物粘附阴道递药系统或基本上与之等效的阴道递药系统。不受理论约束，认为这类组合物的生物粘附特性至少部分以外相的类脂性质存在，它会消除水分且由此抵抗正常阴道分泌导致的稀释和除去。还不受理论约束，进一步认为类脂外相用于掩蔽非类脂内相；在一种或多种活性剂部分或完全存在于内相的实施方案中，活性剂的有效负荷同样被掩蔽，从而能够随时间的推移缓慢释放可计量的活性剂。
在Merabet等(2005)，Expert Opin.Drug Deliv.2(4)：769-777概括的研究中证实了以称作本文中有用的Site释放(SR)系统的阴道递药系统具体化的组合物的生物粘附和控释或缓释特性，将该文引入本文作为参考，但它不构成针对本发明的现有技术。
本文的“常规”阴道霜剂意旨具有连续水或非类脂相和不连续或分散的非水或类脂相的半固体乳剂，即水包油型乳剂，其中活性剂在连续相中增溶或分散。尽管如此，但是这类霜剂可以代表本发明的一个实施方案，而就其一般结构而言是“常规的”，只要它具有生物粘附特性并且包含至少例证按照这类方式配制成表现出如本文需要的不同释放特性的活性剂。
然而，活性剂在水包油型乳剂的连续非类脂相中的增溶或分散能够使活性剂直接接触该组合物所施用的外阴阴道表面，而且能够从该表面上稀释，冲洗并且渗出该组合物，从而减少了接触表面的时间，并且如果活性剂为抗感染药，那么就减少了接触靶向病原体的时间。由此一般必须将包含例如抗菌剂和/或抗真菌剂的水包油型乳剂反复给药，例如每周约3-7次，以便提供临床可接受的反应。这类反复施用增加了活性剂全身递送的可能性，且由此增加了不良副作用的可能性，并且还增加了组织刺激的可能性。由于这些原因，所以本文一般优选油包水型乳剂，诸如SR系统。
Weinstein等(1994)，Clin.Ther.16(6)：930-934研究了包含2％硝酸布康唑的阴道霜剂的保留时间。用常规的阴道霜剂或生物粘附SR霜剂经阴道内治疗总计16位健康女性，并且用妇科拭子在7天内每日监测存在于阴道腔内检测到的残留霜剂量。通过与标准霜剂的约2.5天比较，对SR霜剂报导的平均保留时间为4.2天。
Thompson & Levinson(2002)在所引的文献中报导了研究，其中28位健康女性接受使用常规的抗真菌阴道霜剂或包含相同抗真菌剂的生物粘附SR霜剂阴道内治疗，在每一情况中均为单剂量。女性穿戴小型护垫48小时期限以便评价产品从阴道腔中的渗漏。在每一研究时间点(给药后3，6，24和48小时)时，据报导使用常规霜剂导致的产品渗漏比使用SR霜剂大。总之，使用SR霜剂使渗漏减少了50％以上。
常规的阴道霜剂通常需要在就寝时间时施用以便利用患者的仰卧位几小时，这可以有助于霜剂在阴道腔内保留。本发明阴道霜剂的生物粘附特性和由此的阴道保留强化能够在每天的任意便利的时间施用。
Thompson & Levinson(2002)在所引的文献中还报导了使用pH4.3的乙酸盐缓冲剂的为刺激阴道流体设计的常规阴道霜剂和以SR系统具体化的霜剂的硝酸布康唑释放特性的体外分析。据报导常规霜剂快速崩解并且即刻开始释放活性剂，所有活性剂的有效负荷基本上在1-4小时内释放。相反，据报导SR霜剂释放活性剂连续约7天以上。
本发明例证的油包水型阴道霜剂，例如SR霜剂的生物粘附和缓释特性能够以相对低剂量的活性剂提供至少基本上与明显大剂量的以常规霜剂形式给予的活性剂提供的等效的临床可接受反应。特别地，SR霜剂的单一给药可以提供与每周过程中给予一次以上，例如反复约3-约7次的常规霜剂提供的基本上等效的临床可接受的反应。在这方面，注意到不良药物反应一般与剂量相关，其中在剂量升高时，出现新的不良反应或存在的不良反应加剧。SR组合物由此具有提供改善的安全性的潜能。在因全身递送产生不良反应方面，这一结果尤其是确切的。由优选组合物允许的缓释特性的节约药物效应趋向于减少全身递送，而仍然在给药部位提供治疗有效性递送。
本发明的一个实施方案的组合物一般包含多个单胞，它们为递药系统的基本重复单元并且不可分割，但至少不会失去本文有用的某些特性。每个单胞具有内相和外相，它们相当于上述涉及的组合物中的内相和外相。可以使用常规的分类描述具有这类多相结构的组合物，例如为乳剂，乳剂/分散体，双重乳剂，在乳剂内的混悬液，栓剂，泡沫，霜剂，阴道栓剂，插入物等。本发明优选的组合物为具有中到高内相比(表示为内相占总体积的百分比)，例如大于约60％，大于约70％或大于约75％体积的油包水型乳剂形式。
本文有用的组合物包括具有约5,000-约1,000,000厘泊，例如约100,000-约800,000厘泊粘度的液体或半固体。在某些实施方案中，该组合物为具有约5,000-约750,000厘泊，例如约350,000-约550,000厘泊的粘度的阴道霜剂。阴道霜剂一般为半固体油包水型乳剂并且包含乳化剂。不受理论约束，认为组合物与外阴阴道表面，例如阴道粘膜表面生物粘附需要该组合物具有足够的粘度以便在施用于这类表面上时保持完整性。可以增加粘度等特性的可选择的组分包括微晶蜡，胶态二氧化硅和各种药学上可接受的聚合物，包括多糖类，纤维素聚合物，诸如羧甲基纤维素，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素等，聚乙二醇，丙烯酸酯聚合物等。
包含油包水型乳剂的固体组合物一般在体温下熔化成基本上如上所述的生物粘附霜剂。
在优选的组合物中，内相一般为不连续的，并且如上所示，为非类脂的。内相的非类脂特性使得它与水混溶。作为例证，内相包含水，甘油，丙二醇，山梨醇或其两种或多种的组合。一般而言，内相具有高渗透压。内相自身可以为单相，双相或多相的，例如可以采取溶液，混悬液，乳剂或其组合的形式。内相任选包含一种或多种悬浮固体，乳化剂和/或分散剂，渗透促进剂，增充剂，稀释剂，缓冲剂，螯合剂，防腐剂，香料，着色剂或其它材料。
任选将内相用酸缓冲至约2.0-约6.0，例如约2.5-约5.5或约3.5-约5.0的内部pH。在一个实施方案中，将内相用酸缓冲至内部pH，它对阴道环境基本上为最佳的，即，不会导致明显刺激，瘙痒或其它不适感和/或使得阴道环境对常见的病原体，包括真菌和细菌病原体的适宜性较低的pH。一般而言，这类pH约为4.0-约5.0，例如约4.5。
优选组合物的外相一般为连续的(在这类系统中，相邻的单胞具有通常的外相)并且如上所示为类脂的。本文的术语“类脂”可以涉及任何组有机化合物，包括中性脂肪，脂肪酸，蜡，磷脂类，凡士林油，一元醇的脂肪酸酯，矿物油等，它们具有下列特性：不溶于水；溶于醇，醚，氯仿或其它脂肪乳剂；和表现出油脂样感觉。合适的油的实例为具约5.6-约68.7厘沲，例如约25-约65厘沲的粘度的矿物油和植物油，诸如椰子油，棕榈仁油，可可脂油，棉子油，花生油，橄榄油，棕榈油，向日葵油，芝麻油，玉米油，红花油，菜籽油(芸苔)和大豆油和天然衍生的短链脂肪酸的分级分离的液体甘油三酯类。
术语“类脂”还可以涉及两亲化合物，包括例如天然和合成磷脂类。合适的磷脂类可以包括，例如磷脂酰胆碱酯类，诸如二油酰磷脂酰胆碱，二肉豆蔻磷脂酰胆碱，双十五酰磷脂酰胆碱，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二硬脂酰卵磷脂(DSPC)；磷脂酰乙醇胺酯类，诸如二油酰磷脂酰乙醇胺和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)；磷脂酰丝氨酸；磷脂酰甘油；磷脂酰肌醇等。
在一个实施方案中，外相包含磷脂成分，例如卵磷脂成分，更具体地说为精制的卵磷脂成分。不受理论约束，认为精制的卵磷脂或其它卵磷脂材料可以存在于油包水型乳剂的油-水界面上并且将改善的稳定性传递给该乳剂，尤其是其中存在趋向于破坏乳剂稳定性的表面活性剂特性的活性剂。优选的卵磷脂包含不低于约70％，例如不低于约80％的磷脂酰胆碱。卵磷脂的磷脂酰胆碱含量可以高达约96％，乃至约96％以上。发现食品级卵磷脂在具体制剂中是可以或不可以接受的。一般合适的精制卵磷脂的实例为购自American Lecithin Co.的Phospholipon 90TM。
非磷脂类的两亲化合物也可以任选与磷脂一起作为乳化剂在本发明组合物中起作用。可以使用任何药学上可接受的乳化剂或其组合，包括，但不限于中链和长链单酸甘油酯类和二脂酰甘油酯类，诸如单油酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，单异硬脂酸甘油酯和单棕榈酸甘油酯，脂肪酸的聚甘油酯类，诸如聚甘油基-3油酸酯和脂肪酸的聚乙二醇酯类和二酯类，诸如PEG-30二聚羟基硬脂酸酯。这类试剂还可以作为软化剂在组合物中起作用。一般优选溶于外相的乳化剂。在一个实施方案中，使用单独或添加了金属皂，诸如硬脂酸铝的单酸甘油酯和二脂酰甘油酯的混合物。
本发明的油包水型乳剂组合物一般在生理温度(约37℃)下可变形，但不同于常规霜剂，它们不会在施用于阴道粘膜表面上时快速失去完整性。因此，一般而言，它们不会导致在给药后令人不适，也不会导致给药后出现不可接受的从阴道腔中渗漏。由于这类组合物在延长期限内发生物理性破裂，非水成分以一般并不显著的速率从阴道腔中吸收或释放，不会有超过阴道分泌的正常速率的显著增加。
第一或第二活性剂或它们两者可以存在于本发明油包水型乳剂组合物的内相和外相之一或它们两者中。然而，有两种实施方案特别有益。
这两种实施方案之一中，第一活性剂主要至基本上包含在外相中且第二活性剂主要至基本上包含在内相中。本文上下文中的术语“主要包含”意旨约50％以上，例如约75％重量以上的活性剂存在于所述相中。本文上下文中的术语“基本上包含”意旨在非所述相中存在的活性剂的任何量在对组合物总体递送动力学的实际期限中所做的贡献可以忽略不及。可以理解通过正常的物理过程，诸如扩散，可以预计“基本上包含”在组合物一相中的活性剂的某些部分转移至另一相中。然而，这类转移一般是不连续的。一般而言，在本实施方案中，至少约85％，例如至少约90％或至少约95％并且在某些情况中至少约98％乃至至少约99％的第一活性剂存在于外相中，且至少约85％，例如至少约90％或至少约95％并且在某些情况中至少约98％乃至至少约99％的第二活性剂存在于内相中。
在该实施方案中，不受理论约束，认为第一活性剂位于外相中一般能够使第一活性剂基本上即刻递送入阴道粘膜或该组合物所施药的其它组织。如果需要快速的治疗效果，例如缓解症状，那么这种作用可能是有用的。同时，第二活性剂位于内相中一般能够使第二活性剂相对于第一活性剂递送而言延迟或延缓递送(且由此持续或延长)。
在另一个实施方案中，两种活性剂至少部分存在于组合物的内相中并且可以为分散形式，例如在其中为溶液或混悬液，或非分散形式。任选第一和/或第二活性剂主要至基本上包含在内相中。第一活性剂以适合于在相对短期内释放的形式存在，而第二活性剂以适合于延迟释放和/或在相对长期内释放的形式存在。
可以通过用一种或多种控释方式包埋第二活性剂确保在该实施方案的组合物中的活性剂差别释放，所述的方式有效地提供相对于第一活性剂释放特性而言明显延迟和/或延长的释放特性。这类方式包括，但不限于：(a)将第二活性剂配制成固体颗粒形式，并且增溶第一活性剂；(b)将两种活性剂均配制成固体颗粒形式，并且提供第二活性剂的粒度；(c)将第二活性剂至少部分包囊在延迟和/或减缓释放的屏障层中；(d)将第一和第二活性剂至少部分分入不同的内相，使得第一活性剂周围的介质比第二活性剂周围的介质更快速地促进释放；(e)将至少第二活性剂配制成一般如上述参照的国际专利公开号WO2005/087270中所述的固体脂质纳米粒形式；和(f)基本上与任意这些方式等效的方式。
例如，可以通过使用共溶剂和/或表面活性剂实现一种或两种活性剂的增溶。某些活性剂，例如抗菌剂甲硝唑易溶于水或易增溶，并且这类活性剂一般至少大部分存在于内相中的溶液中。然而，通常一种或两种活性剂至少部分以颗粒形式存在，例如微粉化形式或纳米粒形式，并且可以作为颗粒混悬液分散于内相和/或外相中。在不同的实施方案中，第一或第二活性剂或它们两者存在于内相和/或外相内的聚集物或脂质体中。
在具有固体颗粒形式的一种或两种活性剂的组合物中，可以使用任意合适的粒度，并且如上所示，可以对每种活性剂选择不同的粒径范围(其中一般以较大的粒度配制第二活性剂)。然而，一般而言，如果任一活性剂的大部分颗粒的直径大于约250μm，那么良好的物理稳定性难以实现。因此，D90粒度(其中90％重量的颗粒小于特定的大小)不超过约250μm一般为两种话性剂均期望的。优选至少99％重量的颗粒在直径上不超过约250μm。
小于约5μm的粒度可能是有用的，但通过减小粒度的消耗获得对这类粒度上的稳定性或功效的任何改善是不适当的。尽管如此，但是，如果需要，可以使用小至0.4μm(400nm)乃至小至50nm的粒度。
从本发明组合物中释放活性剂可以通过一种或多种机制进行，它们中无一限制本发明。这类机制可以包括扩散，例如从内相中通过外相扩散入阴道粘膜；单胞破裂；固体颗粒溶出等。释放动力学可以为线性的或非线性的。
影响每种活性剂释放的组合因素可以包括存在于内相和外相中的活性剂相对量；内相比；内相渗透压；内相pH；在外相中的类脂化合物，包括两亲化合物的选择和相对量，其影响其中每种活性剂的扩散性；活性剂为固体颗粒形式的粒度；组合物的粘度等。这些因素各自可以由本领域技术人员基于本文披露的内容通过常规方式改变，以便优化针对具体情况的释放速率。在内相中具有至少第二活性剂并且具有内相比相对小的组合物中，外相趋向于形成相对厚的膜，第二活性剂必须通过该膜释放；因此，在这类组合物中释放速率明显减缓。单胞稳固，即在至少大部分生物粘附期限内抗破裂的组合物趋向于表现出扩散-控释动力学，而通过扩散和单胞破裂进行释放的组合物趋向于表现出更复杂的释放动力学。
影响每种活性剂释放速率的生理学因素包括影响组合物的物理破裂速率或失去完整性的因素，诸如流体和酶的量和化学性质，pH，化学平衡，温度和因身体运动产生的剪切力。认为剪切力不会与常规的阴道霜剂同样快速或严重地影响油包水型组合物的完整性。
该组合物一般适合于在施用于外阴阴道表面，例如阴道粘膜表面上时，在约3小时-约10天期限内释放第一活性剂，第二活性剂或它们两者。基于本文披露的内容，包括引入本文作为参考的对比文件中披露的内容，特别是上述参照的美国专利US4,551,148和5,266,329和美国专利申请公开号US2003/0180366和美国专利申请公开号US2005/0095245中披露的内容(引入本文作为参考，但不构成针对本发明的现有技术)，本领域技术人员可以不经过度实验调整每种活性剂从组合物中的释放速率，以便获得约小时-约10天的释放期限。在不同的实施方案中，至少一种活性剂的释放期限为约12小时-约10天，约1-约10天，约2-约10天或约3-约7天之一。
本文的“释放期限”或等同术语意旨使活性剂进行吸收和药理学(例如抗菌或抗真菌)作用的过程期限，这类作用一般出现在吸收部位或接近吸收部位，例如阴道腔。因此，“释放期限”在释放基本上开始(例如在给药后即刻-约1小时或就为延缓释放配制的第二活性剂而言在稍后)时开始，并且在基本上不再有活性剂可用于释放时(例如释放期限开始后约3小时-约10天)结束。
在一个实施方案中，第二活性剂表现出与第一活性剂释放期限至少最终部分重叠的释放期限。在这类情况中，第二活性剂的释放特性可以为延缓释放特性(即第二活性剂的释放期限开始明显在第一活性剂释放期限开始后)，延长释放特性(即第二活性剂的释放期限在时间上明显长于第一活性剂的释放期限)或它们两者。
在另一个实施方案中，第二活性剂表现出在第一活性剂达到峰值后开始的释放期限。在这种情况中，第二活性剂表现出延缓释放并且可以还表现出延长释放，也可以不表现出延长释放。在这些情况中，第二活性剂的释放可以延长至第一活性剂基本上释放完全后，使得在第一和第二活性剂释放期限上基本上没有重叠发生。
4种非限制性例证性实施方案的差别释放模式显示在图1-4。本领域技术人员关注其它差别释放模式并且它们属于本发明的范围。
在图1中第一活性剂表现出基本上即刻释放且第二活性剂表现出延缓释放。无活性剂表现出延长释放的重要特性。诸如例证在图1中的差别释放特性可以称作“串连释放”，其中第二活性剂的释放从第一活性剂达到峰值后开始。
在图2中，第一活性剂表现出基本上即刻释放。第二活性剂表现出延长释放期限，它的期限从与第一活性剂基本上相同的时间开始(即，它并非延迟释放特性)，而持续时间显著较长。
在图3中，第一活性剂表现出基本上即刻释放。第二活性剂表现出延缓释放(在释放期限开始后)和延长释放(较长时间的释放期限)特性。
在图4中第一活性剂表现出特征在于在释放期限早期高释放速率并且在此后释放速率下降的释放特性。同时，第二活性剂表现出基本上与第一活性剂反向的释放特性，即开始释放速率缓慢并且在该释放期限后增加至最大。诸如图4中例证的差别释放特性可以称作“反向释放”。
宽泛的释放特性由此对每种活性剂而言均为可能的。在一个实施方案中，活性剂中的至少一种在给药后达1天表现出约2％-约25％的释放；在给药后达2天表现出约15％-约50％释放；在给药后达3天表现出约25％-约75％释放；和在给药后达4天表现约45％-100％释放。
可以通过体内测试或通过任意合适的体外方法测定释放速率。例证性体外方法使用开放性室扩散池系统，诸如Franz池系统，它一般安装有合适的惰性合成膜，诸如聚砜，乙酸纤维素/硝酸纤维素混合酯或适当厚度，例如70μm的聚四氟乙烯。受体介质应为一种介质，其中所述活性剂是可溶于例如水/乙醇介质。将测试组合物均匀放置在膜上(例证地，约300mg半固体组合物，诸如霜剂为放置在25mm直径膜上的适当量)并且保持封闭以防止溶剂蒸发和组成改变。它相当于无限剂量条件。在适当间隔取出受体流体等分部分用于分析，并且用新鲜受体流体等分部分替代，使得膜在整个释放研究期限过程中保持与受体流体接触。一般重复诸如上述概括的释放速率研究并且可以使用具有已知用于比较的公知释放特性的标准组合物进行。
对第一和第二活性剂的选择没有限制，但例证地，它们可以独立地选自抗感染药，抗炎药，止痛药，肌肉松弛药，麻醉药，激素，免疫调节剂(包括细胞因子抑制剂和抗组胺药)和抗肿瘤药，认为通常可以将药物分入一种以上这类活性剂类别。可以任选存在两种以上活性剂。
在一个实施方案中，第一和第二活性剂包括：(a)止痛药，肌肉松弛药或麻醉药；和(b)免疫调节剂。一般发现优选提供止痛药、肌肉松弛药或麻醉药作为第一活性剂并且将免疫调节剂用作第二活性剂，而如果需要，可以将它们交换。
按照该实施方案，止痛药，肌肉松弛药或麻醉药可以包括，例如阿片类止痛药，非阿片类止痛药(例如非类固醇抗炎药或NSAID)，肌肉松弛药或局部麻醉药。
阿片类止痛药的非限制性实例包括布托啡诺，可待因，双氢可待因，芬太尼，氢可酮，左啡诺，哌替啶，美沙酮，吗啡，纳洛酮，羟考酮，羟吗啡酮，喷他佐辛，右丙氧芬，其药学上可接受的盐和酯类及其组合。例证地，本发明组合物中包括的芬太尼的量约为0.25％-约10％，例如约0.5％-约5％或约1％-约3％重量。
非阿片类止痛药的非限制性实例包括辣椒辣素，双氯芬酸，双水杨酯，曲马多，其药学上可接受的盐和酯类及其组合。例证地，本发明组合物中包括的辣椒辣素的量约为0.01％-约10％，例如约0.1％-约10％，约0.5％-约5％或约1％-约3％重量。例证地，本发明组合物中包括的双氯芬酸或曲马多的量约为0.25％-约10％，例如约0.5％-约5％或约1％-约3％重量。
肌肉松弛药的非限制性实例包括卡立普多，美索巴莫，奥芬那君，其药学上可接受的盐和酯类及其组合。
局部麻醉药的非限制性实例包括苯佐卡因，布比卡因，氨苯丁酯，氯普鲁卡因，可卡因，地布卡因，达克罗宁，依替卡因，利多卡因，甲哌卡因，普拉卡因，丙胺卡因，普鲁卡因，丙美卡因，罗哌卡因，丁卡因卡，其药学上可接受的盐和酯类及其组合。例证地，本发明组合物中包括的苯佐卡因，利多卡因或丁卡因的量约为0.25％-约10％，例如约0.5％-约5％或约1％-约3％重量。
本发明免疫调节剂可以包括，例如H1，H2或H3受体拮抗剂。
H1受体拮抗剂的非限制性实例包括阿伐斯汀，氮卓斯汀，西替利嗪，氯苯那敏，赛庚啶，地氯雷他定，苯海拉明，依巴斯汀，非索非那定，羟嗪，酮替芬，左卡巴斯汀，氯雷他定，咪唑斯汀，异丙嗪，其药学上可接受的盐和酯类及其组合。例证地，本发明组合物中包括的苯海拉明的量约为0.01％-约10％，例如约0.1％-约10％，约0.5％-约5％或约1％-约3％重量。
H2受体拮抗剂的非限制性实例包括布立马胺，西咪替丁，法莫替丁，尼扎替丁，雷尼替丁，其药学上可接受的盐和酯类及其组合。
H3受体拮抗剂的非限制性实例包括倍他司汀，环丙沙芬(ciproxifan)，GT-2331，iodoproxyfan，噻普酰胺，其药学上可接受的盐和酯类及其组合。
在另一个实施方案中，第一和第二活性剂为抗感染药，任选与至少第三种活性剂组合，它可以为另一种抗感染药或另一类活性剂，例如抗炎药或激素，诸如雌激素。抗感染药包括抗病毒剂，抗菌剂，抗真菌剂和抗原生动物剂，认为某些药物具有横跨微生物类型的活性谱。第一和第二活性剂可以均属于一类抗感染药，例如均为抗菌剂，例如具有互补的活性谱。可选择地，第一和第二活性剂可以属于不同类的抗感染药，例如抗菌剂和抗真菌剂。
如果组合物包含抗菌剂和抗真菌剂作为活性剂，那么任一一种可以为本文的第一活性剂，而另一种为本文的第二活性剂。根据环境的不同，有利的是使抗菌剂早期释放或快于抗真菌剂释放或反之亦然。例如，为了治疗处于发生真菌(例如白色假丝酵母)感染风险中的患者的BV，具有抗菌剂作为第一活性剂和抗真菌剂作为第二活性剂的组合物可能是有用的。另一方面，为了治疗处于发生细菌(例如阴道加德纳氏菌)感染风险中的患者的VVC，具有抗真菌剂作为第一活性剂和抗菌剂作为第二活性剂的组合物可能是有用的。本发明在本文中更具体地参照具有抗菌剂作为第一活性剂和抗真菌剂作为第二活性剂的组合物例证，但可以理解如果需要，可以将它们交换。
抗菌剂在本文中用作第一或第二活性剂，但在一个具体的实施方案中，第一活性剂可以包括本领域中公知用于治疗外阴阴道系统细菌感染的任何抗菌剂。抗菌剂可以为主要靶向特定类型致病菌的抗菌剂，所述的致病菌例如为需氧菌，厌氧菌，革兰氏阴性菌，革兰氏阳性菌等。有用的例证性抗菌剂的实例包括，但不限于吖啶黄素，氨苄西林，头孢曲松，氯霉素，氯喹那多，克林霉素，双碘喹啉，甲硝唑，尼莫唑，奥硝唑，匹氨西林，塞克硝唑，螺旋霉素，四环素，替硝唑，其药学上可接受的盐和酯类及其组合等。在一个实施方案中，第一活性剂包括克林霉素或其药学上可接受的盐和酯或主要由它们组成，例如盐酸克林霉素或磷酸克林霉素。在一个具体的实施方案中，第一活性剂包括磷酸克林霉素或主要由其组成。在另一个实施方案中，第一活性剂包括甲硝唑或其药学上可接受的盐或酯或主要由它们组成。抗菌剂，诸如布康唑或甲硝唑以抗菌有效量存在于组合物中。
除非上下文中另有要求，否则将克林霉素或其盐或酯的量在本文中表示为克林霉素(游离碱)当量。可以使用任何抗菌有效量的克林霉素或其盐或酯，但发现一般在阴道霜剂中约0.5％-约6％重量，例如约1％-约3％重量的克林霉素当量是有用的。
可以使用任何抗菌有效量的甲硝唑，但发现一般在阴道霜剂中约0.1％-约4％重量，例如约0.5％-约1.5％重量的甲硝唑量是有用的。
抗真菌剂在本文中用作第一或第二活性剂，但在一个具体的实施方案中，第二活性剂可以包括本领域中公知用于治疗外阴阴道系统真菌，尤其是念珠菌属感染的任何抗真菌剂。例证性抗真菌剂包括，但不限于阿托伐醌，灰黄霉素，制霉菌素，多粘菌素B，特比萘芬和咪唑和三唑化合物，诸如布康唑，克霉唑，益康唑，氟康唑，异康唑，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，奥昔康唑，雷夫康唑，沙康唑，舍他康唑，硫康唑，特康唑，噻康唑和伏立康唑，其药学上可接受的盐和酯类及其组合等。在一个实施方案中，第二活性剂包括布康唑或其药学上可接受的盐或酯或主要由它们组成。在一个具体的实施方案中，第二活性剂包括硝酸布康唑或主要由其组成。抗真菌剂，诸如布康唑以抗真菌有效量存在于组合物中。
除非上下文中另有要求，否则将布康唑或其盐或酯的量在本文中表示为硝酸布康唑当量。可以使用任何抗真菌有效量的布康唑或其盐或酯，但发现一般在阴道霜剂中约0.5％-约6％重量，例如约1％-约3％重量的硝酸布康唑当量是有用的。
本领域技术人员公认在本文中应用于活性剂的术语“抗菌剂”或“抗真菌剂”不一定互相排斥。特定的活性剂可以表现出一定程度的抗真菌和抗菌活性。某些活性剂，例如某些咪唑类，包括甲硝唑在本文中主要应用于其抗菌活性，还具有有用的抗真菌(包括抗念珠菌属)程度，并且在某些情况中具有抗原生动物(包括抗毛滴虫)活性。如果这类活性剂包括在本发明组合物中作为抗菌剂，那么某些额外的有益性由此能够补充抗真菌剂(例如布康唑)对真菌病原体，诸如白色假丝酵母的活性。
本发明阴道霜剂组合物的一个具体实例具有至少一种非类脂内相和至少一种与阴道粘膜表面生物粘附的类脂外相。该组合物包含约2％重量的克林霉素当量的磷酸克林霉素和约2％重量的硝酸布康唑，其中硝酸布康唑与磷酸克林霉素释放特性相比表现出明显延迟，延长或反向的释放特性。
本发明阴道霜剂组合物的另一个具体实例具有至少一种非类脂内相和至少一种与阴道粘膜表面生物粘附的类脂外相。该组合物包含约0.75％重量的甲硝唑和约2％重量的硝酸布康唑，其中硝酸布康唑与甲硝唑释放特性相比表现出明显延迟，延长或反向的释放特性。
在一个实施方案中，抗菌剂或第一活性剂，例证地为甲硝唑主要至基本上包含在内相中并且在其中基本上溶解，而抗真菌剂或第二活性剂，例证地为硝酸布康唑同样主要至基本上包含在内相中，但基本上为颗粒形式并且在其中悬浮。不受理论约束，认为第一活性剂，而并非第二活性剂按照这种方式溶解至少部分可以使组合物产生差别释放特性。
例证地，在本发明阴道霜剂组合物中的赋形剂组分可以包括：水；山梨醇(例如山梨醇溶液形式)；卵磷脂；至少一种长链单酸甘油酯，例如单油酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，单异硬脂酸甘油酯或单棕榈酸甘油酯；至少一种聚甘油基或聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚甘油基-3油酸酯或PEG-30二聚羟基硬脂酸酯；螯合剂，例如乙二胺四乙酸二钠；至少一种抗微生物防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯和/或对羟苯甲酸丙酯；矿物油；和微晶蜡。
本发明组合物的单位剂量为适合于如本文所述对外阴阴道表面，例如阴道粘膜表面单一给药的用量。对患者最便利的是提供单位剂量等分部分的组合物，一般为单个包装，但这并非本发明的要求。阴道霜剂的便利单位剂量等分部分为约1-约10g的用量，不过，如果需要，可以使用可大或可小，例如低至约0.1g或高至约25g的用量。阴道霜剂特别合适的单位剂量约为3-约6g，例如约5g。如果单位剂量较小，那么需要增加活性剂在组合物中的浓度且反之亦然。
便利地，可以将本发明阴道霜剂的单位剂量提供在预装填的容器或涂药器中，例如类似于用于KV Pharmaceutical Co.，St Louis，MO.的阴道霜剂的涂药器。
用于包括至少两种活性剂的本发明阴道霜剂组合物的递药系统，例如一次性涂药器，更具体地说是预装填单位剂量组合物的一次性涂药器为本发明的一个实施方案。
可以通过公知用于制备药物霜剂的批量或连续方法制备本发明阴道霜剂形式的组合物。如在制备常规乳剂中，通过使用混合器，匀化器，粉碎机，撞击表面，超声，振摇或震动将剪切力施用于所述成分。然而，不同于常规乳剂，一般应使用以相对低水平的混合剪切制备本发明的油包水型乳剂，以防止多余能量对乳剂的破坏。
例证地，首先单独制备内相和外相。在一种典型的批量方法中，将内相加入到外相中，同时在行星式或其它合适的混合器中混合，直到形成稳定的乳剂。可以调整添加速率和混合速度以便优化乳剂的形成和粘度。在一种典型的连续方法中，将外相导入包括多个叶轮的连续混合器中，直到它达到混合室内最下部叶轮的水平。然后在叶轮旋转以便向所述成分施加剪切时通过混合器底部同时导入适当比例的两相。最终的乳剂通过混合器上部射出。可以调整通过混合室的流速和混合速度以便优化乳剂的形成和粘度。
可以将本发明的组合物局部施药至外阴外表面和/或周围皮肤区域。此外或可选择地，可以阴道内给予组合物。在一个实施方案中，组合物为阴道霜剂且通过阴道内将如上述定义的单位剂量施药至阴道粘膜表面。
可以通过例如涂药器给予本发明的阴道霜剂以便接触阴道腔中的粘膜表面，所述的涂药器任选预装填了单一单位剂量的所述霜剂。借助于患者的仰卧位，可以将涂药器顶端缓慢插入阴道深处，例如阴道后穹窿，并且可以通过推注涂药器的活塞使该霜剂通过顶端释放。
本发明提供了治疗第一活性剂和第二活性剂组合所针对的外阴阴道系统疾患的方法。该方法包括对外阴阴道表面，例如阴道粘膜表面给予如本文所述的药物组合物。
作为一种例证，本发明治疗外阴痛，包括感觉迟钝性外阴痛和外阴前庭炎综合征的方法，包括对外阴阴道表面给予如本文所述的药物组合物，例如局部施药至外阴的外表面和/或周围皮肤区域或通过阴道内施药，其中该组合物具有作为第一和第二活性剂的(a)止痛药，肌肉松弛药或麻醉药，例如利多卡因和(b)免疫调节剂，例如苯海拉明。一般而言，第一活性剂包括止痛药，肌肉松弛药或麻醉药且第二活性剂包括免疫调节剂。
作为另一种例证，本发明治疗BV或混合型BV/VVC感染的方法包括对外阴阴道表面例如阴道粘膜表面给予如本文所述的药物组合物，例如阴道霜剂组合物，其中该组合物具有：作为第一活性剂的抗菌剂，诸如克林霉素，甲硝唑或其药学上可接受的盐或酯；和作为第二活性剂的抗真菌剂，诸如布康唑或其药学上可接受的盐或酯。这类方法还可以用于治疗由这类感染产生的继发性疾患。
不受理论约束，认为该方法的治疗有效性至少部分来源于抗菌剂和抗真菌剂的差别释放。抗菌剂，例证地为磷酸克林霉或甲硝唑表现出比抗真菌剂快速和/或早的释放，从而提供了对细菌，例如阴道加德纳氏菌感染的控制。抗真菌剂，例证地为硝酸布康唑的释放随后在一定程度上最大化，从而提供了对真菌，例如白色假丝酵母的有效控制且限止了爆发，否则，该群体在细菌感染被消除时可能出现。这类爆发可以由存在的混合型细菌/真菌感染，存在于外阴阴道区域的小真菌菌落或作为在完全消除细菌后的真菌重新感染产生。
这类方法可以包括反复给予单位剂量的所述组合物，直到获得临床可接受的反应；然而，有利的是至少那些具有可通过单一给药获得临床可接受反应的生物粘附和持续释放特性的本发明组合物。单一给予单位剂量提供临床可接受反应的方法通常称作“单剂量治愈”疗法，但应认识到在本发明上下文中的术语“治愈”不一定意旨完全或永久地消除了感染或完全或永久地缓解了所有症状。
本文的临床可接受的反应或“治愈”可以例证地通过下列结果中的一种或多种证实：
(a)所有4种临床“Amsel标准”的解决，即正常阴道排出，阴道pH<4.7，湿涂片上的线索细胞<20％，和“胺臭味”试验呈阴性，如Amsel等(1983)，Am.J.Med.74：14-22所述；
(b)通过Nugent等(1991)，J.Clin.Microbiol.29：297-301的革兰氏染色解释法的“Nugent评分”<4；和
(c)临床医师对问题的否定回答，“在你的意见中，患者此时需要额外的治疗BV/VVC吗？”
在一个实施方案中，使用本发明油包水型生物粘附组合物的治疗方法通过在1周过程中的单一给药提供了至少基本上等同于约3-约7次施用常规阴道霜剂组合物提供的“治愈”率，所述的常规阴道霜剂包含与本发明组合物相同浓度的相同抗菌剂和抗真菌剂。
第一和第二活性剂分别为抗菌剂和抗真菌剂的本发明方法可以用于治疗任何存在于外阴阴道系统中的细菌和真菌感染的组合，包括，但不限于涉及如下的感染：
(a)真菌，更具体地说是酵母，尤其是假丝酵母属的种类，包括白色假丝酵母，杜氏假丝酵母，光滑假丝酵母，乳酒假丝酵母，克鲁斯氏假丝酵母，葡萄牙假丝酵母，新生隐球菌，近平滑假丝酵母和热带假丝酵母中的一种或多种，其中最常见的是白色假丝酵母；和
(b)细菌，通常为各个种类，包括拟杆菌属的种类，阴道加德纳氏菌，活动弯曲杆菌属的种类，人型枝原体和消化链球菌属的种类，最常见的是阴道加德纳氏菌占主导。
Fredricks等(2005)，N.Engl.J.Med.353：1899-1911报导了在具有BV的女性中鉴定的细菌种类的额外清单，将该文献引入作为参考，但并不构成针对本发明的现有技术。
将本文引述的所有专利和公开文献完整地引入本申请中作为参考。
措词“包含”，“包括”和“含有”解释为包含而非唯一的。