一种Α羟甲基Α芳基Α氨基酸衍生物及其制备方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN201310021343.1	申请日：	2013.01.21
公开号：	CN103073373A	公开日：	2013.05.01
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07B 43/04申请公布日:20130501\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07B 43/04申请日:20130121\|\|\|公开
IPC分类号：	C07B43/04; C07C227/10; C07C229/36; C07D295/135; C07D209/26	主分类号：	C07B43/04
申请人：	华东师范大学
发明人：	胡文浩; 汪成进; 吴永; 王信; 吴翔
地址：	200062 上海市普陀区中山北路3663号
优先权：
专利代理机构：	上海麦其知识产权代理事务所(普通合伙) 31257	代理人：	董红曼
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内容摘要

本发明公开了一种α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物的制备方法，以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑、为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到产物α-羟甲基-α-芳基-α-氨基酸衍生物。本发明制备方法具有高效原子经济性，高选择性，高收率等优点，且操作简单安全可靠。

权利要求书

权利要求书一种α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物，如下反应式(I)所示：

其中，
Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar2包括：2‑硝基苯基，2‑硝基苯基衍生物，2，4‑二氯苯基或2，6‑二氯苯基；
R是脂肪基包括：H，甲基，乙基，丙基或丁基。
根据权利要求1所述的α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为芳基重氮∶苯胺∶脂肪醛∶醋酸铑＝0.1∶1.0∶1.0∶0.01‑2∶1.0∶10.0∶0.01。
根据权利要求1所述的α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将所述苯胺、脂肪醛、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述芳基重氮溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物。
根据权利要求1所述的α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，对反应得到的所述α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物经柱层析进行分离纯化。
根据权利要求1所述的α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物的的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括：四氢呋喃、1，4‑二氧六环或乙二醇二甲醚。
一种根据权利要求1所述制备方法得到的α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物，其特征在于，所述α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物如下结构式(1)表示：

其中，
Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar2包括：2‑硝基苯基，2‑硝基苯基衍生物，2，4‑二氯苯基或2，6‑二氯苯基；
R是脂肪基包括：H，甲基，乙基，丙基或丁基；
所述α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物中，α位为一个季碳中心且α位连接有一个羟甲基，该氨基酸衍生物的β位为H原子或者脂肪链。

说明书

说明书一种α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物合成化工技术领域，具体地涉及一种α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物及其制备方法。
背景技术
丝氨酸是一种非必需氨基酸，它在脂肪和脂肪酸的新陈代谢及肌肉的生长中发挥着作用，因为它有助于免疫血球素和抗体的产生，维持健康的免疫系统也需要丝氨酸。丝氨酸在细胞膜的制造加工、肌肉组织和包围神经细胞的鞘的合成中都发挥着作用。丝氨酸在医药上有着广泛用途。丝氨酸可促进脂肪和脂肪酸的新陈代谢，有助于维持免疫系统。因此，丝氨酸及其衍生物在生化研究、药物发现中有着广泛用途。例如：α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物是合成3，4‑二氢‑喹喔啉‑2‑(1H)‑酮类衍生物的重要中间体。3，4‑二氢‑喹喔啉‑2‑(1H)‑酮类衍生物具有解痉(奥地利专利284848)、消炎(US3654275、BE706623、JA17137/69等)、降压(US4203987)、抗病毒(EP657166)、抗癌(Bioorg.Med.Chem.Lett.19(2009)4119‑4121等作用。
本发明克服了现有技术α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物的制备方法中所存在的操作较为复杂，反应步骤多的缺陷，提出了一种α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物的制备方法。本发明的方法具有高效原子经济，高选择性，高收率，操作简单安全等有益效果。本发明制备α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物可用于药物发现的中间体或其他用途。
发明内容
本发明提出了一种α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物的制备方法，以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物，如下反应式(I)所示：

其中，
Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar2包括：2‑硝基苯基，2‑硝基苯基衍生物，2，4‑二氯苯基或2，6‑二氯苯基；
R是脂肪基包括：H，甲基，乙基，丙基或丁基。
其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为芳基重氮∶苯胺∶脂肪醛∶醋酸铑＝0.1∶1.0∶1.0∶0.01‑2∶1.0∶10∶0.01。
其中，所述方法包括以下步骤：将所述苯胺、脂肪醛、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述芳基重氮溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物。
其中，对反应得到的所述α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物经柱层析进行分离纯化。
其中，所述有机溶剂包括：四氢呋喃、1，4‑二氧六环、乙二醇二甲醚等与水混溶的醚类溶剂。
本发明所得到的α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物是具有创新结构的化合物，如下结构式(1)表示：

其中，
Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar2包括：2‑硝基苯基，2‑硝基苯基衍生物，2，4‑二氯苯基或2，6‑二氯苯基；
R是脂肪基包括：H，甲基，乙基，丙基或丁基。
该化合物的特征为，α位为一个季碳中心且α位连接有一个羟甲基，该氨基酸衍生物的β位为H原子或者其他脂肪链。
本发明所涉及的化学反应机理如下所示：金属路易斯酸催化重氮化合物分解形成金属卡宾，再与苯胺原位形成铵叶立德，继而被甲醛或其他脂肪醛捕捉形成一类α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物。

为实现本发明的上述目的，本发明采用一步三组分反应得到产物。由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高效原子经济性，高探索能量和易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。为此，本发明设计合成一类α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物，重氮∶苯胺∶醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应得到产物。
本发明提出了一类α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物的反应方程式如下式(I)所示：

其中，
Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉；Ar2包括：2‑硝基苯基，2‑硝基苯基衍生物，2，4‑二氯苯基或2，6‑二氯苯基；
R是脂肪基包括：H，甲基，乙基，丙基或丁基。
本发明的一种α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物的合成方法如下：
以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，除去溶剂得粗产物，经柱层析分离纯化得产物。具体步骤是：将醛和苯胺溶于有机溶剂中，搅拌下，在1小时内，将重氮化合物溶解于有机溶剂组成的溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应1小时。反应完后减压除去有机溶剂得籼产物，粗产物经柱层析纯化得产物。上述投料量摩尔比为芳基重氮∶胺∶醛∶醋酸铑＝0.1∶1.0∶1.0∶0.01‑2∶1.0∶10.0∶0.01。
上述的重氮为苯基或取代苯基重氮，吲哚或取代吲哚重氮，萘基或取代萘基重氮，喹啉或取代喹啉重氮。
上述的胺是2‑硝基苯胺、取代2‑硝基苯胺、2，4‑二氯苯胺、2，6‑二氯苯胺。
上述的醛是甲醛、乙醛、丙醛、丁醛。
上述的有机溶剂为四氢呋喃、1，4‑二氧六环、二乙醇二甲醚等与水混溶的醚类溶剂。
本发明有益的效果是：能够通过一步反应构建一类α‑羟甲基‑α‑芳基‑α‑氨基酸衍生物，具有高原子经济，高选择性，高收率等优势，操作简单安全。该类化合物可用于药物发现的中间体或其他用途。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点部被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：

将2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑1)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。产率：84％
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)9.43(s，1H)，8.12(d2H)，7.34‑7.28(m，5H)，7.015(t，1H)，6.56(t，1H)，6.25(d，1H)，4.46((d，1H)，4.14(d，1H)，3.71(s，3H)；
13CNMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)171.90，142.42，135.87，134.80，133.81，129.18，128.58，126.96，126.52，117.23，116.45，69.05，65.95，53.47。
实施例2：

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)9.40(s，1H)，8.02(d，1H)，7.43‑7.36(m，5H)，6.94‑6.92(dd，1H)，6.25(d，1H)，4.54‑4.50(dd，1H)，4.22‑4.18(dd，1H)，3.79(s，3H)，2.30‑2.27(t，J＝6.4Hz，2.20(s，3H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)：δ(ppm)172.00，140.40，136.24，136.03，133.49，129.14，128.54，126.54，126.36，126.16，117.18，68.98，66.03，53.46，19.94。
实施例3：

将4‑氯‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1‑3)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.50(s，1H)，8.16(d，1H)，7.38‑7.35(m，5H)，7.04‑7.01(dd，1H)，6.30(d，1H)，4.51(d，1H)，4.14(d，1H)，3.80(s，3H)，2.71(s，1H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.69，141.34，135.45，134.88，133.52，129.34，128.79，126.41，125.98，121.21，118.80，69.27，66.39，53.57。
实施例4：

将4‑氟‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑4)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)：9.41(s，1H)，7.90‑7.87(dd1H)，7.41‑7.36(m，5H)，6.91‑6.87(m，1H)，6.34‑6.31(dd，1H)，4.51(d，1H)，4.14(d，1H)，3.80(s，3H)
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)：171.83，154.07，151.69，136.65，135.69，132.75，132.67，129.29，128.73，126.46，123.45，123.22，118.74，118.67，112.36，112.09，69.26，66.45，53.50
实施例5：

将4‑溴‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1‑5)所示。将籼产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.50(s，1H)，8.31(d，1H)，7.39‑7.35(m，5H)，7.15‑7.12(dd，1H)，6.24(d，1H)，4.51(d，1H)，4.13(d，1H)，3.80(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)：171.66，141.68，137.48，135.39，133.95，129.35，128.95，128.80，126.40，119.09，107.71，69.27，66.40，53.57。
实施例6：

将2，4‑二氯苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.3mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑6)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.36‑7.29(m，5H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，6.77‑6.74(dd，1H)，6.19(s，1H)，6.05(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.13(dd，1H)，3.75(s，3H)，2.35(t，1H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)172.70，138.93，135.92，129.05，129.00，128.49，126.88，126.62，122.47，121.14，115.42，68.42，64.90，53.42。
实施例7：

将2，6‑二氯苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑7)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.22‑7.18(m，5H)，7.10(d，J＝8.0Hz，2H)，6.74(t，J＝8.0Hz，1H)，5.87(s，1H)，4.82(d，J＝10.8Hz，1H)，4.38(t，J＝10.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.78(d，J＝10.8，1H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)174.41，140.37，139.69，130.58，128.61，128.11，127.97，127.20，123.95，71.88，65.22，53.55。
实施例8：

将2‑硝基‑4‑氟‑5‑吗啉苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑8)所示。将籼产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.66(s，1H)，7.81(d，1H)，7.40‑7.35(m，5H)，5.58(d，1H)，5.54‑5.49(dd，1H)，4.20‑4.16(dd，1H)，3.82(s，3H)，3.62(t，4H)，2.88(d，1H)，2.81‑2.72(m，4H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.66，146.79，145.97，144.39，141.18，136.17，129.24，128.60，126.54，125.22，125.14，113.56，113.30，104.09，104.07，69.18，66.29，66.25，53.44，49.39，49.33。
实施例9：

将2‑硝基‑5‑N，N’‑二乙胺苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑9)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.87(s，1H)，8.09(d，1H)，7.48‑7.28(m，5H)，6.03‑6.00(dd，1H)，5.23(d，1H)，4.52(d，1H)，4.25(d，1H)，3.80(s，3H)，3.07‑2.99(m，4H)，2.44(s，1H)，0.87(t，1H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.89，152.24，144.45，136.37，129.45，129.12，128.33，126.58，123.96，103.11，95.41，68.75，65.50，53.37，44.77，12.41。
实施例10：

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将4‑氟苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4‑氟苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑10)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.34(s，1H)，8.01(s，1H)，7.44‑7.40(dd，2H)，7.08‑7.04(t，2H)，6.95(d，1H)，6.20(d，1H)，4.47(d，1H)，4.17(d，1H)，3.78(s，3H)，2.21(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.85，163.79，161.31，140.22，136.34，133.56，131.80，128.58，128.50，126.45，126.37，117.01，116.22，116.01，68.47，66.10，53.54，19.94。
实施例11：

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将4‑氯苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4‑氯苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑11)所示。将籼产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.33(s，1H)，8.01(s，1H)，7.40‑7.33(dd，4H)，6.98‑6.95(dd，1H)，6.20(d，1H)，4.46(d，1H)，4.17(d，1H)，3.78(s，3H)，2.45(s，1H)，2.21(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.64，140.13，136.34，134.67，134.55，133.63，129.30，128.16，126.46，117.01，68.53，66.12，53.54，19.93。
实施例12：

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将4‑溴苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4‑溴苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑12)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.31(s，1H)，7.95(s，1H)，7.47(d，2H)，7.32(d，2H)，6.94(d，1H)，6.17(d，1H)，4.44(d，1H)，4.15(d，1H)，3.76(s，3H)，2.88(s，1H)，2.18(s，3H)；
13C NMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.60，140.26，136.45，135.26，133.42，132.23，128.51，126.39，126.34，117.04，68.63，65.86，53.60，19.94。
实施例13：

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将4‑甲基苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4‑甲基苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑13)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.36(s，1H)，7.99(d，1H)，7.29(d，2H)，7.16(d，2H)，6.94‑6.91(dd，1H)，6.27(d，1H)，4.49(d，1H)，4.18(d，1H)，3.77(s，3H)，2.33(s，3H)，2.19(s，3H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)172.14，140.56，138.38，136.20，133.47，132.08，129.82，126.42，126.28，117.22，68.84，65.94，53.35，21.04，19.90。
实施例14

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将吲哚‑3‑乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将吲哚‑3‑乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑14)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.45(s，1H)，8.08(d，1H)，7.95(s，1H)，7.84(s，1H)，7.62(d，1H)，7.26‑7.24(m，1H)，7.09(t，1H)，6.93‑6.90(dd，1H)，6.66(d，1H)，4.46(s，1H)，3.79(s，3H)，2.42(s，1H)，2.14(s，3H)，1.71(s，9H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)171.56，149.53，140.93，136.82，135.34，133.27，127.69，126.33，124.95，124.45，123.29，120.31，116.31，115.57，115.21，65.27，65.17，53.56，28.19，19.88。
实施例15

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，乙醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4‑甲基苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑15)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。Dr值为1∶1
(一对非对应异构体，难以分离)1HNMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)9.14，9.13(1H)，8.02，8.00(1H)，7.63，7.61(1H)，7.50，7.48(1H)，7.37‑7.34(3H)，6.96‑6.91(1H)，6.31‑6.25(1H)，4.50‑4.37(1H)，2.93‑2.33(1H)，2.22，2.20(3H)，1.24，1.22，1.08，1.08(3H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)173.05，171.74，141.89，141.47，136.30，136.07，135.71，135.11，128.57，128.46，128.20，127.96，127.75，118.00，117.63，74.50，73.95，71，31，70.99，53.00，52.84，19.96，18.04，17.62。
实施例16

将2，6‑二氯苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将4‑溴苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4‑溴苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑16)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.26‑7.24(dd，2H)，7.16‑7.13(m，4H)，6.79(t，1H)，5.85(s，1H)，4.71‑4.67(dd，1H)，4.36(t，J＝10.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.61‑2.57(dd，1H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)173.84，140.02，136.19，131.13，130.27，128.91，128.80，124.11，122.26，71.15，65.08，53.69。
实施例17

将2，6‑二氯苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将4‑氟苯乙酸酯重氮(0.36mmol)溶于1mL氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将4‑氟苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1‑17)所示。将籼产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.24‑7.20(m，2H)，7.13(d，2H)，6.90‑6.96(m，1H)，6.78(d，1H)，5.84(s，1H)，4.77‑4.72(dd，1H)，4.35(t，1H)，3.81(s，3H)，2.69‑2.65(dd，1H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)174.16，163.41，160.94，140.14，132.67，130.57，129.07，128.99，128.71，115.03，114.82，71.24，65.26，53.63。
实施例18

将2，6‑二氯苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将2‑氯苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将2‑氯苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1‑18)所示。将籼产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ(ppm)7.73‑7.71(m，1H)，7.25‑7.18(m，3H)，7.11(d，2H)，6.77(t，1H)，5.98(s，1H)，4.76‑4.72(dd1H)；
13CNMR(CDCl3，125MHz)δ(ppm)173.30，139.93，134.89，130.71，130.33，129.75，129.53，128.66，125.96，123.48，69.86，66.48，53.53。
实施例19：

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL1，4‑二氧六环中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL1，4‑二氧六环中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于1，4‑二氧六环的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1‑2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
实施例20：

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL乙二醇二甲醚中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL乙二醇二甲醚中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于乙二醇二甲醚的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1‑2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
实施例21：

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.03mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
实施例22：

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.6mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑2)所示。将籼产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
实施例23：

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(0.3mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式(1‑2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。
实施例24：

将4‑甲基‑2‑硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(3.0mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液，30℃下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在30℃搅拌反应12小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(1‑2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1‑2∶1)得到纯产物。

资源描述

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1、(10)申请公布号 CN 103073373 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103073373 A *CN103073373A* (21)申请号 201310021343.1 (22)申请日 2013.01.21 C07B 43/04(2006.01) C07C 227/10(2006.01) C07C 229/36(2006.01) C07D 295/135(2006.01) C07D 209/26(2006.01) (71)申请人华东师范大学地址 200062 上海市普陀区中山北路 3663 号 (72)发明人胡文浩汪成进吴永王信吴翔 (74)专利代理机。

2、构上海麦其知识产权代理事务所 ( 普通合伙 ) 31257 代理人董红曼 (54) 发明名称一种 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物及其制备方法 (57) 摘要本发明公开了一种 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物的制备方法，以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑、为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到产物 - 羟甲基-芳基-氨基酸衍生物。本发明制备方法具有高效原子经济性，高选择性，高收率等优点，且操作简单安全可靠。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页说明书 14 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (。

3、12)发明专利申请权利要求书1页说明书14页 (10)申请公布号 CN 103073373 A CN 103073373 A *CN103073373A* 1/1 页 2 1.一种-羟甲基-芳基-氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物，如下反应式 (I) 所示：其中， Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉； Ar2包括： 2- 硝基苯基， 2- 硝基苯基衍生物， 2， 4- 二氯。

4、苯基或 2， 6- 二氯苯基； R 是脂肪基包括： H，甲基，乙基，丙基或丁基。 2. 根据权利要求 1 所述的 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为芳基重氮苯胺脂肪醛醋酸铑0.11 .0 1.0 0.01-2 1.0 10.0 0.01。 3. 根据权利要求 1 所述的 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将所述苯胺、脂肪醛、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述芳基重氮溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述 - 羟甲基 - 芳基 - 。

5、氨基酸衍生物。 4. 根据权利要求 1 所述的 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物的制备方法，其特征在于，对反应得到的所述 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物经柱层析进行分离纯化。 5. 根据权利要求 1 所述的 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物的的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括：四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环或乙二醇二甲醚。 6. 一种根据权利要求 1 所述制备方法得到的 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物，其特征在于，所述 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物如下结构式 (1) 表示：其中， Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或。

6、取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉； Ar2包括： 2- 硝基苯基， 2- 硝基苯基衍生物， 2， 4- 二氯苯基或 2， 6- 二氯苯基； R 是脂肪基包括： H，甲基，乙基，丙基或丁基；所述 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物中，位为一个季碳中心且位连接有一个羟甲基，该氨基酸衍生物的位为 H 原子或者脂肪链。权利要求书 CN 103073373 A 2 1/14 页 3 一种 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物及其制备方法技术领域 0001 本发明属于药物合成化工技术领域，具体地涉及一种 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生。

7、物及其制备方法。背景技术 0002 丝氨酸是一种非必需氨基酸，它在脂肪和脂肪酸的新陈代谢及肌肉的生长中发挥着作用，因为它有助于免疫血球素和抗体的产生，维持健康的免疫系统也需要丝氨酸。丝氨酸在细胞膜的制造加工、肌肉组织和包围神经细胞的鞘的合成中都发挥着作用。丝氨酸在医药上有着广泛用途。丝氨酸可促进脂肪和脂肪酸的新陈代谢，有助于维持免疫系统。因此，丝氨酸及其衍生物在生化研究、药物发现中有着广泛用途。例如： - 芳基 - 氨基酸衍生物是合成 3， 4- 二氢 - 喹喔啉 -2-(1H)- 酮类衍生物的重要中间体。3， 4- 二氢 - 喹喔啉 -2-(1H)- 酮类衍生物具。

8、有解痉 ( 奥地利专利 284848)、消炎 (US3654275、 BE706623、 JA17137/69 等 )、降压 (US4203987)、抗病毒 (EP657166)、抗癌 (Bioorg.Med. Chem.Lett.19(2009)4119-4121 等作用。 0003 本发明克服了现有技术 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物的制备方法中所存在的操作较为复杂，反应步骤多的缺陷，提出了一种 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物的制备方法。本发明的方法具有高效原子经济，高选择性，高收率，操作简单安全等有益效果。本发明制备 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基。

9、酸衍生物可用于药物发现的中间体或其他用途。发明内容 0004 本发明提出了一种 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物的制备方法，以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物，如下反应式 (I) 所示： 0005 0006 其中， 0007 Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉； Ar2包括： 2- 硝基苯基， 2- 硝基苯基衍生物， 2， 4- 二氯苯基或 2， 6- 二氯苯基； 0008 R 是脂肪基包括： H，甲基，乙基。

10、，丙基或丁基。 0009 其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为芳基重氮苯胺脂肪醛醋酸铑 0.1 1.0 1.0 0.01-2 1.0 10 0.01。 0010 其中，所述方法包括以下步骤：将所述苯胺、脂肪醛、醋酸铑溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述芳基重氮溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述 - 羟甲说明书 CN 103073373 A 3 2/14 页 4 基 - 芳基 - 氨基酸衍生物。 0011 其中，对反应得到的所述 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物经柱层析进行分离纯化。 0012 其中，所述有机溶剂包括：四氢呋喃、 1， 4-。

11、二氧六环、乙二醇二甲醚等与水混溶的醚类溶剂。 0013 本发明所得到的 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物是具有创新结构的化合物，如下结构式 (1) 表示： 0014 0015 其中， 0016 Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉； Ar2包括： 2- 硝基苯基， 2- 硝基苯基衍生物， 2， 4- 二氯苯基或 2， 6- 二氯苯基； 0017 R 是脂肪基包括： H，甲基，乙基，丙基或丁基。 0018 该化合物的特征为，位为一个季碳中心且位连接有一个羟甲基，该氨基酸衍生物的位为 H 原子或者其他脂肪链。。

12、 0019 本发明所涉及的化学反应机理如下所示：金属路易斯酸催化重氮化合物分解形成金属卡宾，再与苯胺原位形成铵叶立德，继而被甲醛或其他脂肪醛捕捉形成一类 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物。 0020 0021 为实现本发明的上述目的，本发明采用一步三组分反应得到产物。由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高效原子经济性，高探索能量和易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。为此，本发明设计合成一类 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物，重氮苯胺醛为原料，以醋酸。

13、铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应得到产物。 0022 本发明提出了一类 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物的反应方程式如下式说明书 CN 103073373 A 4 3/14 页 5 (I) 所示： 0023 0024 其中， 0025 Ar1包括：苯基或取代苯基，吲哚或取代吲哚，萘基或取代萘环，喹啉或取代喹啉； Ar2包括： 2- 硝基苯基， 2- 硝基苯基衍生物， 2， 4- 二氯苯基或 2， 6- 二氯苯基； 0026 R 是脂肪基包括： H，甲基，乙基，丙基或丁基。 0027 本发明的一种 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物的合成。

14、方法如下： 0028 以芳基重氮、苯胺和脂肪醛为原料，以醋酸铑为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，除去溶剂得粗产物，经柱层析分离纯化得产物。具体步骤是：将醛和苯胺溶于有机溶剂中，搅拌下，在 1 小时内，将重氮化合物溶解于有机溶剂组成的溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应 1 小时。反应完后减压除去有机溶剂得籼产物，粗产物经柱层析纯化得产物。上述投料量摩尔比为芳基重氮胺醛醋酸铑0.11.01.00.01-21. 0 10.0 0.01。 0029 上述的重氮为苯基或取代苯基重氮，吲哚或取代吲哚重氮，萘基或取代萘基重氮，喹啉或取代喹啉重氮。 00。

15、30 上述的胺是 2- 硝基苯胺、取代 2- 硝基苯胺、 2， 4- 二氯苯胺、 2， 6- 二氯苯胺。 0031 上述的醛是甲醛、乙醛、丙醛、丁醛。 0032 上述的有机溶剂为四氢呋喃、 1， 4- 二氧六环、二乙醇二甲醚等与水混溶的醚类溶剂。 0033 本发明有益的效果是：能够通过一步反应构建一类 - 羟甲基 - 芳基 - 氨基酸衍生物，具有高原子经济，高选择性，高收率等优势，操作简单安全。该类化合物可用于药物发现的中间体或其他用途。具体实施方式 0034 结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明。

16、构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点部被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。 0035 实施例 1 ： 0036 0037 将2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.36mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液， 30下，说明书 CN 103073373 A 5 4/14 页 6 用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如。

17、式 (1-1) 所示。将粗产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。产率： 84 0038 1H NMR(CDCl 3， 400MHz) ： (ppm)9.43(s， 1H)， 8.12(d2H)， 7.34-7.28(m， 5H)， 7.015(t， 1H)， 6.56(t， 1H)， 6.25(d， 1H)， 4.46(d， 1H)， 4.14(d， 1H)， 3.71(s， 3H) ； 0039 13CNMR(CDCl3， 100MHz) ： (ppm)171.90， 142.42， 135.87， 134.80， 133.81， 129.18， 128.。

18、58， 126.96， 126.52， 117.23， 116.45， 69.05， 65.95， 53.47。 0040 实施例 2 ： 0041 0042 将 4- 甲基 -2- 硝基苯胺 (0.3mmol)，甲醛 (1.8mmol) 和醋酸铑 (0.003mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮 (0.36mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式 (1-2) 所示。将。

19、粗产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。 0043 1HNMR(CDCl 3， 400MHz) ： (ppm)9.40(s， 1H)， 8.02(d， 1H)， 7.43-7.36(m， 5H)， 6.94-6.92(dd， 1H)， 6.25(d， 1H)， 4.54-4.50(dd， 1H)， 4.22-4.18(dd， 1H)， 3.79(s， 3H)， 2.30-2.27(t， J 6.4Hz， 2.20(s， 3H) ； 0044 13CNMR(CDCl 3， 125MHz) ： (ppm)172.00， 140.40， 136.24， 136.0。

20、3， 133.49， 129.14， 128.54， 126.54， 126.36， 126.16， 117.18， 68.98， 66.03， 53.46， 19.94。 0045 实施例 3 ： 0046 0047 将4-氯-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮 (0.36mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体说明书 CN 103073373 A 6 5/14 页 7 系中。进样结束，继。

21、续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其结构如式 (1-3) 所示。将粗产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。 0048 1H NMR(CDCl 3， 400MHz)(ppm)9.50(s， 1H)， 8.16(d， 1H)， 7.38-7.35(m， 5H)， 7.04-7.01(dd， 1H)， 6.30(d， 1H)， 4.51(d， 1H)， 4.14(d， 1H)， 3.80(s， 3H)， 2.71(s， 1H) ； 0049 13C NMR(CDCl 3， 125MHz)(ppm)171.69， 141.34， 1。

22、35.45， 134.88， 133.52， 129.34， 128.79， 126.41， 125.98， 121.21， 118.80， 69.27， 66.39， 53.57。 0050 实施例 4 ： 0051 0052 将4-氟-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮 (0.36mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，得。

23、到粗产物，其结构如式 (1-4) 所示。将粗产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。 0053 1HNMR(CDCl 3， 400MHz)(ppm) ： 9.41(s， 1H)， 7.90-7.87(dd1H)， 7.41-7.36(m， 5H)， 6.91-6.87(m， 1H)， 6.34-6.31(dd， 1H)， 4.51(d， 1H)， 4.14(d， 1H)， 3.80(s， 3H) 0054 13C NMR(CDCl 3， 125MHz)(ppm) ： 171.83， 154.07， 151.69， 136.65， 135.69， 132.7。

24、5， 132.67， 129.29， 128.73， 126.46， 123.45， 123.22， 118.74， 118.67， 112.36， 112.09， 69.26， 66.45， 53.50 0055 实施例 5 ： 0056 0057 将4-溴-2-硝基苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol)溶于1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮 (0.36mmol mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应。

25、12 小时。减压旋蒸除去溶剂，得到籼产物，其说明书 CN 103073373 A 7 6/14 页 8 结构如式 (1-5) 所示。将籼产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。 0058 1H NMR(CDCl 3， 400MHz)(ppm)9.50(s， 1H)， 8.31(d， 1H)， 7.39-7.35(m， 5H)， 7.15-7.12(dd， 1H)， 6.24(d， 1H)， 4.51(d， 1H)， 4.13(d， 1H)， 3.80(s， 3H) ； 0059 13C NMR(CDCl 3， 125MHz)(ppm) ： 171.6。

26、6， 141.68， 137.48， 135.39， 133.95， 129.35， 128.95， 128.80， 126.40， 119.09， 107.71， 69.27， 66.40， 53.57。 0060 实施例 6 ： 0061 0062 将 2， 4- 二氯苯胺 (0.3mmol)，甲醛 (1.8mmol) 和醋酸铑 (0.003mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮(0.3mmol)溶于1mL四氢呋喃中组成溶液， 30 下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应 1。

27、2 小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式 (1-6) 所示。将粗产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。 0063 1H NMR(CDCl 3， 400MHz)(ppm)7.36-7.29(m， 5H)， 7.29(d， J 2.4Hz， 1H)， 6.77-6.74(dd， 1H)， 6.19(s， 1H)， 6.05(d， 1H)， 4.51(dd， 1H)， 4.13(dd， 1H)， 3.75(s， 3H)， 2.35(t， 1H) ； 0064 13C NMR(CDCl 3， 125MHz)(ppm)172.70， 138.93， 1。

28、35.92， 129.05， 129.00， 128.49， 126.88， 126.62， 122.47， 121.14， 115.42， 68.42， 64.90， 53.42。 0065 实施例 7 ： 0066 0067 将 2， 6- 二氯苯胺 (0.3mmol)，甲醛 (1.8mmol) 和醋酸铑 (0.003mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮 (0.36mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋。

29、蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式 (1-7) 所示。将粗产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。说明书 CN 103073373 A 8 7/14 页 9 0068 1H NMR(CDCl 3， 400MHz)(ppm)7.22-7.18(m， 5H)， 7.10(d， J8.0Hz， 2H)， 6.74(t， J 8.0Hz， 1H)， 5.87(s， 1H)， 4.82(d， J 10.8Hz， 1H)， 4.38(t， J 10.8Hz， 1H)， 3.80(s， 3H)， 2.78(d， J 10.8， 1H) ； 0069 13C NM。

30、R(CDCl 3， 125MHz)(ppm)174.41， 140.37， 139.69， 130.58， 128.61， 128.11， 127.97， 127.20， 123.95， 71.88， 65.22， 53.55。 0070 实施例 8 ： 0071 0072 将2-硝基-4-氟-5-吗啉苯胺(0.3mmol)，甲醛(1.8mmol)和醋酸铑(0.003mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮 (0.36mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结。

31、束，继续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式 (1-8) 所示。将籼产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。 0073 1H NMR(CDCl 3， 400MHz)(ppm)9.66(s， 1H)， 7.81(d， 1H)， 7.40-7.35(m， 5H)， 5.58(d， 1H)， 5.54-5.49(dd， 1H)， 4.20-4.16(dd， 1H)， 3.82(s， 3H)， 3.62(t， 4H)， 2.88(d， 1H)， 2.81-2.72(m， 4H) ； 0074 13C NMR(CDCl 3， 125。

32、MHz)(ppm)171.66， 146.79， 145.97， 144.39， 141.18， 136.17， 129.24， 128.60， 126.54， 125.22， 125.14， 113.56， 113.30， 104.09， 104.07， 69.18， 66.29， 66.25， 53.44， 49.39， 49.33。 0075 实施例 9 ： 0076 0077 将 2- 硝基 -5-N， N - 二乙胺苯胺 (0.3mmol)，甲醛 (1.8mmol) 和醋酸铑 (0.003mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将苯乙酸甲酯重氮 (0.3。

33、6mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式 (1-9) 所示。将粗产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯说明书 CN 103073373 A 9 8/14 页 10 10 1-2 1) 得到纯产物。 0078 1H NMR(CDCl 3， 400MHz)(ppm)9.87(s， 1H)， 8.09(d， 1H)， 7.48-7.28(m， 5H)， 6.03-6.00(dd， 1H)， 5.23(d，。

34、 1H)， 4.52(d， 1H)， 4.25(d， 1H)， 3.80(s， 3H)， 3.07-2.99(m， 4H)， 2.44(s， 1H)， 0.87(t， 1H) ； 0079 13C NMR(CDCl 3， 125MHz)(ppm)171.89， 152.24， 144.45， 136.37， 129.45， 129.12， 128.33， 126.58， 123.96， 103.11， 95.41， 68.75， 65.50， 53.37， 44.77， 12.41。 0080 实施例 10 ： 0081 0082 将 4- 甲基 -2- 硝基苯胺 (0.3mmol)，甲醛。

35、(1.8mmol) 和醋酸铑 (0.003mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将 4- 氟苯乙酸甲酯重氮 (0.36mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将 4- 氟苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式 (1-10) 所示。将粗产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。 0083 1H NMR(CDCl 3， 400MHz)(ppm)9.34(s， 1H)， 8.01(s， 1H)， 7.44。

36、-7.40(dd， 2H)， 7.08-7.04(t， 2H)， 6.95(d， 1H)， 6.20(d， 1H)， 4.47(d， 1H)， 4.17(d， 1H)， 3.78(s， 3H)， 2.21(s， 3H) ； 0084 13C NMR(CDCl 3， 125MHz)(ppm)171.85， 163.79， 161.31， 140.22， 136.34， 133.56， 131.80， 128.58， 128.50， 126.45， 126.37， 117.01， 116.22， 116.01， 68.47， 66.10， 53.54， 19.94。 0085 实施例 11 ： 0。

37、086 0087 将 4- 甲基 -2- 硝基苯胺 (0.3mmol)，甲醛 (1.8mmol) 和醋酸铑 (0.003mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将 4- 氯苯乙酸甲酯重氮 (0.36mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将 4- 氯苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，说明书 CN 103073373 A 10 9/14 页 11 得到粗产物，其结构如式 (1-11) 所示。将籼产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-。

38、2 1) 得到纯产物。 0088 1H NMR(CDCl 3， 400MHz)(ppm)9.33(s， 1H)， 8.01(s， 1H)， 7.40-7.33(dd， 4H)， 6.98-6.95(dd， 1H)， 6.20(d， 1H)， 4.46(d， 1H)， 4.17(d， 1H)， 3.78(s， 3H)， 2.45(s， 1H)， 2.21(s， 3H) ； 0089 13C NMR(CDCl 3， 125MHz)(ppm)171.64， 140.13， 136.34， 134.67， 134.55， 133.63， 129.30， 128.16， 126.46， 117.01，。

39、68.53， 66.12， 53.54， 19.93。 0090 实施例 12 ： 0091 0092 将 4- 甲基 -2- 硝基苯胺 (0.3mmol)，甲醛 (1.8mmol) 和醋酸铑 (0.003mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将 4- 溴苯乙酸甲酯重氮 (0.36mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将 4- 溴苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式 (1-12) 所示。将粗产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙。

40、酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。 0093 1H NMR(CDCl 3， 400MHz)(ppm)9.31(s， 1H)， 7.95(s， 1H)， 7.47(d， 2H)， 7.32(d， 2H)， 6.94(d， 1H)， 6.17(d， 1H)， 4.44(d， 1H)， 4.15(d， 1H)， 3.76(s， 3H)， 2.88(s， 1H)， 2.18(s， 3H) ； 0094 13C NMR(CDCl3， 125MHz)(ppm)171.60， 140.26， 136.45， 135.26， 133.42， 132.23， 128.51， 126.39， 126.34，。

41、 117.04， 68.63， 65.86， 53.60， 19.94。 0095 实施例 13 ： 0096 0097 将 4- 甲基 -2- 硝基苯胺 (0.3mmol)，甲醛 (1.8mmol) 和醋酸铑 (0.003mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将 4- 甲基苯乙酸甲酯重氮 (0.36mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将 4- 甲基苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，说明书 CN 103073373 A 11 10/14 页。

42、12 得到粗产物，其结构如式 (1-13) 所示。将粗产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。 0098 1HNMR(CDCl 3， 400MHz)(ppm)9.36(s， 1H)， 7.99(d， 1H)， 7.29(d， 2H)， 7.16(d， 2H)， 6.94-6.91(dd， 1H)， 6.27(d， 1H)， 4.49(d， 1H)， 4.18(d， 1H)， 3.77(s， 3H)， 2.33(s， 3H)， 2.19(s， 3H) ； 0099 13CNMR(CDCl 3， 125MHz)(ppm)172.14， 140.56， 138.38。

43、， 136.20， 133.47， 132.08， 129.82， 126.42， 126.28， 117.22， 68.84， 65.94， 53.35， 21.04， 19.90。 0100 实施例 14 0101 0102 将 4- 甲基 -2- 硝基苯胺 (0.3mmol)，甲醛 (1.8mmol) 和醋酸铑 (0.003mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将吲哚 -3- 乙酸甲酯重氮 (0.36mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将吲哚 -3- 乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在。

44、30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式 (1-14) 所示。将粗产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。 0103 1HNMR(CDCl 3， 400MHz)(ppm)9.45(s， 1H)， 8.08(d， 1H)， 7.95(s， 1H)， 7.84(s， 1H)， 7.62(d， 1H)， 7.26-7.24(m， 1H)， 7.09(t， 1H)， 6.93-6.90(dd， 1H)， 6.66(d， 1H)， 4.46(s， 1H)， 3.79(s， 3H)， 2.42(s， 1H)， 2.14(s， 3H)， 1.71。

45、(s， 9H) ； 0104 13CNMR(CDCl 3， 125MHz)(ppm)171.56， 149.53， 140.93， 136.82， 135.34， 133.27， 127.69， 126.33， 124.95， 124.45， 123.29， 120.31， 116.31， 115.57， 115.21， 65.27， 65.17， 53.56， 28.19， 19.88。 0105 实施例 15 0106 0107 将 4- 甲基 -2- 硝基苯胺 (0.3mmol)，乙醛 (1.8mmol) 和醋酸铑 (0.003mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将苯。

46、乙酸甲酯重氮 (0.36mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将 4- 甲基苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小说明书 CN 103073373 A 12 11/14 页 13 时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式 (1-15) 所示。将粗产物进行柱层析纯化 ( 石油醚乙酸乙酯 10 1-2 1) 得到纯产物。Dr 值为 1 1 0108 ( 一对非对应异构体，难以分离 )1HNMR(CDCl3， 400MHz)(ppm)9.14， 9.13(1H)， 8.02， 8.。

47、00(1H)， 7.63， 7.61(1H)， 7.50， 7.48(1H)， 7.37-7.34(3H)， 6.96-6.91(1H)， 6.31-6.25(1H)， 4.50-4.37(1H)， 2.93-2.33(1H)， 2.22， 2.20(3H)， 1.24， 1.22， 1.08， 1.08(3H) ； 0109 13CNMR(CDCl 3， 125MHz)(ppm)173.05， 171.74， 141.89， 141.47， 136.30， 136.07， 135.71， 135.11， 128.57， 128.46， 128.20， 127.96， 127.75， 118.。

48、00， 117.63， 74.50， 73.95， 71， 31， 70.99， 53.00， 52.84， 19.96， 18.04， 17.62。 0110 实施例 16 0111 0112 将 2， 6- 二氯苯胺 (0.3mmol)，甲醛 (1.8mmol) 和醋酸铑 (0.003mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成反应体系，将 4- 溴苯乙酸甲酯重氮 (0.36mmol) 溶于 1mL 四氢呋喃中组成溶液， 30下，用自动进样泵将 4- 溴苯乙酸甲酯重氮胺溶于四氢呋喃的溶液在 1 小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在 30搅拌反应 12 小时。减压旋蒸除去溶剂，。

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