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1、(10)申请公布号 CN 103077295 A (43)申请公布日 2013.05.01 CN 103077295 A *CN103077295A* (21)申请号 201110327999.7 (22)申请日 2011.10.25 G06F 19/00(2006.01) (71)申请人 复旦大学附属华山医院 地址 200031 上海市静安区乌鲁木齐中路 12 号 (72)发明人 陈渊成 梁旺 张菁 (74)专利代理机构 上海元一成知识产权代理事 务所 ( 普通合伙 ) 31268 代理人 吴桂琴 (54) 发明名称 基于流速调节的口服给药药动学模型的体外 模拟方法 (57) 摘要 本发明属。
2、于体外药代动力学 / 药效动力学研 究领域， 涉及一种基于流速调节的口服给药药动 学模型的体外模拟方法 ； 该方法包括公式法与递 推法。本发明的方法适用于确定在体外装置中精 确模拟口服给药后的一室、 二室、 三室模型线性药 动学以及吸收或消除过程具有非线性特征的药动 学模型的流速调定方案 ； 所述的体外模拟方法在 很大程度上简化了体外口服药动学模型装置， 对 于提高药物的体外 PK/PD 研究技术水平特别是抗 菌药物的 PK/PD 研究技术具有重要意义。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 13 页 附图 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利。
3、要求书2页 说明书13页 附图7页 (10)申请公布号 CN 103077295 A CN 103077295 A *CN103077295A* 1/2 页 2 1. 一种基于流速调节的口服给药药动学模型的体外模拟方法， 其特征在于， 其包括 ： 采用公式法与递推法 ； 所述的公式法中， 对于 n 房室线性药动学模型， 流速 F 的计算公式如下 ： 其中， n 表示室相数 ( 计数器为 i， 取值 1， 2， 3.)， Ai和 ki分别表示第 i 相的截距及 相应速率常数i 0 时表示吸收相， i 1 时表示分布相和消除相， VC为反应室 液体体积， VA为吸收室液体体积 ； 所述的递推法是基。
4、于体内药动学时间 - 浓度数值对不同时间点流速进行递推的方法， 第 i 时刻流速 (Fi) 的计算式， 如下 ： 其中， ci+1和 ci表示第 i+1 时刻 (ti+1) 和第 i 时刻 (ti) 的体内中央室药物浓度 ； VC为 体外模型反应室液体容积 ； VA为体外模型吸收室液体容积， 其值根据公式 (2) 和 (3) 计算 ； 初始时刻流速根据吸收速率常数 ka与 VA乘积得到 ； 所述公式法和递推法中， VA的计算方法为 ： 上式中， ka为吸收速率常数， Tmax为达峰时间。 2. 按权利要求 1 所述的体外模拟方法， 其特征在于， 所述公式法中， 口服一房室模型体 外模拟， 流速。
5、 F 和吸收室液体积 VA计算公式如下 ： F keVC； VA keVC/ka (4) 其中， ke为药物在体内的消除速率常数 ； 口服二房室模型体外模拟， 流速 F 计算公式满足 ： 其中， L、 M 和 N 代表吸收相、 分布相和消除相截距 (L+M+N 0) ； ka、 和 表示吸收 相、 分布相和消除相速率常数 ； 口服三房室模型体外模拟， 流速 F 计算公式满足 ： 其中， L、 M、 N 和 O 代表吸收相、 分布相、 快消除相和慢消除相截距 (L+M+N+O 0) ； ka、 权 利 要 求 书 CN 103077295 A 2 2/2 页 3 、 和 为吸收相、 分布相、 快。
6、消除相和慢消除相速率常数。 3. 按权利要求 1 所述的体外模拟方法， 其特征在于， 所述递推法中， 口服一室药动学模型的体内浓度递推式如下 ： 其中， Dose 为体内给药剂量， FBA分别为生物利用度， ka和 ke分别为吸收速率常数和消 除速率常数， Vd为体内表观分布容积 ； 口服二室和三室药动学模型的体内浓度递推式如下 ： 其中， L 和 M 表示吸收相和分布相截距， N 和 O 表示消除相截距 ； ka和 为吸收相和分 布相速率常数， 和 表示消除相速率常数。 4. 按权利要求 1 所述的体外模拟方法， 其特征在于， 所述的流速的赋值为连续变化值 形式或多阶段平均值形式。 5. 按。
7、权利要求 1 所述的体外模拟方法， 其特征在于， 所述的流速的计算为单次给药或 多次给药时的流速计算。 6. 权利要求 1 所述的体外模拟方法在用于体外药动学或药效学模型流速调节中的用 途。 7. 按权利要求 6 的用途， 其特征在于， 其应用形式为基于所述计算公式的等价式的人 工计算或者软件计算。 权 利 要 求 书 CN 103077295 A 3 1/13 页 4 基于流速调节的口服给药药动学模型的体外模拟方法 技术领域 0001 本 发 明 属 药 学 领 域，涉 及 体 外 药 动 学 / 药 效 学 (Pharmacokinetic/ pharmacodynamic， PK/PD)。
8、 技术， 具体涉及一种基于流速调节的口服给药药动学模型的体外 模拟方法。 背景技术 0002 现有技术公开了药物在体内的动力学过程包括一房室、 二房室和三房室模型， 以 及零级模型和非线性模型 ； 而根据给药方式可进一步划分为静脉注射、 静脉滴注和口服药 动学模型等， 其中， 口服给药方式由于具有简单快捷、 病人依从性好等优点， 成为药物最常 见的给药方式， 因此， 研究药物口服给药后的药动学及药效学对于制定药物的口服给药方 案具有很重要的意义。 0003 体外药动学/药效学PK/PD)技术是目前常用的临床药理研究技术， 该技术需在一 套体外装置中模拟出某种药物在体内的药动学过程， 进而在上述。
9、基础上研究该药的药效学 变化过程， 即药效动力学研究 ； 研究时， 可通过体外模型模拟药物的体内药动学及药效学来 研究药物的合理用药方案。目前， 由于受模型结构及计算方法的限制， 体外 PK/PD 模型对于 口服给药的模型还仅仅局限于一室模型， 对于更为常见的口服给药后二室、 三室模型及吸 收或消除过程不符合一级动力学的药动学模型还没有相应的精确模拟方法。 0004 此外， 由于抗菌药物的作用对象为栖居于人体的细菌， 使得其药效作用能很容易 地在体外得到模拟， 因此， 体外 PK/PD 技术在抗菌药物药效动力学研究中的应用最广泛 ； 当 前， 在国际上已有大量的抗菌药物的药效学研究采用上述技术。
10、。 0005 现有技术的模拟口服给药一房室药动学模型的体外装置， 主要容器包括储液罐、 吸收室、 反应室和废液缸 ( 如图 1 所示 ) ； 新鲜培养液从储液罐按一定流速先泵入吸收室， 然后在吸收室中通过正压将等量液体泵入反应室 ( 反应室中液体通过搅拌器作用混匀 )， 反应室中继续通过正压排出等量液体至废液缸。进行口服药动学体外模拟时， 药物首先注 入吸收室， 含药液体由吸收室被泵入反应室， 所述过程模拟了药物吸收， 反应室中的含药液 体通过硅胶管被排出至废液缸的过程模拟了药物消除过程 ； 流速越快， 表示药物体内吸收 和消除过程越快， 反之则表示药物体内吸收和消除速度越慢。 0006 上述。
11、装置在使用时需确定的参数包括 ： 药量 (D)， 吸收室液量 (VA)， 反应室液量 (VC)， 流速 (F) ； 其中， VC的值为直接指定值， 根据体内剂量与表观分布容积的比值等同于体 外药量与反应室液体体积比值换算体外药量， 即 ： D FBADoseVC/Vd， 其中 Dose 为体内 剂量， FBA表示生物利用度， Vd为药物在体内的表观分布容积。所述的一房室模型体外模拟， 其流速 F 和吸收室液量 VA为恒定值， 其中 F 根据药物在体内消除速率与 VC乘积得到。 0007 当前， 在通常情况下， 药物在体内的过程符合二房室以及三房室模型， 因此， 上述 装置在现有的流速条件和参数。
12、设置下难以满足对常见的口服给药药动学的体外精确模拟， 如何在体外精确模拟药物在体内的动力学过程同时避免模型可操作性降低是上述技术需 解决的关键问题。 说 明 书 CN 103077295 A 4 2/13 页 5 发明内容 0008 本发明的目的是克服现有技术的缺陷和不足， 提供一种基于流速调节的口服给药 药动学模型的体外模拟方法 ； 该方法为基于如图 1 所示模型装置的对口服给药的一房室、 二房室和三房室药动学模型体外模拟的流速计算方法， 所获得的流速为连续变化值， 从而 使得该装置能精确模拟口服给药后多房室模型的药动学过程。 0009 具体而言， 本发明的基于流速调节的口服给药药动学模型的。
13、体外模拟方法， 其特 征在于， 包括下述方法公式法与递推法 ； 0010 (1) 公式法 0011 对于 n 房室线性药动学模型， 按如下公式计算流速 F ： 0012 0013 其中， n 表示室相数 ( 计数器为 i， 取值 1， 2， 3.)， Ai和 ki分别表示第 i 相的截 距及相应速率常数i 0 时表示吸收相， i 1 时表示分布相和消除相， VC为反 应室液体体积， VA为吸收室液体体积， 其值根据下式求算 ： 0014 0015 上式中， ka为吸收速率常数， Tmax为达峰时间， 其数值满足公式 (3) ： 0016 0017 其中， Ai和 ki分别表示分布相和消除相的截。
14、距及相应速率常数， n 表示室相数。 0018 本发明中， 所述的公式(1)至公式(3)均为超越方程式， 不能直接求解， 应用Excel 软件中的规划求解工具或单变量求解工具可依次实现参数 Tmax、 VA和 F 的计算。 0019 本发明的公式法中， 所述的口服一房室模型体外模拟， 流速 F 和吸收室液体积 VA 按下式算得 ： 0020 F keVC； VA keVC/ka (4) 0021 其中， ke为药物在体内的消除速率常数。 0022 本发明的公式法中， 所述的口服二房室模型体外模拟， 流速 F 计算公式满足 ： 0023 0024 其中， L、 M 和 N 代表吸收相、 分布相和。
15、消除相截距 (L+M+N 0) ； ka、 和 表示 吸收相、 分布相和消除相速率常数。 0025 由公式 (2) 估算 VA， 其中 Tmax根据公式 (6) 计算 ： 说 明 书 CN 103077295 A 5 3/13 页 6 0026 0027 所述的口服三房室模型体外模拟， 流速 F 计算公式满足 ： 0028 0029 其中， L、 M、 N 和 O 代表吸收相、 分布相、 快消除相和慢消除相截距 (L+M+N+O 0) ； ka、 、 和 为吸收相、 分布相、 快消除相和慢消除相速率常数 ； 0030 由公式 (2) 估算 VA， 其中 Tmax根据公式 (8) 计算 ： 00。
16、31 0032 (2) 递推法 0033 所述的递推法是基于体内药动学时间 - 浓度数值对不同时间点流速进行递推的 方法， 第 i 时刻流速 (Fi) 的计算式如下 ： 0034 0035 其中， ci+1和 ci表示第 i+1 时刻 (ti+1) 和第 i 时刻 (ti) 的体内中央室药物浓度 ； VC 为体外模型反应室液体容积 ； VA为体外模型吸收室液体容积， 其值根据公式 (2) 和 (3) 计 算 ； 初始时刻流速根据吸收速率常数 ka与 VA乘积得到 ； 0036 所述的公式(26)为超越方程， 通过调用Excel软件中的单变量求解或规划求解工 具， 可实现 Fi的求算。 0037。
17、 所述的口服一室药动学模型的体内浓度递推式如下 ： 0038 0039 其中， Dose 为体内给药剂量， FBA分别为生物利用度， ka和 ke分别为吸收速率常数 和消除速率常数， Vd为体内表观分布容积 ； 0040 所述的口服二室和三室药动学模型的体内浓度递推式如下 ： 0041 0042 0043 其中， L 和 M 表示吸收相和分布相截距， N 和 O 表示消除相截距。ka和 为吸收 相和分布相速率常数， 和 表示消除相速率常数。 0044 当口服药动学不符合线性动力学特征时， 只要其浓度随时间的变化表现为单调的 先上升后下降， 将药物浓度 - 时间曲线细分为 n 小段， 仍然可用上。
18、述公式 (26) 进行流速计 算， 实现该口服药动学的体外模拟。 说 明 书 CN 103077295 A 6 4/13 页 7 0045 本发明中， 对所述的公式法和递推法进行推演， 其包括步骤 ： 0046 (1) 公式法 0047 实现体外药动学模型对体内药动学曲线的精确模拟需满足如下两个条件 ： 体外 模型中反应室药物起始浓度 (C0) 与体内中央室药物起始浓度 (c0) 相等， 即 C0 c0； 体 外模型中反应室药物浓度的消除速率(dC/dt)与体内中央室药物浓度消除速率(dc/dt)相 等， 即 dC/dt dc/dt ； 因此， 下式成立 ： 0048 0049 其中， (dC。
19、/dt)/C 与 (dc/dt)/c 表示体外和体内药物浓度对时间的相对变化率， 其 含义与静注一室模型中消除速率常数 ke类似 ； 对于一房室模型， 浓度对时间的相对变化率 保持恒定 ； 对于二室及以上房室模型， 相对变化率随时间推移逐渐减少 ； 将体内中央室药 物浓度 - 时间方程和体外反应室药物浓度 - 时间方程代入上式， 即可推导出各种体外模拟 情形下的流速计算公式。 0050 如图1所示的装置中， 吸收室与反应室中的药量变化可用式(10)示意的微分方程 组描述 ： 0051 0052 其中， XA和 XC的初值分别为药量 (D) 和 0 ； 反应室药物浓度 C 根据 XC与 VC的比。
20、值 得到 ； 0053 上述微分方程组经过拉普拉斯变换求解得到反应室药物浓度的计算式 ： 0054 0055 对上述 (11) 式求导可得模型反应室内药物浓度随时间的相对变化率 ： 0056 0057 1) 口服一室模型体外模拟的流速计算 0058 口服一室模型的浓度计算式为 ： 0059 0060 通过求导得到药物浓度随时间的相对变化率表达式 ： 0061 0062 令公式 (14) 与公式 (12) 相等， 则有 ： 说 明 书 CN 103077295 A 7 5/13 页 8 0063 0064 由上式可见， 若要保持等号左右两边相等， 需满足下式 ： 0065 0066 将上述公式作。
21、变形处理， 可得到公式 (4) ； 根据上述公式可在所述的装置中模拟 出体内口服一房室模型药动学过程 ； 0067 此外， 对于体内口服一室药动学模型， 下式成立 ： 0068 0069 其中， Tmax表示药物浓度达峰时间 ； 0070 将公式 (16) 代入上式并进行整理， 得到体外模型中有以下关系式 ： 0071 0072 将上式作进一步变形， 可得到公式 (2) ； 将 Tmax、 ka和 VC代入此式， 则可求出 VA数 值， 通过 Excel 软件中的单变量求解或规划求解工具实现 ； 在口服二房室及三房室模型情 形下， 将口服二房室及三房室模型的吸收相及初始消除相近似看作为口服一房。
22、室模型， 则 可按照所述的 (2) 式近似求算口服二房室及三房室模型情形下 VA数值 ； 0073 2) 口服二室模型体外模拟的流速计算 0074 口服二室模型的浓度计算式为 ： 0075 0076 其中， L、 M 和 N 代表吸收相、 分布相和消除相截距， 满足 ： L+M+N 0 ； ka、 和 表 示吸收相、 分布相和消除相速率常数 ； 0077 通过求导得到药物浓度随时间的相对变化率表达式 ： 0078 0079 令公式 (20) 与公式 (12) 相等， 可得到公式 (5) ； 0080 所述 VA的求算过程 ： 当时间 t 取值 Tmax时， 满足 dc/dt 0， 将公式 (1。
23、9) 代入， 得 ： 0081 0082 将 L -(M+N) 代入上式并进行整理， 得到公式 (6) ； 将 M、 N、 ka、 和 代入该式， 通过调用Excel软件中的单变量求解工具或规划求解工具， 求算Tmax； 然后将Tmax、 ka和VC代 入公式(2)， 从而得到VA； 最后， 将VA、 VC和体内药动学参数代入公式(5)， 再次调用Excel软 件中的单变量求解工具或规划求解工具， 可得到 F 随时间的连续取值， 从而在所述的装置 中模拟出口服二房室药动学模型 ； 0083 3) 口服三室模型体外模拟的流速计算 0084 口服二室模型的浓度计算式为 ： 0085 0086 其中。
24、， L、 M、 N 和 O 代表吸收相、 分布相、 快消除相和慢消除相截距， 满足 ： L+M+N+O 说 明 书 CN 103077295 A 8 6/13 页 9 0 ； ka、 、 和 为吸收相、 分布相、 快消除相和慢消除相速率常数 ； 0087 通过求导得到药物浓度随时间的相对变化率表达式 ： 0088 0089 令公式 (24) 与公式 (12) 相等， 得到公式 (7) ； 0090 所述的 VA的求算过程 ： 当时间 t 取值 Tmax时， 满足 dc/dt 0， 将公式 (23) 代入， 得 ： 0091 0092 将 L -(M+N+O) 代入上式并进行整理， 得到公式 (。
25、8) ； 将 M、 N、 O、 ka、 、 和 代 入该式， 通过调用Excel软件中的单变量求解工具或规划求解工具， 求算Tmax； 然后将Tmax、 ka 和VC代入公式(2)， 得到VA； 最后， 将VA、 VC和体内药动学参数代入公式(7)， 再次调用Excel 软件中的单变量求解工具或规划求解工具， 得到 F 随时间的连续取值， 从而在所述的装置 中模拟出口服三房室药动学模型。 0093 (2) 递推法 0094 当体外反应室药物浓度 (C) 与体内中央室药物浓度 (c) 相等， 同时体外反应室药 物浓度随时间变化率 (dC/dt) 与体内中央室药物浓度随时间变化率 (dc/dt) 。
26、相同时， 可实 现体内药动学的精确体外模拟， 因此上述公式 (9) 成立 ； 0095 对于体外药物浓度相对变化率 (dC/dt)/C， 将公式 (11) 式代入， 并取第 i 时刻 (ti) 的计算结果， 得到 ： 0096 0097 所述体内药物浓度相对变化率 (dc/dt)/c， 当 dt 0 时， dc/dT c/t 成 立， 将该式按前向差分法展开， 得到 ： 0098 0099 令上述两式右边项相等， 得到公式 (26) ； 0100 其中， VA的计算方法与上述公式法中的 VA的计算方法一致 ； 将第 i 时刻和第 i+1 时刻的中央室药物浓度和时间代入上式， 可计算出第i时刻的。
27、流速(Fi)， 从而得到流速随时 间变化的动态调节曲线。 0101 本发明中， 所述的体外模拟方法， 最终对流速的赋值可为连续变化值形式也可为 多阶段平均值形式 ； 本体外模拟方法可用于单次给药或多次给药时的流速计算。 0102 本发明的基于流速调节的口服给药药动学模型的体外模拟方法， 可用于体外药动 学 / 药效学模型技术及涉及类似原理的其它技术领域， 其应用形式为基于上述公式或相同 推理思想的等价式的人工计算或者软件计算。 0103 本发明的基于流速调节的口服给药药动学模型的体外模拟方法， 适用于确定在体 外装置中精确模拟口服给药后的一室、 二室、 三室模型线性药动学以及吸收或消除过程具 。
28、有非线性特征的药动学模型的流速调定方案 ； 所述的体外模拟方法在很大程度上简化了体 外口服药动学模型装置， 对于提高药物的体外 PK/PD 研究技术水平特别是抗菌药物的 PK/ 说 明 书 CN 103077295 A 9 7/13 页 10 PD 研究技术具有重要意义。 0104 为了便于理解， 下面通过附图和具体实施例对本发明的基于流速调节的口服给药 药动学模型的体外模拟方法进行详细的描述。需要特别指出的是， 具体实施例和附图仅是 为了说明， 显然本领域的技术人员可以根据本文说明， 对本发明进行各种修正或改变， 这些 修正和改变也将纳入本专利范围之内。 附图说明 0105 图 1 为本发明。
29、中的口服给药药动学模型的体外模拟装置的结构示意图， 其中， 0106 VA和 VC分别为吸收室和反应室液体体积， XA和 XC分别代表各自的药量， F 表示流 速。 0107 图 2 为本发明的口服药动学一房室模型体外模拟效果图， 其中， 0108 A ： 常数坐标图 ； B ： 半对数坐标图 ； 0109 Conc 为计算浓度， C-Equ 为公式法所得模拟浓度， C-Rec 为递推法所得模拟浓度。 0110 图 3 显示了本发明的口服药动学一室模型体外模拟流速计算结果的对比情况， 其 中， F-Equ 为公式法所得流速， F-Rec 为递推法所得流速。 0111 图 4 显示了本发明的口服。
30、药动学一室模型体外模拟比值分析， 其中， 0112 R 为参考线 ( 比值为 1)， R-Equ 为公式法所得模拟浓度与计算浓度的比值， R-Rec 为递推法所得模拟浓度与计算浓度的比值。 0113 图 5 为本发明的口服药动学二房室模型体外模拟效果图， 其中， 0114 A ： 常数坐标图 ； B ： 半对数坐标图 ； 0115 Conc 为计算浓度， C-Equ 为公式法所得模拟浓度， C-Rec 为递推法所得模拟浓度。 0116 图 6 显示了本发明的口服药动学二室模型体外模拟流速计算结果的对比情况， 其 中， F-Equ 为公式法所得流速， F-Rec 为递推法所得流速。 0117 图。
31、 7 显示了本发明的口服药动学二室模型体外模拟比值分析， 其中， 0118 R 为参考线 ( 比值为 1)， R-Equ 为公式法所得模拟浓度与计算浓度的比值， R-Rec 为递推法所得模拟浓度与计算浓度的比值。 0119 图 8 为本发明的口服药动学三房室模型体外模拟效果图， 其中， 0120 A ： 常数坐标图 ； B ： 半对数坐标图 ； 0121 Conc 为计算浓度， C-Equ 为公式法所得模拟浓度， C-Rec 为递推法所得模拟浓度。 0122 图 9 显示了本发明的口服药动学三室模型体外模拟流速计算结果的对比情况， 其 中， F-Equ 为公式法所得流速， F-Rec 为递推法。
32、所得流速。 0123 图 10 显示了本发明的口服药动学三室模型体外模拟比值分析， 其中， 0124 R 为参考线 ( 比值为 1)， R-Equ 为公式法所得模拟浓度与计算浓度的比值， R-Rec 为递推法所得模拟浓度与计算浓度的比值。 0125 图 11 为本发明的口服非线性药动学模型体外模拟效果图， 其中， 0126 A ： 常数坐标图， B ： 半对数坐标图 ； 0127 Conc 为计算浓度， C-Rec 为递推法所得模拟浓度。 0128 图 12 显示了本发明的口服非线性药动学模型体外模拟流速计算结果。 0129 图 13 显示了本发明的口服非线性药动学模型体外模拟比值分析， 其中。
33、， 说 明 书 CN 103077295 A 10 8/13 页 11 0130 R 为参考线 ( 比值为 1)， R-Rec 为递推法所得模拟浓度与计算浓度的比值。 0131 图 14 为本发明的调节流速实现口服药动学的体外模拟图。 具体实施方式 0132 实施例 1 口服一室模型体外模拟的流速计算 0133 设某药口服后在体内符合一房室模型， 给药剂量 (Dose) 为 250mg， 体内表观分 布容积 (Vd/FBA) 为 63.9L， 吸收速率常数 (ka) 和消除速率常数 (ke) 分别为 0.429h-1和 0.076h-1。体外反应室液体体积 (VC) 设为 0.25L。 013。
34、4 (1) 计算步骤 ： 0135 1) 根据公式 (13) 计算体内理想药物浓度， 如图 2 中的虚线所示 ； 0136 2) 根据给药剂量与体内表观分布容积比值等于体外给药量与反应室液体容积比 值原则， 换算体外给药量 (D)， 即 ： D DoseFBAVC/Vd， 得到 D 为 0.978mg ； 0137 3) 根据公式 (4)VA keVC/ka计算吸收室液体容积， 得到 VA为 0.0443L ； 0138 4) 流速 F 的计算 ： 0139 公式法 ： 根据公式 (4)F VCke计算 F 值， 得到 F 为 0.019L/h ； 0140 递推法 ： 根据公式 (26) 作。
35、迭代计算， 获得 F 值 ； 0141 上述两种方法所得到的流速 - 时间曲线如图 3 所示， 所述公式法所得流速为恒定 直线， 递推法所得流速在早期阶段围绕中心值 (0.019L/h) 略有波动， 后期阶段的流速与公 式法所流速值重合。 0142 (2) 模拟效果分析 0143 1) 体外模拟浓度的计算 ： 采用前向差分递推式作计算， 相应公式为式 (32)， 计算 时间梯度设为 0.02h， 分别将公式法和递推法所得 F 值代入， 所获得的体外模拟浓度 - 时间 曲线分别如图 2 中的叉点 () 和空心点 ( ) 所示， 所述公式法和递推法所得体 外模拟浓度与体内中央室药物浓度完全重合 ；。
36、 0144 0145 2) 体外药动学模拟准确性和精密度分析 ： 计算上述两种方法所得体外模拟浓度 与体内中央室药物浓度的比值， 绘制比值 - 时间曲线， 结果如图 4 所示， 所述公式法和递 推法所得模拟浓度比值在早期阶段有一定差异， 后期阶段趋于重合， 最大偏差幅度落在 0.5范围内， 结果表明， 所述两种方法均很好地实现了口服药动学一室模型的体外模 拟。 0146 对体外药物模拟浓度 - 时间数据作模型估计， 求算口服一室模型药动学参数， 并 与设定的药动学参数值作比较， 计算平均相对偏差 (ARD)、 平均误差 (ME) 和均方根误差 (RMSE)， 结果如表1所示， 所述公式法和递推。
37、法所得模拟浓度-时间数据得到的参数值较接 近， 其中， 前者所得参数值与设定值基本吻合， ARD 不超过 0.2， ME 和 RMSE 不超过 0.05； 结果表明， 所述两种方法均可用于口服药动学一室模型的体外模拟。 说 明 书 CN 103077295 A 11 9/13 页 12 0147 表 1. 口服一室模型体外药动学参数估算值与体内药动学参数设定值的比较 0148 0149 注 1 ： ke消除速率常数， Vd/FBA表观分布容积与生物利用度比值， ka吸收速率常数 ； 0150 注 2 ： ARD 平均相对偏差 ； ME 平均误差 ； RMSE 均方根误差 ； 0151 计算式依。
38、次为 ： ARD(yi /yi-1)/m， ME(yi-yi )/m， RMSE(yi-yi )2/ m0.5； 0152 yi和 yi 分别为设定值和估算值， m 数据个数。 0153 实施例 2 口服二室模型体外模拟的流速计算 0154 设某药口服后在体内符合二房室模型， 给药剂量 (Dose) 为 250mg， 药动学参数 L( 吸收相截距 )、 M( 分布相截距 ) 和 N( 消除相截距 ) 分别为 -4.59、 3.55 和 1.03mg/L， 吸 收速率常数 ka为 2.38h-1， 分布相速率常数 () 和消除相速率常数 () 分别为 0.429 和 0.0761h-1； 体外反。
39、应室液体容积 (VC) 设为 0.25L。 0155 (1) 计算步骤 0156 1) 根据公式 (19)将体内药动学参数代入， 计算体内中央 室药物浓度， 绘图结果如图 5 中的虚线所示 ； 0157 2.) 计算体内表观分布容积 (Vd/FBA)， 相应计算公式见 (33)， 得到 Vd/FBA等于 63.9L ； 然后换算体外药量 (D)， 公式为 ： D DoseFBAVC/Vd， 得到 D 为 0.979mg ； 0158 0159 其中 ： 0160 0161 3) 根据公式 (6) 计算 Tmax值， 得到 Tmax 0.96h ； 然后根据公式 (2) 计算 VA值， 用 Ex。
40、cel 软件中的单变量求解工具实现计算， 得到 VA 0.035L ； 0162 4) 分别采用公式法和递推法计算流速 F， 所用公式分别为式 (5) 和式 (26)， 用 Excel 软件中的规划求解工具实现相应计算， 所得结果如图 6 所示， F 值随时间的变化曲线 近似为逆向S型曲线， 给药后0-1h和15h后大致处于平台期， 中间段下降坡度相对明显 ； 所 述的公式法和递推法所得流速值在给药后开始时间段内 (0-1h) 有轻微程度的差异， 后期 计算结果完全重合。 0163 (2) 模拟效果分析 0164 1)体外模拟浓度的计算 ： 将F值代入到浓度前向差分递推式中(公式(32)， 计。
41、算 体外模拟浓度 C(XC， i+1与 VC的比值 )， 给药间隔设为 0.02h， 所得到的模拟浓度 - 时间曲线 说 明 书 CN 103077295 A 12 10/13 页 13 如图 5 所示， 模拟浓度曲线与体内药物浓度曲线基本重合 ； 0165 2) 体外药动学模拟准确性和精密度分析 ： 计算体外模拟浓度与体内中央室药物 浓度的比值， 绘制比值 - 时间图， 如图 7 所示， 所述公式法和递推法所得模拟浓度比值结果 有一定差异， 前者与体内药物浓度的差异小于后者 ； 结果表明， 所述公式法所得体外模拟值 与体内药物浓度的偏差落在 3范围内， 而递推法所得体外模拟值与体内药物浓度的。
42、偏 差大致落在 5范围内。 0166 根据模拟浓度 - 时间数据估算口服二房室模型药动学参数， 并与设定参数值作比 较， 计算平均相对偏差 (ARD)、 平均误差 (ME) 和均方根误差 (RMSE)， 用于衡量体外药动学 模拟的准确度和精密性， 结果如表 2 所示， 所述由公式法所得体外模拟浓度求得的药动学 参数与设定值较为吻合， 均方根误差 RMSE 不超过 0.1。由递推法所得体外模拟浓度求得 的药动学参数数值与设定值比较接近， 其中差距相对较明显的是 ka和 N， 相对偏差分别为 22.8和 -8.7， 总体的 ME 和 RMSE 值分别为 -0.087 和 0.258， 仍然较小。 。
43、0167 表 2. 口服二室模型体外药动学参数估算值与体内药动学参数设定值的比较 0168 0169 注 1 ： L 吸收相截距， ka吸收速率常数， M 分布相截距， 分布相速率常数， N 消除 相截距， 消除相速率常数 ； 0170 注 2 ： ARD 平均相对偏差 ； ME 平均误差 ； RMSE 均方根误差 ； 0171 计算式依次为 ： ARD(yi /yi-1)/m， ME(yi-yi )/m， RMSE(yi-yi )2/ m0.5； 0172 yi和 yi 分别为设定值和估算值， m 数据个数。 0173 实施例 3 口服三室模型体外模拟的流速计算 0174 设某药口服后在体内。
44、的药动学过程符合三房室线性模型， 给药剂量 (Dose) 为 250mg。 吸收相截距(L)和吸收速率常数(ka)分别为-5.08mg/L和2.38h-1， 分布相截距(M) 和分布速率常数 () 分别为 3.55mg/L 和 0.429h-1， 快消除相截距 (N) 与慢消除相截距 (O) 分别为 1.03 和 0.50mg/L， 相应的消除速率常数 和 分别为 0.096 和 0.016h-1。体外药 动学装置反应室液体容积 (VC) 设为 0.25L。 0175 (1) 计算步骤 0176 1) 根据公式 (23)计算体内药物浓度， 所得结果如 图 8 中的虚线所示 ； 0177 2) 。
45、计算药物在体内的表观分布容积 (Vd/FBA)， 相应计算公式见式 (38)， 得到 Vd/FBA 为 56.88L ； 然后， 根据该式换算体外吸收室初始药量 (D) ： D DoseFBAVC/Vd， 得到 D 为 1.099mg ； 0178 0179 其中， k21和 k31根据下式计算， 在 Excel 软件中可通过单变量求解或规划求解工具 说 明 书 CN 103077295 A 13 11/13 页 14 实现 ； 0180 0181 0182 3) 根据公式 (8) 求算达峰时间， 得到 Tmax值为 1.014h ； 然后计算体外吸收室液体 容积 (VA)， 所用公式为式 (。
46、2)， 得到 VA为 0.0299L ； 上述两个参数的计算均用 Excel 软件的 规划求解工具实现 ； 0183 4) 分别采用公式法和递推法计算流速 F， 所用公式分别为式 (7) 和式 (26)， 用 Excel 软件中的规划求解工具实现计算， 所得结果分别如图 9 中的叉点 () 和空心点 ( ) 所示， 所述公式法与递推法所得流速值较为吻合， 在开始阶段 (0-1h 内 ) 递推法 所得流速值略高于公式法， 后续时间段两者的流速计算结果基本重合。 0184 (2) 模拟效果分析 0185 1) 体外模拟浓度的计算 ： 将 F 值代入到浓度前向差分递推式中 ( 见公式 (32)， 计。
47、算体外模拟浓度 C(XC， i+1与 VC的比值 )， 给药间隔设为 0.02h， 所得到的模拟浓度 - 时间 曲线如图 8 中的叉点 () 和空心点 ( ) 所示， 公式法与递推法所得体外模拟浓 度与体内中央室药物浓度总体接近， 在上升相阶段， 递推法所得药物浓度略高于公式法所 得药物浓度 ； 在浓度下降阶段， 所述两种方法所得体外浓度均有低于体内药物浓度的倾向 ； 结果表明， 上述两种方法所得体外浓度与体内浓度的变化趋势仍是十分平行的 ； 0186 2) 体外药动学模拟准确性和精密度分析 ： 计算体外模拟浓度与体内中央室药物 浓度的比值， 绘制比值-时间图， 如图10所示， 所述公式法与递。
48、推法所得体外模拟浓度与体 内药物浓度的比值接近于1， 波动幅度在10范围内 ； 在0-1h范围内， 上述两种方法所得 体外模拟浓度略高于体内药物浓度， 而 2h 后的时间范围内， 上述两种方法所得体外模拟浓 度略低于体内药物浓度， 其中， 递推法所得模拟比值偏差幅度高于公式法 ； 结果表明， 所述 公式法和递推法的浓度模拟比值平均值分别为 0.977 和 0.963， 浓度模拟的平均偏差幅度 均控制在 5范围内。 0187 根据模拟浓度 - 时间数据估算口服二房室模型药动学参数， 并与设定参数值作比 较， 计算平均相对偏差(ARD)、 平均误差(ME)和均方根误差(RMSE)， 用于衡量体外药动学模 拟的准确。