《福沙吡坦二甲葡胺的制备方法.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《福沙吡坦二甲葡胺的制备方法.pdf（9页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 103183708 A (43)申请公布日 2013.07.03 CN 103183708 A *CN103183708A* (21)申请号 201110457606.4 (22)申请日 2011.12.31 C07F 9/6558(2006.01) (71)申请人 扬子江药业集团上海海尼药业有限 公司 地址 201318 上海市浦东新区沪南公路 3999 号 (72)发明人 何春生 陶元志 陆宇伟 刘文虎 高苇 姚书扬 徐赟 冯志祥 (74)专利代理机构 上海新天专利代理有限公司 31213 代理人 王巍 (54) 发明名称 福沙吡坦二甲葡胺的制备方法 (57) 摘。
2、要 本发明提供了一种福沙吡坦二甲葡胺的制备 方法， 该方法在双 ( 三甲基硅基 ) 氨基钠存在下， 阿瑞吡坦与焦磷酸四苄酯在四氢呋喃中缩合反 应， 得到双 -O- 苯基磷酸酯， 再和甲醇升温反应得 到单 -O- 苯基磷酸酯， 最后经氢化反应制得福沙 吡坦二甲葡胺。本发明方法操作简便， 条件温和， 成本低， 收率高， 宜于工业化生产， 有较大的应用 价值。 (51)Int.Cl. 权利要求书 2 页 说明书 6 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书6页 (10)申请公布号 CN 103183708 A CN 103183708 A *CN1031。
3、83708A* 1/2 页 2 1. 福沙吡坦二甲葡胺的制备方法， 其特征在于， 该方法包括下列步骤 ： (1)在双(三甲基硅基)氨基钠存在下， 阿瑞吡坦与焦磷酸四苄酯在四氢呋喃中缩合反 应， 得到双 -O- 苯基磷酸酯， 反应式如下 ： (2) 向反应容器中加入步骤 (1) 得到的双 -O- 苯基磷酸酯和甲醇， 升温反应得到 单 -O- 苯基磷酸酯， 反应式如下 ： ； (3)向含甲醇/水的反应容器中， 加入钯/炭， 步骤(2)得到的单-O-苯基磷酸酯， 以及 N- 甲基 -D- 葡糖胺， 氢化反应后得到福沙吡坦二甲葡胺， 反应式如下 ： 权 利 要 求 书 CN 103183708 A 2。
4、 2/2 页 3 2. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 (1) 阿瑞吡坦 / 双 ( 三甲基硅 基 ) 氨基钠 / 焦磷酸四苄酯的摩尔比为 1.0/1.0/1.0-1.0/4.0/2.0， 反应温度为 -10-10。 3. 根据权利要求 2 所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 (1) 阿瑞吡坦 / 双 ( 三甲基硅 基 ) 氨基钠 / 焦磷酸四苄酯的摩尔比为 1.0/2.0/1.4， 反应温度为 0。 4. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 (1) 的制备顺序为 ： 阿瑞吡坦 和双 ( 三甲基硅基 ) 氨基钠溶解于四氢呋喃中， 滴加焦磷酸四苄酯，。
5、 反应结束后通过饱和 NaHCO3猝灭反应， 乙酸乙酯萃取干燥得到双 -O- 苯基磷酸酯。 5.根据权利要求1所述的方法， 其特征在于， 所述步骤(2)双-O-苯基磷酸酯和甲醇比 例为 1/2-1/6W/V， 反应温度为 30-60。 6.根据权利要求5所述的方法， 其特征在于， 所述步骤(2)双-O-苯基磷酸酯和甲醇比 例为 1/4W/V， 反应温度为 45。 7. 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 (3) 中， 步骤 (3) 中， 所述 单 -O- 苯基磷酸酯 /N- 甲基 -D- 葡胺的摩尔比为 1/1-1/3， 甲醇 / 水比例为 10/1-40/1V/V， 所述。
6、Pd/C中Pd的含量为5wt-15wt； Pd/C与单-O-苯基磷酸酯的质量比为1/2-1/20W/ W， 氢化压力为 30-50MPa， 反应温度为 20-40。 8. 根据权利要求 7 所述的方法， 其特征在于， 所述步骤 (3) 中， 甲醇 / 水比例为 20/1V/ V ； 所述 Pd/C 中 Pd 的含量为 10wt， Pd/C 与单 -O- 苯基磷酸酯的质量比为 1/10W/W ； 所述 氢化压力为 40MPa ； 反应温度为 28。 权 利 要 求 书 CN 103183708 A 3 1/6 页 4 福沙吡坦二甲葡胺的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及药物制备， 具体涉及。
7、用于治疗肿瘤化疗所致恶心呕吐的药物福沙吡坦 二甲葡胺制备方法。 背景技术 0002 化疗是目前恶性肿瘤治疗的常用方法之一， 然而化疗药物引起的恶心呕吐 (CINV) 不良反应比较严重， 化疗的副反应已成为临床面临的严峻问题 ； 如果对于这些不良反应的 控制不理想， 将会影响患者的生活质量， 进一步降低治疗的依从性。 0003 福沙吡坦二甲葡胺与阿瑞吡坦属于人 P 物质 / 神经激肽 1(NK-1) 选择性高的亲和 性受体阻断剂， 主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号的作用机制发生止吐作用。如与其它止 吐药联用进行静脉注射， 可以防治抗癌药化疗 ( 包括大剂量顺铂 ) 初始和反复用药引起的 急性和滞后。
8、的恶心和呕吐。阿瑞吡坦对 5- 羟色胺 (5-HT3)、 多巴胺和糖皮质激素受体极微 弱或无亲和性， 用于治疗化疗诱导的恶心和呕吐及术后恶心和呕吐。福沙吡坦二甲葡胺是 阿瑞吡坦(aprepitant) 口服制剂的前体药物， 注射后在体内迅速转化成阿瑞吡坦。福沙吡 坦二甲葡胺和阿瑞吡坦的结构式如下 ： 0004 0005 有关福沙吡坦二甲葡胺的制备方法已有文献报道。如 ： 0006 福沙吡坦二甲葡胺的合成工艺 (J.Med.Chem.2000， 43， 1234-1241) 以阿瑞吡坦为 原料， 通过两步反应， 直接得到福沙吡坦二甲葡胺 ( 反应式如下 )。 0007 说 明 书 CN 1031。
9、83708 A 4 2/6 页 5 0008 该工艺虽然合成简单， 但是中间产物不经过纯化， 导致最终产物的后处理繁琐， 要 经过多次的萃取， 重结晶等， 收率不高 (86 )， 生产成本较高， 不适合工业化生产。专利 US 2007/0265442 报道的合成工艺中， 以阿瑞吡坦为原料， 经过两步反应， 得到中间体 2， 接着 经过 Pd/C， H2还原， 得到目标产物福沙吡坦二甲葡胺 ( 反应式如下 )。 0009 0010 该工艺采用分步法， 得到中间体2， 但其收率比较低(78)， 而且Pd/C， H2还原时， 反应时间长， 工业化生产成本过高。 发明内容 0011 本发明所要解决的技。
10、术问题是克服上述不足之处， 研究设计反应步骤简单， 收率 高， 易于工业化生产的制备福沙吡坦二甲葡胺的方法。 说 明 书 CN 103183708 A 5 3/6 页 6 0012 本发明提供了一种福沙吡坦二甲葡胺的制备方法， 该方法包括下列步骤 ： 0013 (1)在双(三甲基硅基)氨基钠存在下， 阿瑞吡坦与焦磷酸四苄酯在四氢呋喃中缩 合反应， 得到双 -O- 苯基磷酸酯， 反应式如下 ： 0014 0015 在步骤 (1) 中， 所述阿瑞吡坦 / 双 ( 三甲基硅基 ) 氨基钠 / 焦磷酸四苄酯的摩尔 比为 1.0/1.0/1.0-1.0/4.0/2.0， 优选摩尔比为 1.0/2.0/1。
11、.4 ； 反应温度为 -10-10， 优选 0。 0016 (2) 向反应容器中加入步骤 (1) 得到的双 -O- 苯基磷酸酯和甲醇， 升温反应得到 单 -O- 苯基磷酸酯， 反应式如下 ： 0017 0018 在步骤 (2) 中， 所述反应温度为 30-60， 优选 45 ； 双 -O- 苯基磷酸酯和甲醇比 例 1/2-1/6(W/V g/mL)， 优选 1/4(W/V g/mL)。 0019 (3) 向含甲醇 / 水的反应容器中， 加入钯 / 炭 (Pd/C)， 步骤 (2) 得到的单 -O- 苯基 磷酸酯， 以及 N- 甲基 -D- 葡糖胺， 氢化反应后得到福沙吡坦二甲葡胺， 反应式如下。
12、 ： 0020 说 明 书 CN 103183708 A 6 4/6 页 7 0021 在步骤 (3) 中， 所述单 -O- 苯基磷酸酯 /N- 甲基 -D- 葡胺的摩尔比为 1/1-1/3， 优 选 1/2 ； 甲醇 / 水比例为 10/1-40/1(V/V mL/mL)， 优选 20/1(V/V mL/mL) ； 所述 Pd/C 中 Pd 的含量为 5wt -15wt (g )， 优选 10wt (g ) ； Pd/C 与单 -O- 苯基磷酸酯的质量比为 1/2-1/20(W/Wg/g)， 优选的为1/10(W/W g/g) ； 所述氢化压力为30-50MPa， 优选40MPa ； 所述 。
13、反应温度为 20-40， 优选温度为 28。 0022 所述步骤(1)制备中间体1的加料顺序为 ： 阿瑞吡坦和双(三甲基硅基)氨基钠溶 解在四氢呋喃中， 滴加焦磷酸四苄酯， 反应结束后通过饱和 NaHCO3猝灭反应， 得到双 -O- 苯 基磷酸酯， 不需进一步纯化， 可直接于甲醇中回流， 析出沉淀， 得到单 -O- 苯基磷酸酯， 收率 达 95。 0023 在制备目标产物福沙吡坦二甲葡胺时， 以纯化的单 -O- 苯基磷酸酯， 在室温下通 过 Pd/C， 氢化还原， 缩短反应时间， 可使反应完全， 经过简单的重结晶， 得到很好的收率和纯 度。 0024 本发明方法操作简便， 条件温和， 成本低，。
14、 收率高， 宜于工业化生产， 有较大的应用 价值。 具体实施方式 0025 下面通过实施例进一步说明本法明。 本发明实施例的制备方法仅仅用于说明本发 明， 而不是本发明的限制， 在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本 发明要求保护的范围。 0026 实施例 1 制备双 -O- 苯基磷酸酯 0027 说 明 书 CN 103183708 A 7 5/6 页 8 0028 在 500mL 的四口烧瓶中， 阿瑞吡坦 (20.0g， 37.5mmol) 溶于 150mL 的无水四氢呋喃 中， 配制含 0.5M 的双 ( 三甲基硅基 ) 氨基钠无水四氢呋喃溶液 (250mL)， 在氩气保。
15、护下滴 加到阿瑞吡坦溶液中， 滴加过程温度保持在 5。滴加完毕， 降温至 0， 反应 30min。另 将焦磷酸四苄酯 (28.0g， 52.1mmol) 溶于 50mL 无水四氢呋喃中， 并将此溶液滴加到上述反 应液中， 滴加过程温度保持在 10。滴加完毕， 降温至 0， TLC 跟踪， 反应 1h， 反应完全。 加入 200mL 饱和 NaHCO3， 猝灭反应， 取水相， 用乙酸乙酯萃取两次 (100mL2)， 合并所得有 机相。再依次用 10 KHSO4(200mL2)， 饱和 NaHCO3(200mL2)， 饱和 NaCl(200mL2) 洗 涤有机相各两次， 所得有机相用无水Na2SO。
16、4(40g)干燥， 室温下(25)减压旋干乙酸乙酯， 得 40g 粘稠状固体， 即为双 -O- 苯基磷酸酯， 双 -O- 苯基磷酸酯不需纯化， 直接进行实施例 2 的反应。 0029 实施例 2 制备单 -O- 苯基磷酸酯 0030 0031 在500mL的单口烧瓶中， 加入甲醇(150mL)溶解实施例1的双-O-苯基磷酸酯40g， 升温至 45， 反应 4h， 析出大量白色沉淀， TLC 检测跟踪， 直至双 -O- 苯基磷酸酯反应完全， 停止反应， 过滤得白色固体， 即为单-O-苯基磷酸酯， (25.1g， 实施例1， 2总收率 ： 95)。 纯 度 98 ； 0032 1H NMR(DMS。
17、O-d6， 500MHz， ppm)7.86(s， 1H)， 7.52(brs， 2H)， 7.34 7.29(m， 7H)， 7.08(t， J 8.5， 2H)， 5.01 4.94(m， 2H)， 4.36(s， 1H)， 4.13(t， J 15.0， 2H)， 3.63(s， 1H)， 3.54(d， J 20.0， 2H)， 3.17(s， 1H)， 2.82(t， J 15.0， 2H)， 1.43(d， J 6.6， 3H). 说 明 书 CN 103183708 A 8 6/6 页 9 ESI-MS 705.1(M+H， 100 )。 0033 实施例 3 制备福沙吡坦二甲葡。
18、胺 0034 0035 在 2L 的催化氢化反应釜里， 加入 2.0g 10 Pd/C， 在 0.4MPa， 室温下 (28 )， 氢化 0.5h， 接着加入实施例 2 中的单 -O- 苯基磷酸酯 (20.0g， 28.4mmol)， N- 甲基 -D- 葡 胺 (11.1g， 56.9mmol)， 甲醇 (200mL)， 水 (10mL)， 使其固体完全溶解 ； 体系在在 0.4MPa， 室 温下 (28 )， 氢化反应 4h， TLC 分析， 原料反应完全， 停止反应。硅藻土过滤掉 Pd/C， 甲醇 (400mL) 冲洗硅藻土， 滤液用无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液在 35下真空浓缩， 得。
19、粗产物福 沙吡坦二甲葡胺。粗产物完全溶解于甲醇 (100mL) 中， 快速滴入异丙醇 (600mL) 中， 析出大 量白色沉淀， 隔绝空气抽滤， 得白色滤饼， 室温(28)下真空油泵减压干燥4h， 得到白色固 体 (25.1g， 收率 ： 90 )， 即为目标产物福沙吡坦二甲葡胺。纯度 99.7。1H NMR(CD3OD， 500MHz， ppm)7.74(s， 1H)， 7.56(br s， 2H)， 7.34(s， 2H)， 7.08(t， J 8.5， 2H)， 4.38(d， J 2.2， 1H)， 4.19-4.25(m， 3H)， 3.42-3.83(m， 14H)， 3.12-3。
20、.30(m， 4H)， 2.98(d， J 10.3， 1H)， 2.84(d， J 13.9， 1H)， 2.72(s， 6H)， 1.43(d， J 6.6， 3H) ； 13CNMR(CD3OD， 125MHz， ppm)163.9， 158.9， 147.5， 145.9， 134.8， 132.7， 132.3， 127.7， 124.5， 122.3， 116.2， 97.1， 73.6， 72.6， 72.4， 72.0， 70.4， 69.9， 64.7， 60.5， 53.5， 53.1， 52.3， 34.4， 22.7.ESI-MS 615.0(M+H， 100 )。 说 明 书 CN 103183708 A 9 。