作为 KCNQ2/3 调节剂的取代的 2- 巯基 -3- 氨基吡啶 本发明涉及取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶 ； 其制备方法 ； 包含此类化合物的药物以 及此类化合物用于制备药物的用途。
治疗疼痛， 尤其是治疗神经性疼痛， 在医学上具有重要意义。 在世界范围内都存在 有效治疗疼痛的需求。找到适于患者且有针对性的治疗慢性和非慢性疼痛 - 这被理解为是 一种对患者来说卓有成效和令人满意的疼痛治疗 - 这一紧迫的要求也在许多科学专著中 有所记载， 这些专著近来已被公开在应用镇痛剂和疼痛学基础研究的领域。
慢性疼痛的病理生理学上的特点是神经元的过分激动。神经元的激动很关键地 + 受到 K 通道活性的影响， 因为它们相当程度上决定了细胞的静止电位并因此也决定了激动 性的阀值。分子亚型 KCNQ2/3 (Kv7.2/7.3) 的杂合 K+ 离子通道表达在中枢 （海马体 ； 扁桃 体） 和外围 （脊神经节） 神经体系的各区域的神经元中并且调节着它们的激动性。KCNQ2/3 + K 通道的活化会使得细胞膜超极化并因此附带引起这些神经元电受激性下降。脊神经 节的 KCNQ2/3- 表达神经元参与将疼痛刺激从外围传送到脊髓的过程 （Passmore 等人， J Neurosci. 2003 ；23(18):7227-36） 。
相应地， 对于 KCNQ2/3 激动剂瑞替加滨可以检测到其在临床前的神经疼痛和 炎性疼痛模型中有镇痛活性 （Blackburn-Munro 和 Jensen， Eur J Pharmacol. 2003, 460(2-3):109-16 ； Dost 等 人， Naunyn Schmiedeberg's Arch Pharmacol 2004 ； 369(4): 382-390） 。
KCNQ2/3 K+ 通道因此代表了治疗疼痛的一个合适的出发点 ； 尤其是治疗选自慢性 疼痛 ； 神经性疼痛 ； 炎性疼痛和肌肉痛 （Nielsen 等人， Eur J Pharmacol. 2004 ； 487(1-3): 93-103） 的疼痛症， 特别是神经性疼痛和炎性疼痛。
此外， KCNQ2/3 K+ 通道对于大量其它病症的治疗也是一个合适的靶点， 例如偏头 痛 （US2002/0128277） 、 认知性疾病 （Gribkoff， Expert Opin Ther Targets 2003 ； 7(6): 737-748） 、焦 虑 症 （Korsgaard 等 人， J Pharmacol Exp Ther. 2005， 14(1): 282-92） 、 癫痫症 （Wickenden 等 人， Expert Opin Ther Pat 2004 ； 14(4): 457-469 ； Gribkoff， Expert Opin Ther Targets 2008， 12(5): 565-81 ； Miceli 等人， Curr Opin Pharmacol 2008， 8(1): 65-74） 、 尿失禁症 （Streng 等 人， J Urol 2004 ； 172: 2054-2058） 、 成瘾症 (dependency) （Hansen 等人， Eur J Pharmacol 2007， 570(1-3): 77-88） 、 躁狂症 / 双相性 情感障碍 （Dencker 等人， Epilepsy Behav 2008， 12(1): 49-53） 、 肌张力障碍相关的运动 障碍症 （Richter 等人， Br J Pharmacol 2006， 149(6): 747-53） 。
根据现有技术可知， 取代的吡啶衍生物 （WO 2006/092143） ； 取代的杂芳基化合物 （WO 01/010380） 以及含氮杂芳基衍生物 （WO 2006/051311） 对 KCNQ 受体具有亲和性。
需要寻找具有相似的或更好的性质的其它化合物， 不仅仅是考虑对 KCNQ2/3 的亲 和性 （效力 ； 有效性） 。
例如， 如果能够提高该化合物代谢稳定性 ； 在水介质中的溶解度或渗透性将会是 有利的。这些因素可以对口服生物利用度产生有利影响或可以改变 PK/PD（药代动力学 / 药效学） 行为， 其例如可以产生更有利的起效阶段。
与转运分子间弱的或不存在的相互作用， 其涉及药物的吸收和排泄， 也可能被用 作是提高生物利用度和最低药物间相互作用的指征。进一步地， 与涉及药物的崩解和排泄 的酶的相互作用也应当尽可能地低， 因为这样的测试结果同样表明最低的或甚至不存在预 期的药物间相互作用。
如 果 化 合 物 对 KCNQ 族 其 它 受 体 - 例 如 对 KCNQ1、 KCNQ3/5 或 KCNQ4- 具 有高选择性 （专 一 性）则 会 更 有 优 势。 高 选 择 性 对 副 作 用 方 面 可 具 有 有 益 的 作 用。 已 知 的， 例如 （也）与 KCNQ1 结 合 的 化 合 物 在 心 血 管 副 作 用 方 面 具 有 高 风 险， 这 也 是 需 要 化 合 物 对 对 KCNQ1 具 有 高 选 择 性 的 原 因。 然 而， 对其它受体的高选择 性 也 是 有 益 的。 对 hERG 离 子 通 道 或 对 L- 型 钙 离 子 通 道 （苯 基 烷 基 胺 ； 苯并噻氮 ； 二氢吡啶结合部位） 具有低亲和性也是有益的， 因为这些受体与心血管副作用的发生相 关。在与其它内源性蛋白 （例如受体或酶） 结合方面的整体上的选择性提高可以使得其在副 作用方面得到改善， 并进而使相容性得到改善。
因此， 本发明的目的是提供比现有技术的化合物更好的新的化合物。这些化合物 特别适合在药物中作为药理学活性成分， 优选在用于治疗至少部分由 KCNQ2/3 钾离子通道 介导的障碍或疾病的药物中。 通过权利要求中的主题达成了此目的。
意外地发现具有下文通式 （1） 所示的取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶适用于治疗疼痛。 还意外地发现具有下文通式 （1） 所示的取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶对 KCNQ2/3 钾离子通道 也具有极好的亲和性， 并因此适用于治疗至少部分由 KCNQ2/3 钾离子通道介导的障碍或疾 病。取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶在此作为 KCNQ2/3 钾离子通道的调节剂， 即激动剂或拮抗 剂起作用。
本发明提供了具有通式 （1） 所示的取代的 2- 巯基 -3- 氨基吡啶
其中 m 表示 0， 1，2 或 3 ； 1 R 表示 C1-6 烷基， 其为饱和或不饱和的、 支链或非支链的、 未被取代的或被单 - 或多重 取代的 ； C3-10 环烷基或杂环基， 其分别为饱和或不饱和的、 未被取代的或被单 - 或多重取代 的； 芳基或杂芳基， 其分别为未被取代的或被单 - 或多重取代的 ； 附加条件是当 R1 代表杂环基时， 所述杂环基是通过杂环内的碳原子与更高级的通式结 构相连的 ；R2 表示芳基或杂芳基， 其分别为未被取代的或被单 - 或多重取代的 ； 9a 9b Y 选自由 –(CR R )-、 S(=O)2、 S(=O)、 -S-、 -O-、 C(=O) 构成的组 ； 3 4 5 6a 6b 7a 7b 8a 8b 9a 9b R、 R、 R、 R 、 R 、 R 、 R 、 R 、 R 、 R 和 R 各自相互独立地代表 H ； F； Cl ； Br ； I； NO2 ； CF3 ； CN ； OH ； OCF3 ； SH ； SCF3 ； NH2 ； C1-6 烷基， O-C1-6 烷基， O-C(=O)-C1-6 烷基， S-C1-6 烷基， NH(C1-6 烷基 )， N(C1-6 烷基 )2， NH-C(=O)-C1-6 烷基， N(C(=O)-C1-6 烷基 )2 或 C(=O)-C1-6 烷 基， 其分别为饱和或不饱和的、 支链或非支链的、 未被取代的或被单 - 或多重取代的 ； C3-7 环 烷基或杂环基， 其分别为饱和或不饱和的、 支链或非支链的、 未被取代的或被单 - 或多重取 代的 ； 其中 R7a 可与 R8a 一起形成 C3-7 环烷基基团， 其可以为饱和或不饱和的、 未被取代的或 被单 - 或多重取代的 ； 其中 “被取代的烷基” 是指一个或多个氢原子各自相互独立地被 F ； Cl ； Br ； I； NO2 ； CF3 ； CN ； C1-8 烷基 ； C2-8 杂烷基 ； 芳基 ； 杂芳基 ； C3-10 环烷基 ； 杂环基 ； 经 C1-8 烷基 - 或 C2-8 杂烷 基连接的芳基、 杂芳基、 C3-10 环烷基或杂环基 ； CHO ； C(=O)C1-8 烷基 ； C(=O) 芳基 ； C(=O) 杂 芳基 ； CO2H ； C(=O)O-C1-8 烷基 ； C(=O)O- 芳基 ； C(=O)O- 杂芳基 ； CONH2 ； C(=O)NH-C1-8 烷基 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )2 ； C(=O)NH- 芳基 ； C(=O)N( 芳基 )2 ； C(=O)NH- 杂芳基 ； C(=O)N( 杂芳基 )2 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )( 芳基 ) ； C(=O)N(C1-8 烷基 )( 杂芳基 ) ； C(=O)N( 杂芳基 )( 芳基 ) ； OH ； O-C1-8 烷基 ； OCF3 ； O-(C1-8 烷基 )-OH ； O-(C1-8 烷基 )-O-C1-8 烷基 ； O- 苄基 ； O- 芳基 ； O- 杂 芳基 ； O-C(=O)C1-8 烷基 ； O-C(=O) 芳基 ； O-C(=O) 杂芳基 ； NH2 ； NH-C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C(=O)C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)- 芳基 ； NH-C(=O)- 杂芳基 ； SH ； S-C1-8 烷基 ； SCF3 ； S- 苄基 ； S- 芳基 ； S- 杂芳基 ； S(=O)2C1-8 烷基 ； S(=O)2 芳 基 ； S(=O)2 杂 芳 基 ； S(=O)2OH ； S(=O)2O-C1-8 烷 基 ； S(=O)2O- 芳 基 ； S(=O)2O- 杂 芳 基； S(=O)2-NH-C1-8 烷基 ； S(=O)2-NH- 芳基 ； 和 S(=O)2-NH-C1-8- 杂芳基取代 ； 其中 “被取代的杂环基” 和 “被取代的环烷基” 是指一个或多个氢原子各自相互独立 地被 F ； Cl ； Br ； I； NO2 ； CF3 ； =O ； CN ； C1-8 烷基 ； C2-8 杂烷基 ； 芳基 ； 杂芳基 ； C3-10 环烷基 ； 杂环 基； 经 C1-8 烷基 - 或 C2-8 杂烷基连接的芳基、 杂芳基、 C3-10 环烷基或杂环基 ； CHO ； C(=O) C1-8 烷基 ； C(=O) 芳基 ； C(=O) 杂芳基 ； CO2H ； C(=O)O-C1-8 烷基 ； C(=O)O- 芳基 ； C(=O)O- 杂芳 基； CONH2 ； C(=O)NH-C1-8 烷基 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )2 ； C(=O)NH- 芳基 ； C(=O)N( 芳基 )2 ； C(=O) NH- 杂芳基 ； C(=O)N( 杂芳基 )2 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )( 芳基 ) ； C(=O)N(C1-8 烷基 )( 杂芳基 ) ； C(=O)N( 杂芳基 )( 芳基 ) ； OH ； O-C1-8 烷基 ； OCF3 ； O-(C1-8 烷基 )-OH ； O-(C1-8 烷基 )-O-C1-8 烷基 ； O- 苄基 ； O- 芳基 ； O- 杂芳基 ； O-C(=O)C1-8 烷基 ； O-C(=O) 芳基 ； O-C(=O) 杂芳基 ； NH2 NH-C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C(=O) ； C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)- 芳基 ； NH-C(=O)- 杂芳基 ； SH ； S-C1-8 烷基 ； SCF3 ； S- 苄基 ； S- 芳基 ； S- 杂芳基 ； S(=O)2C1-8 烷基 ； S(=O)2 芳基 ； S(=O)2 杂芳基 ； S(=O)2OH ； S(=O)2O-C1-8 烷基 ； S(=O)2O- 芳基 ； S(=O)2O- 杂芳基 ； S(=O)2-NH-C1-8 烷基 ； S(=O)2-NH- 芳基 ； 和 S(=O)2-NH-C1-8 杂芳基取代 ； 其中 “被取代的芳基” 和 “被取代的杂芳基” 是指一个或多个氢原子各自相互独立地 被F； Cl ； Br ； I； NO2 ； CF3 ； CN ； C1-8 烷基 ； 或 C2-8 杂烷基 ； 芳基 ； 杂芳基 ； C3-10 环烷基 ； 杂环 基； 经 C1-8 烷基 - 或 C2-8 杂烷基连接的芳基、 杂芳基、 C3-10 环烷基或杂环基 ； CHO ； C(=O) C1-8 烷基 ； C(=O) 芳基 ； C(=O) 杂芳基 ； CO2H ； C(=O)O-C1-8 烷基 ； C(=O)O- 芳基 ； C(=O)O- 杂芳基 ； CONH2 ； C(=O)NH-CH3 ； C(=O)NH-C2H5 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )2 ； C(=O)NH- 芳基 ； C(=O)N( 芳 基 )2 ； C(=O)NH- 杂芳基 ； C(=O)N( 杂芳基 )2 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )( 芳基 ) ； C(=O)N(C1-8 烷 基 )( 杂 芳 基 ) ； C(=O)N( 杂 芳 基 )( 芳 基 ) ； OH ； O-C1-8 烷 基 ； OCF3 ； O-(C1-8 烷 基 )-OH ； O-(C1-8 烷基 )-O-C1-8 烷基 ； O- 苄基 ； O- 芳基 ； O- 杂芳基 ； O-C(=O)C1-8 烷基 ； O-C(=O) 芳基 ； O-C(=O) 杂芳基 ； NH2 ； NH-C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )-C(=O) C1-8 烷基 ； N(C(=O)C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)- 芳基 ； NH-C(=O)- 杂芳基 ； SH ； S-C1-8 烷基 ； SCF3 ； S- 苄 基 ； S- 芳 基 ； S- 杂 芳 基 ； S(=O)2C1-8 烷 基 ； S(=O)2 芳 基 ； S(=O)2 杂 芳 基 ； S(=O)2OH ； S(=O)2O-C1-8 烷基 ； S(=O)2O- 芳基 ； S(=O)2O- 杂芳基 ； S(=O)2-NH-C1-8 烷基 ； S(=O)2-NH- 芳 基； S(=O)2-NH-C1-8 杂芳基取代 ； 以游离化合物或其生理学上可接受的酸式盐或碱式盐的形式。
本发明的含义中， 术语 “烷基” 或 “C1-10 烷基” “C1-8 烷基” ； “C1-6 烷基” ； “C1-4 烷 ； 基” “C2-10 烷基” ； “ C2-8 烷基”和 ； “C4-10 烷基” 包括非环状的饱和或不饱和的脂肪烃基团， 其可以为支链或非支链的或未被取代的或被单 - 或多重取代的， 分别具有 1 至 10 或 1 至 8 或 1 至 6 或 1 至 4 或 2 至 10 或 2 至 8 或 4 至 10 个碳原子， 即 C1-10 烷基、 C2-10 烯基和 C2-10 炔基或 C1-8 烷基、 C2-8 烯基和 C2-8 炔基或 C1-6 烷基、 C2-6 烯基和 C2-6 炔基 或 C1-4 烷基、 C2-4 烯基和 C2-4 炔基或 C2-10 烷基、 C2-10 烯基和 C2-10 炔基或 C2-8 烷基、 C2-8 烯基和 C2-8 炔基或 C4-10 烷基、 C4-10 烯基和 C4-10 炔基。烯基 具有至少一个 C-C 双键和炔基具有至少一个 C-C 三键。烷基优选自由甲基、 乙基、 正丙基、 2- 丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 正己基、 正庚基、 正辛基、 正壬基、 正癸基、 乙烯基、 乙炔基、 丙烯基 (-CH2CH= CH2、 -CH=CH-CH3、 -C(=CH2)-CH3)、 丙炔基 (-CH-C ≡ CH、 -C ≡ C-CH3)、 丁烯基、 丁炔基、 戊烯 基、 戊炔基、 己烯基和己炔基、 庚烯基、 庚炔基、 辛烯基、 辛炔基、 壬烯基、 壬炔基、 癸烯基和癸 炔基构成的组。
对于本发明目的， 术语 “环烷基” 或 “C3-10 环烷基” 和 “C3-7 环烷基” 代表分别具有 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或 10 个碳原子或 3、 4、 5、 6 或 7 个碳原子的环状的脂肪烃， 其中所述烃可以 为饱和或不饱和的 ( 但不是芳香性的 )、 未被取代的或被单 - 或多重取代的。所述环烷基 与更高一级的通式结构的连接可通过该环烷基的任何需要的或可能的环原子实现。 所述环 烷基还可以进一步与饱和的、 （部分） 不饱和的、 （杂） 环的、 芳香的或杂芳香的环系统稠合， 即与环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基稠合， 它们可以分别为未被取代的或被单 - 或多重取代 的。这类环系的例子有苯并二氢吡喃基、 四氢萘基和十氢萘基。所述环烷基基团可以进一 步被桥连一次或多次， 例如金刚烷基、 双环 [2.2.1] 庚基或双环 [2.2.2] 辛基。环烷基优选 自由环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 环壬基、 环癸基、 金刚烷基、环戊烯基、 环己烯基、 环庚烯基和环辛烯基构成的组。术语 “杂环基” 或 “杂环基烷基” 包括具有三至十个， 即 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9 或 10 个环原 子的脂肪族的饱和或不饱和的 ( 但不是芳香性的 ) 环烷基， 其中至少一个， 也可选地为两 个或三个碳原子被杂原子或杂原子团所替代， 它们相互独立地选自 O、 S、 N、 NH 和 N(C1-8 烷 基 )， 优选 N(CH3)， 其中所述环原子可以是未被取代的或被单 - 或多重取代的。所述杂环基 与更高一级的通式结构的连接可通过该杂环基的任何需要的或可能的环原子实现。 所述杂 环基还可以进一步与饱和的、 （部分） 不饱和的、 （杂） 环的或芳香的或杂芳香的环系统稠合， 即与环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基稠合， 它们可以分别为未被取代的或被单 - 或多重取代 的。 优选的杂环基基团选自由氮杂环丁烷基、 氮杂环丙烷基、 氮杂环庚烷基、 氮杂环辛烷基、 二氮杂环庚烷基、 二硫杂环戊烷基、 二氢喹啉基、 二氢吡咯基、 二氧环己基、 二氧环戊基、 二 氢茚基、 二氢吡啶基、 二氢呋喃基、 二氢异喹啉基、 二氢吲哚啉基、 二氢异吲哚基、 咪唑烷基、 唑烷基、 吗啉基、 环氧乙烷基、 环氧丙烷基、 吡咯烷基、 哌嗪基、 哌啶基、 吡唑烷基、 吡喃 唑并吡啶基、 噻唑 基、 四氢吡咯基、 四氢吡喃基、 四氢喹啉基、 四氢异喹啉基、 四氢吲哚基、 四氢呋喃基、 四氢吡异啶基、 四氢噻吩基、 四氢吡啶并吲哚基、 四氢萘基、 四氢咔啉基、 四氢异 烷基和硫代吗啉基构成的组。
本发明含义中， 术语 “芳基” 代表具有至多 14 个环原子的芳香烃， 尤其是苯基和萘 基。每个芳基基团可以是未被取代的或被单 - 或多重取代的， 其中所述芳基取代基可以相 同或不同， 并且可在该芳基上的任意需要和可能的位置。所述芳基与更高一级的通式结构 的连接可通过该芳基的任何需要的或可能的环原子实现。 所述芳基基团还可以进一步与饱 和的、 （部分） 不饱和的、 （杂） 环的、 芳香的或杂芳香的环系统稠合， 即与环烷基、 杂环基、 芳 基或杂芳基稠合， 它们可以分别为未被取代的或被单 - 或多重取代的。稠合的芳基基团的 例子是苯并二氧环戊基和苯并二氧环己基。芳基优选自包括苯基、 1- 萘基和 2- 萘基的组， 它们分别可以为未被取代的或被单 - 或多重取代的。特别优选的芳基为苯基， 其为未被取 代的或被单 - 或多重取代的。
术语 “杂芳基” 表示含有至少 1 个、 可选地 2、 3、 4 或 5 个杂原子的 5- 或 6 元环状 芳基， 其中所述杂原子各自相互独立地选自 S、 N 或 O， 且所述杂芳基基团可以是未被取代的 或被单 - 或多重取代的 ； 如果所述杂芳基是取代的， 则所述取代基可以相同或不同， 并且可 在该杂芳基上的任意需要和可能的位置。 所述杂芳基与更高一级的通式结构的连接可通过 该杂芳基的任何需要的或可能的环原子实现。所述杂芳基基团也可以是具有至多 14 个环 原子的双环或多环体系的一部分， 其中所述环系可与进一步饱和的、 （部分） 不饱和的、 （杂） 环的、 芳香的或杂芳香的环系统形成， 即与环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基形成， 它们可以分 别为未被取代的或被单 - 或多重取代的。所述杂芳基基团优选自由苯并呋喃基、 苯并咪唑 基、 苯并噻吩基、 苯并噻二唑基、 苯并噻唑基、 苯并三唑基、 苯并 噻唑基、 吲唑基、 氮茚基、 吲哚基、 异喹啉基、 异 唑基、 苯并 二唑基、 喹 唑啉基、 喹喔啉基、 咔唑基、 喹啉基、 二苯并呋喃基、 二苯并噻吩基、 呋喃基、 咪唑基、 咪唑并 唑基、 异噻唑基、 吲哚基、 萘啶基、 唑基、 二唑基、 吩嗪基、 吩噻嗪基、 苯并哒嗪基、 吡唑基、 吡啶基 （2- 吡啶基、 3- 吡啶基、 4- 吡啶 基） 、 吡咯基、 哒嗪基、 嘧啶基、 吡嗪基、 嘌呤基、 吩嗪基、 噻吩基、 三唑基、 四唑基、 噻唑基、 噻 二唑基和三嗪基构成的组。特别优选呋喃基、 吡啶基和噻吩基。
对于 “烷基” ， 术语 “被单 - 或多重取代” 在本发明含义中应当理解为一个或多个氢原子各自相互独立地被选自由 F ； Cl ； Br ； I； NO2 ； CF3 ； CN ； C1-8 烷基 ； C2-8 杂烷基 ； 芳基 ； 杂芳基 ； C3-10 环烷基 ； 杂环基 ； 经 C1-8 烷基 - 或 C2-8 杂烷基桥接的芳基、 杂芳基、 C3-10 环 烷基或杂环基 ； CHO ； C(=O)C1-8 烷基 ； C(=O) 芳基 ； C(=O) 杂芳基 ； CO2H ； C(=O)O-C1-8 烷基 ； C(=O)O- 芳 基 ； C(=O)O- 杂 芳 基 ； CONH2 ； C(=O)NH-C1-8 烷 基 ； C(=O)N(C1-8 烷 基 )2 ； C(=O) NH- 芳基 ； C(=O)N( 芳基 )2 ； C(=O)NH- 杂芳基 ； C(=O)N( 杂芳基 )2 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )( 芳 基)； C(=O)N(C1-8 烷 基 )( 杂 芳 基 ) ； C(=O)N( 杂 芳 基 )( 芳 基 ) ； OH ； O-C1-8 烷 基 ； OCF3 ； O-(C1-8 烷基 )-OH ； O-(C1-8 烷基 )-O-C1-8 烷基 ； O- 苄基 ； O- 芳基 ； O- 杂芳基 ； O-C(=O)C1-8 烷基 ； O-C(=O) 芳基 ； O-C(=O) 杂芳基 ； NH2 ； NH-C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C(=O)C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)- 芳基 ； NH-C(=O)- 杂芳基 ； SH ； S-C1-8 烷基 ； SCF3 ； S- 苄基 ； S- 芳基 ； S- 杂芳基 ； S(=O)2C1-8 烷基 ； S(=O)2 芳基 ； S(=O)2 杂芳基 ； S(=O)2OH ； S(=O)2O-C1-8 烷基 ； S(=O)2O- 芳基 ； S(=O)2O- 杂芳基 ； S(=O)2-NH-C1-8 烷 基； S(=O)2-NH- 芳基 ； 和 S(=O)2-NH-C1-8 杂芳基构成的组的取代基取代一次或多次， 例如 二、 三或四次 ； 其中被多重取代的基团应理解为被多次取代的基团， 例如两、 三或四次， 在不 同或相同的原子上， 例如在同一个碳原子上取代三次， 如 CF3 或 CH2CF3， 或在不同的位置上， 如 CH(OH)-CH=CH-CHCl2。取代基自身也可任选地被单 - 或多重取代。该多重取代可以由相 同或不同的取代基进行。
优选的 “烷基” 取代基选自由 F ； Cl ； Br ； I； NO2 ； CH2CF3 ； CF3 ； CN ； C1-8 烷基 ； C2-8 杂烷 基； 苯基 ； 萘基 ； 吡啶基 ； 噻吩基 ； 呋喃基 ； C3-10 环烷基 ； 杂环基 ； 经 C1-8 烷基 - 或 C2-8 杂烷 基桥接的苯基、 萘基、 吡啶基、 噻吩基、 呋喃基、 C3-10 环烷基或杂环基 ； CHO ； C(=O)C1-8 烷基 ； CO2H ； C(=O)O-C1-8 烷基 ； CONH2 ； C(=O)NH-C1-8 烷基 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )2 ； OH ； O-C1-8 烷基 ； OCF3 ； O-(C1-8 烷基 )-OH ； O-(C1-8 烷基 )-O-C1-8 烷基 ； O- 苄基 ； O- 苯基 ； O- 杂芳基 ； O-C(=O) C1-8 烷基 ； NH2 ； NH-C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )-C(=O)C1-8 烷 基； N(C(=O)C1-8 烷基 )2 ； SH ； S-C1-8 烷基 ； SCF3 ； S- 苄基 ； S- 苯基 ； S- 杂芳基 ； S(=O)2C1-8 烷 基； S(=O)2OH ； S(=O)2O-C1-8 烷基 ； S(=O)2-NH-C1-8 烷基构成的组。
对于 “被取代的杂环基” 和 “被取代的环烷基” ， 术语 “被单 - 或多重取代” 在本发明 含义中应当理解为一个或多个氢原子各自相互独立地被选自由 F ； Cl ； Br ； I； NO2 ； CF3 ； =O ； CN ； C1-8 烷基 ； C2-8 杂烷基 ； 芳基 ； 杂芳基 ； C3-10 环烷基 ； 杂环基 ； 经 C1-8 烷基 - 或 C2-8 杂烷 基桥接的芳基、 杂芳基、 C3-10 环烷基或杂环基 ； CHO ； C(=O)C1-8 烷基 ； C(=O) 芳基 ； C(=O) 杂 芳基 ； CO2H ； C(=O)O-C1-8 烷基 ； C(=O)O- 芳基 ； C(=O)O- 杂芳基 ； CONH2 ； C(=O)NH-C1-8 烷基 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )2 ； C(=O)NH- 芳基 ； C(=O)N( 芳基 )2 ； C(=O)NH- 杂芳基 ； C(=O)N( 杂芳基 )2 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )( 芳基 ) ； C(=O)N(C1-8 烷基 )( 杂芳基 ) ； C(=O)N( 杂芳基 )( 芳基 ) ； OH ； O-C1-8 烷基 ； OCF3 ； O-(C1-8 烷基 )-OH ； O-(C1-8 烷基 )-O-C1-8 烷基 ； O- 苄基 ； O- 芳基 ； O- 杂 芳基 ； O-C(=O)C1-8 烷基 ； O-C(=O) 芳基 ； O-C(=O) 杂芳基 ； NH2 ； NH-C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C(=O)C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)- 芳基 ； NH-C(=O)- 杂芳基 ； SH ； S-C1-8 烷基 ； SCF3 ； S- 苄基 ； S- 芳基 ； S- 杂芳基 ； S(=O)2C1-8 烷基 ； S(=O)2 芳基 ； S(=O)2 杂芳基 ； S(=O)2OH ； S(=O)2O-C1-8 烷基 ； S(=O)2O- 芳基 ； S(=O)2O- 杂芳 基； S(=O)2-NH-C1-8 烷基 ； S(=O)2-NH- 芳基 ； 和 S(=O)2-NH-C1-8 杂芳基构成的组的取代基取 代一次或多次， 例如二、 三或四次 ； 其中被多重取代的基团应理解为被多次， 例如两、 三或四 次取代的基团， 在不同或相同的原子上取代， 例如在同一个碳原子上取代两次， 如 1,1- 二氟环己基， 或在不同的位置上， 如 1,2- 二氟环己基。取代基自身也可任选地被单 - 或多重 取代。该多重取代可以由相同或不同的取代基取代。
优选的 “杂环基” 和 “环烷基” 取代基选自由 F ； Cl ； Br ； I； NO2 ； CH2CF3 ； CF3 ； CN ； C1-8 烷基 ； C2-8 杂烷基 ； 苯基 ； 萘基 ； 吡啶基 ； 噻吩基 ； 呋喃基 ； C3-10 环烷基 ； 杂环基 ； 经 C1-8 烷 基 - 或 C2-8 杂烷基连接的苯基、 萘基、 吡啶基、 噻吩基、 呋喃基、 C3-10 环烷基或杂环基 ； CHO ； C(=O)C1-8 烷基 ； CO2H ； C(=O)O-C1-8 烷基 ； CONH2 ； C(=O)NH-C1-8 烷基 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )2 ； OH ； =O ； O-C1-8 烷基 ； OCF3 ； O-(C1-8 烷基 )-OH ； O-(C1-8 烷基 )-O-C1-8 烷基 ； O- 苄基 ； O- 苯基 ； O- 杂芳基 ； O-C(=O)C1-8 烷基 ； NH2 ； NH-C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C(=O)C1-8 烷基 )2 ； SH ； S-C1-8 烷基 ； SCF3 ； S- 苄基 ； S- 苯基 ； S- 杂 芳基 ； S(=O)2C1-8 烷基 ； S(=O)2OH ； S(=O)2O-C1-8 烷基 ； S(=O)2-NH-C1-8 烷基构成的组。
对于 “芳基” 和 “杂芳基” ， 术语 “被单 - 或多重取代” 在本发明含义中应当理解为 环系中的一个或多个氢原子各自相互独立地被选自由 F ； Cl ； Br ； I； NO2 ； CF3 ； CN ； C1-8 烷基 ； 或 C2-8 杂烷基 ； 芳基 ； 杂芳基 ； C3-10 环烷基 ； 杂环基 ； 经 C1-8 烷基 - 或 C2-8 杂烷基连接的芳 基、 杂芳基、 C3-10 环烷基或杂环基 ； CHO ； C(=O)C1-8 烷基 ； C(=O) 芳基 ； C(=O) 杂芳基 ； CO2H ； C(=O)O-C1-8 烷 基 ； C(=O)O- 芳 基 ； C(=O)O- 杂 芳 基 ； CONH2 ； C(=O)NH-CH3 ； C(=O)NH-C2H5 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )2 ； C(=O)NH- 芳基 ； C(=O)N( 芳基 )2 ； C(=O)NH- 杂芳基 ； C(=O)N( 杂芳基 )2 ； C(=O)N(C1-8 烷基 )( 芳基 ) ； C(=O)N(C1-8 烷基 )( 杂芳基 ) ； C(=O)N( 杂芳基 )( 芳基 ) ； OH ； O-C1-8 烷基 ； OCF3 ； O-(C1-8 烷基 )-OH ； O-(C1-8 烷基 )-O-C1-8 烷基 ； O- 苄基 ； O- 芳基 ； O- 杂 芳基 ； O-C(=O)C1-8 烷基 ； O-C(=O) 芳基 ； O-C(=O) 杂芳基 ； NH2 ； NH-C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C(=O)C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)- 芳基 ； NH-C(=O)- 杂芳基 ； SH ； S-C1-8 烷基 ； SCF3 ； S- 苄基 ； S- 芳基 ； S- 杂芳基 ； S(=O)2C1-8 烷基 ； S(=O)2 芳基 ； S(=O)2 杂芳基 ； S(=O)2OH ； S(=O)2O-C1-8 烷基 ； S(=O)2O- 芳基 ； S(=O)2O- 杂芳 基； S(=O)2-NH-C1-8 烷基 ； S(=O)2-NH- 芳基 ； S(=O)2-NH-C1-8 杂芳基构成的组的取代基团在 一个或任选不同的原子上取代一次或多次， 例如二、 三或四次， 其中取代基自身又可任选地 被单 - 或多重取代。该多重取代采用相同或不同的取代基进行。
优选的 “芳基” 和 “杂芳基” 取代基为 F ； Cl ； Br ； I； NO2 ； CH2CF3 ； CF3 ； CN ； C1-8 烷基 ； C2-8 杂烷基 ； 苯基 ； 萘基 ； 吡啶基 ； 噻吩基 ； 呋喃基 ； C3-10 环烷基 ； 杂环基 ； 经 C1-8 烷基 - 或 C2-8 杂烷基连接的苯基、 萘基、 吡啶基、 噻吩基、 呋喃基、 C3-10 环烷基或杂环基 ； CHO ； C(=O) C1-8 烷 基 ； CO2H ； C(=O)O-C1-8 烷 基 ； CONH2 ； C(=O)NH-CH3 ； C(=O)NH-C2H5 ； C(=O)N(C1-8 烷 基 )2 ； OH ； O-C1-8 烷基 ； OCF3 ； O-(C1-8 烷基 )-OH ； O-(C1-8 烷基 )-O-C1-8 烷基 ； O- 苄基 ； O- 苯 基； O- 杂芳基 ； O-C(=O)C1-8 烷基 ； NH2 ； NH-C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )2 ； NH-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C1-8 烷基 )-C(=O)C1-8 烷基 ； N(C(=O)C1-8 烷基 )2 ； SH ； S-C1-8 烷基 ； SCF3 ； S- 苄基 ； S- 苯 基； S- 杂芳基 ； S(=O)2C1-8 烷基 ； S(=O)2OH ； S(=O)2O-C1-8 烷基 ； S(=O)2-NH-C1-8 烷基。 1 2 3
本发明的化合物是由取代基， 例如由 R ， R 和 R ( 第一级取代基 ) 所定义， 它们本 身可选地可以是被取代的 ( 第二级取代基 )。 根据定义， 该取代基的取代基本身可以再次被 1 取代 ( 第三级取代基 )。例如， 如果 R = 芳基 ( 第一级取代基 )， 而芳基自身可以被取代， 如被 C1-8 烷基 ( 第二级取代基 ) 取代。由此产生了官能团芳基 C1-8 烷基。C1-8 烷基自身 可以再一次被取代， 例如被 Cl( 第三级取代基 ) 取代。由此总体上产生了官能团芳基 C1-8 烷基 Cl。然而， 在一个优选的实施方式中， 所述第三级取代基不能再被取代， 即不存在第四 级取代基。
在另一个优选的实施方式中， 所述第二级取代基不能再被取代， 即也不存在第三 1 5 级取代基。也就是说， 在该实施方式中或在通式 （1） 中， 官能团 R 至 R 各自可以任选地被 取代， 但各种不同的取代基本身不能进一步被取代。
某些情形中， 根据本发明的化合物是由取代基定义的， 该取代基为或其带有芳基 或杂芳基基团， 各自为未被取代的或被单 - 或多重取代的， 或该取代基与连接在其上的碳 原子或杂原子一起作为环原子形成环， 例如芳基或杂芳基， 各自为未被取代的或被单 - 或 多重取代的。这些芳基或杂芳基基团以及由该方式形成的芳香环体系可选地与 C3-10 环烷 基或杂环基稠合， 其各自为饱和或不饱和的， 例如与诸如环戊基的 C3-10 环烷基或诸如吗啉 基的杂环基稠合， 其中以此种方式稠合的所述 C3-10 环烷基或杂环基本身可以为未被取代 的或被单 - 或多重取代的。
在某些情形中， 根据本发明的化合物由取代基定义， 该取代基为或其带有 C3-10 环 烷基或杂环基， 各自为未被取代的或被单 - 或多重取代的， 或该取代基与连接在其上的碳 原子或杂原子一起作为环原子形成环， 例如 C3-10 环烷基或杂环基， 各自为未被取代的或被 单 - 或多重取代的。这些 C3-10 环烷基或杂环基基团以及形成的脂肪环体系可选地与芳基 或杂芳基稠合， 例如与诸如苯基的芳基或诸如吡啶基的杂芳基稠合， 其中所述芳基或杂芳 基基团本身可以为未被取代的或被单 - 或多重取代的。
本发明上下文中， 使用符号表示相关的基团连接至更高一级的通式结构上。
在本发明含义中， 术语 “与生理学上可接受的酸形成的盐” 应当理解为每种活性成 分与生理学上 - 尤其是在人和 / 或动物上使用时 - 可接受的无机或有机酸形成的盐。特别 优选为盐酸。 生理学上可接受的酸的例子是 ： 盐酸， 氢溴酸， 硫酸， 甲磺酸， 甲酸， 乙酸， 草酸， 丁二酸， 酒石酸， 杏仁酸， 反丁烯二酸， 顺丁烯二酸， 乳酸， 柠檬酸， 谷氨酸， 己糖酸， 单甲基癸 二酸酯， 5- 氧脯氨酸， 己烷 -1- 磺酸， 烟酸， 2-， 3- 或 4- 氨基苯甲酸， 2,4,6- 三甲基苯甲酸， α- 硫辛酸， 乙酰基甘氨酸， 马尿酸， 磷酸和 / 或天冬氨酸。特别优选柠檬酸和盐酸。
与阳离子或碱形成的生理学上可接受的盐是指每种化合物作为阴离子与至少一 种生理学上 -- 尤其是在人和 / 或动物上使用时 - 可接受的优选为无机阳离子形成的盐。 特 别优选的盐是碱金属和碱土金属盐， 但是也包括铵盐， 特别是 （单） 或 （二） 钠盐， （单） 或 （二） 钾盐， 镁盐或钙盐。
根据本发明的化合物的一个优选的实施方式中， m 表示 0 或 1， 特别优选为 1。 1
根据本发明的化合物的一个类似的优选的实施方式中 R 代表 C1-6 烷基， 其为饱和或不饱和的、 支链或非支链的、 未被取代的或被一个或多个各自相 互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CF3、 CN、 OH、 OCF3、 C(=O)-OH、 SH、 S-C1-8 烷基、 SCF3、 S(=O)2OH、 NH2、 C1-8 烷基、 O-C1-8 烷基、 NH-C1-8 烷基、 N(C1-8 烷基 )2 的取代基团单 - 或多重取代的， 其 中前述烷基基团本身又各自可以为饱和或不饱和的、 支链或非支链的、 未被取代的或被一 个或多个各自相互独立地选自 F， Cl， Br， I， O-C1-8 烷基， OH 和 OCF3 的取代基团单 - 或多重取代的 ； C3-10 环烷基或杂环基， 其分别为饱和或不饱和的、 未被取代的或被一个或多个各自 相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CH2CF3、 CF3、 CN、 CHO、 CO2H、 SH、 SCF3、 S(=O)2OH、 OH、 =O、 OCF3、 NH2、 C(=O)-NH2、 C1-8 烷基、 C2-8 杂烷基、 NH-C1-8 烷基、 N(C1-8 烷基 )2、 O-C1-8 烷基、 C(=O)C1-8 烷基、 C(=O)O-C1-8 烷基、 O-C(=O)C1-8 烷基、 C(=O)NH-C1-8 烷基、 C(=O)N(C1-8 烷 基 )2、 NH-C(=O)C1-8 烷基、 N(C1-8 烷基 )-C(=O)C1-8 烷基、 N(C(=O)C1-8 烷基 )2、 S-C1-8 烷基、 S(=O)2O-C1-8 烷基、 苄基、 苯基、 吡啶基、 噻吩基和呋喃基的取代基团单 - 或多重取代的 ； 其 中， 前述的烷基和杂烷基基团各自可以为饱和或不饱和的、 支链或非支链的、 未被取代的或 被一个或多个各自相互独立地选自 O-C1-4 烷基和 OH 的取代基团单 - 或多重取代的 ； 以及其 中的苄基、 苯基、 吡啶基、 噻吩基和呋喃基各自可以为未被取代的或被一个或多个各自相互 独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 C1-4 烷基、 O-C1-4 烷基、 CF3、 OH 和 OCF3 的取代基团单 - 或多重 取代的 ； 芳基或杂芳基， 其分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CH2CF3、 CF3、 CN、 CHO、 CO2H、 SH、 SCF3、 S(=O)2OH、 OH、 OCF3,NH2、 C(=O)-NH2、 C1-8 烷基、 C2-8 杂 烷基、 NH-C1-8 烷基、 N(C1-8 烷基 )2、 O-C1-8 烷基、 C(=O)C1-8 烷基、 C(=O)O-C1-8 烷基、 O-C(=O) C1-8 烷基、 C(=O)NH-C1-8 烷基、 C(=O)N(C1-8 烷基 )2、 NH-C(=O)C1-8 烷基、 N(C1-8 烷基 )-C(=O) C1-8 烷基、 N(C(=O)C1-8 烷基 )2、 S-C1-8 烷基、 S(=O)2O-C1-8 烷基、 C3-10 环烷基和杂环基、 苄 基、 苯基、 吡啶基、 噻吩基和呋喃基的取代基团单 - 或多重取代的 ； 其中前述的烷基和杂烷 基基团各自可以为饱和或不饱和的、 支链或非支链的、 未被取代的或被一个或多个各自相 互独立地选自 O-C1-4 烷基和 OH 的取代基团单 - 或多重取代的 ； 其中， C3-10 环烷基或杂环 基各自可以为饱和或不饱和的、 未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自 O-C1-4 烷 基、 =O 和 OH 的取代基团单 - 或多重取代的 ； 以及其中的苄基、 苯基、 吡啶基、 噻吩基和呋喃 基各自可以为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 C1-4 烷基、 O-C1-4 烷基、 CF3、 OH 和 OCF3 的取代基团单 - 或多重取代的。
在进一步优选的实施方式中， 基团 R1 代表芳基或杂芳基， 其分别为未被取代的或 被一个或多个各自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CH2CF3、 CF3、 CN、 CHO、 CO2H、 SH、 SCF3、 S(=O)2OH、 OH、 OCF3、 NH2、 C(=O)-NH2、 C1-8 烷基、 C2-8 杂烷基、 NH-C1-8 烷基、 N(C1-8 烷基 )2、 O-C1-8 烷基、 C(=O)C1-8 烷基、 C(=O)O-C1-8 烷基、 O-C(=O)C1-8 烷基、 C(=O)NH-C1-8 烷基、 C(=O)N(C1-8 烷基 )2、 NH-C(=O)C1-8 烷基、 N(C1-8 烷基 )-C(=O)C1-8 烷基、 N(C(=O)C1-8 烷 基 )2、 S-C1-8 烷基、 S(=O)2O-C1-8 烷基、 C3-10 环烷基和杂环基、 苄基、 苯基、 吡啶基、 噻吩基和 呋喃基的取代基团单 - 或多重取代的 ； 其中， 前述的烷基和杂烷基基团各自可以为饱和或 不饱和的、 支链或非支链的、 未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自 O-C1-4 烷基 和 OH 的取代基团单 - 或多重取代的 ； 其中 C3-10 环烷基或杂环基各自可以为饱和或不饱和 的、 未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自 O-C1-4 烷基、 =O 和 OH 的取代基单 - 或 多重取代的、 和其中的苄基、 苯基、 吡啶基、 噻吩基和呋喃基各自可以为未被取代的或被一 个或多个各自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 C1-4 烷基、 O-C1-4 烷基、 CF3、 OH 和 OCF3 的取 代基团单 - 或多重取代的。
基团 R1 优选代表苯基、 萘基、 联苯基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 呋喃基、 咪唑基、 吲哚基、 唑基、 二唑基、 嘧啶基、 哒嗪基、 吡嗪基、 吡咯基、 吡唑基、 吡啶基、 噻吩基、 噻唑基， 其各自为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CF3、 CN、 CH2CF3、 C(=O)-OH、 SH、 SCF3、 S(=O)2OH、 OCF3、 OH、 NH2、 C(=O)NH2、 C1-8 烷基、 O-C1-8 烷基、 NH-C1-8 烷基、 N(C1-8 烷基 )2， 其中烷基可以为饱和或不饱和的、 支链或非支链的、 未被取 代的或被一个或多个各自相互独立地选自 O- 甲基和 OH 的取代基团单 - 或多重取代的， C(=O)C1-8 烷基、 C(=O)O-C1-8 烷基、 O-C(=O)-C1-8 烷基、 C(=O)NH-C1-8 烷基、 C(=O)N(C1-8 烷 基 )2、 NH-C(=O)C1-8 烷基、 N(C1-8 烷基 )-C(=O)C1-8 烷基、 N(C(=O)C1-8 烷基 )2、 S-C1-8 烷基、 S(=O)2O-C1-8 烷基， 其中烷基可以为饱和或不饱和的、 支链或非支链的、 未被取代的， 分别为 未被取代的环戊基、 环己基、 金刚烷基、 吡咯烷基、 哌啶基、 4- 甲基哌嗪基、 哌嗪基或吗啉基， 苄基、 苯基或吡啶基的取代基团单 - 或多重取代的， 其中苄基、 苯基或吡啶基各自为未被取 代的或被一个、 两个或三个各自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 C1-8 烷基、 O-C1-8 烷基、 CF3、 OH 和 OCF3 的基团单 -、 二 - 或三重取代的。 1
R 特别优选代表苯基、 吡啶基或噻吩基， 其分别为未被取代的或被一个或多个各 自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CF3、 CN、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 CH2CF3、 C(=O)- 甲基、 C(=O)- 乙基、 C(=O)-OH、 C(=O)-O- 甲基、 C(=O)-O- 乙 基、 C(=O)-NH2、 C(=O)-N( 甲 基 )2、 C(=O)-N( 乙 基 )2、 C(=O)-NH- 甲 基、 C(=O)-NH- 乙 基、 C(=O)-N( 甲 基 )( 乙 基 )、 OH、 O- 甲 基、 O- 乙 基、 O-(CH2)2-O-CH3、 O-(CH2)2-OH、 OCF3、 a b a b O-C(=O)- 甲基、 O-C(=O)- 乙基、 NR R ， 其中 R 和 R 各自相互独立地选自 H、 甲基、 乙基、 a b (CH2)2-O-CH3 和 (CH2)2-OH 或 R 和 R 与连接在其上的氮原子一起形成吡咯烷基、 哌啶基、 4- 甲 基 哌 嗪 基 或 吗 啉 基， NHC(=O)- 甲 基、 NHC(=O)- 乙 基、 SH、 SCF3、 S- 甲 基、 S- 乙 基、 S(=O)2OH、 S(=O)2O- 甲基、 苄基、 苯基、 吡啶基的取代基团单 - 或多重取代的， 其中苄基、 苯 基、 吡啶基分别为未被取代的或被一个、 两个或三个各自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 CN、 甲基、 乙基、 CF3、 OH、 O- 甲基和 OCF3 的取代基团单 -、 二或三重取代的。 1
R 特别优选代表苯基、 吡啶基或噻吩基， 其分别为未被取代的或被一个、 两个或 三个各自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CF3、 CN、 甲基、 乙基、 C(=O)- 甲基、 OH、 O- 甲基、 O-(CH2)2-O-CH3、 OCF3、 O-C(=O)- 甲基、 NH2、 NH-C(=O)- 甲基、 N( 甲基 )2、 吗啉基、 S- 甲基、 SCF3、 苄基和苯基的取代基团单 -、 二或三重取代的， 各取代均为未被取代的。
进一步优选的实施方式中， m 代表 1， 其中 R1 如前述任一实施方式所定义， 但是优 选为噻吩基、 苯基、 C3-8 烷基基团， 其可以为饱和或不饱和的、 未被取代的或被单 - 或多重取 代的， 或为单环或双环的 C3-8 环烷基基团， 其可以为饱和或不饱和的 ( 但不是芳香性的 )、 未被取代的或被单 - 或多重取代的。
优选的这些环烷基基团的例子有环戊基、 环己基、 环庚基、 环辛基、 金刚烷基、 二氢 吡喃基、 四氢呋喃基或
。在进一步优选的实施方式中， m 代表 2， 其中 R1 如前述任一实施方式所定义， 但更 优选地代表苯基、 环烷基或烷基。
在进一步优选的实施方式中， m 代表 0， 其中 R1 代表芳基或杂芳基。
在优选的实施方式中， R6a 和 R6b 各自相互独立地代表 H、 F、 Cl、 Br、 I、 甲基、 乙 基、 正 丙 基、 异 丙 基、 正 丁 基、 仲 丁 基、 叔 丁 基、 OH、 O- 甲 基、 O- 乙 基、 O-(CH2)2-O-CH3、 或O-(CH2)2-OH。
在进一步优选的实施方式中， 基团 R2 代表芳基或杂芳基， 其分别为未被取代的或 被一个或多个各自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CN、 OH、 O-C1-8 烷基、 OCF3、 C1-8 烷基、 C(=O)-OH、 CF3、 NH2、 NH(C1-8 烷基 )、 N(C1-8 烷基 )2、 SH、 S-C1-8 烷基、 SCF3、 S(=O)2OH、 苄基、 苯 基、 吡啶基和噻吩基的取代基团单 - 或多重取代的， 其中所述苄基、 苯基、 吡啶基、 噻吩基可 分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CN、 OH、 O-C1-8 烷 基、 OCF3、 C1-8 烷基、 C(=O)-OH、 CF3、 NH2、 NH(C1-8 烷基 )、 N(C1-8 烷基 )2、 SH、 S-C1-8 烷基、 SCF3、 S(=O)2OH 的取代基团单 - 或多重取代的。
在进一步优选的实施方式中 ， 基团 R7a、 R7b、 R8a、 R8b 、 R9a 和 R9b 各自相互独立地代 表 H、 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CF3、 CN、 OH、 OCF3、 NH2、 C1-4 烷基、 O-C1-4 烷基、 NH-C1-4 烷基、 N(C1-4 烷 基 )2， 其分别为饱和或不饱和的、 支链或非支链的、 未被取代的或被一个或多个各自相互独 立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 O-C1-4 烷基、 OH 和 OCF3 的取代基团单 - 或多重取代的 ； C3-10 环烷基 或杂环基， 其分别为饱和或不饱和的、 未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 C1-4 烷基、 OH、 =O、 O-C1-4 烷基、 OCF3、 NH2、 NH-C1-4 烷基和 N(C1-4 烷基 )2 的取代基 团单 - 或多重取代的。
R7a、 R7b、 R8a、 R8b 、 R9a 和 R9b 各自相互独立地优选代表 H、 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CF3、 CH2CF3、 CN、 OH、 OCF3、 NH2、 C1-4 烷基、 O-C1-4 烷基、 O-C1-4 烷基 -OH、 O-C1-4 烷基 -O-CH3、 NH-C1-4 烷基、 N(C1-4 烷基 )2， 其分别为饱和或不饱和的、 支链或非支链的 ； 未被取代的 ； C3-10 环烷基， 其 分别为饱和或不饱和的、 未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 C1-4 烷基、 OH、 O-C1-4 烷基的取代基团单 - 或多重取代的。
特别优选地，R7a、 R7b、 R8a、 R8b 、 R9a 和 R9b 各自相互独立地代表 H、 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CF3、 CN、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 正丁基、 仲丁基、 叔丁基、 CH2CF3、 OH、 O- 甲基、 O- 乙基、 O-(CH2)2-O-CH3、 O-(CH2)2-OH、 OCF3、 NH2、 NH- 甲基、 N( 甲基 )2、 NH- 乙基、 N( 乙基 )2、 或 N( 甲基 )( 乙基 )。
最特别优选地， R7a、 R7b、 R8a 和 R8b 各自相互独立地代表 H 或甲基。
如果 R7a 与 R8a 形成环烷基基团， 则优选为 3- 至 6- 元环， 特别优选为 6- 元环， 且可 以为饱和或不饱和的、 未被取代的或被单 - 或多重取代的。
在进一步优选的实施方式中，Y 代表 –(CR9aR9b)-， 其中 R9a 和 R9b 各自相互独立地 代表氢或卤素， 特别优选地 R9a = R9b = 氢或卤素， 最特别优选地 R9a = R9b = 氟或氢。
在进一步优选的实施方式中， 基团 R3、 R4 和 R5 各自相互独立地代表 H、 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CF3、 CN、 OH、 OCF3、 SH、 SCF3、 NH2、 C1-6 烷基、 O-C1-6 烷基、 O-C(=O)-C1-6 烷基、 S-C1-6 烷 基、 NH(C1-6 烷基 )、 N(C1-6 烷基 )2、 NH-C(=O)-C1-6 烷基、 N(C(=O)-C1-6 烷基 )2 或 C(=O)-C1-6 烷基， 其分别为饱和或不饱和的， 支链或非支链的、 未被取代的或被一个或多个各自相互独 立地选自 F、 Cl、 Br、 I、 OH 和 O-C1-4 烷基的取代基团单 - 或多重取代的 ； C3-7 环烷基， 其为 饱和或不饱和的、 支链或非支链的、 未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自 F、 Cl、 a b a b Br、 I、 OH、 =O 和 O-C1-4 烷基的取代基团单 - 或多重取代的 ； NR R ， 其中 R 和 R 与连接在其 上的氮原子一起形成杂环基， 其为饱和或不饱和的、 未被取代的或被 C1-4 烷基单 - 或多重 取代的。
基团 R3、 R4 和 R5 各自相互独立地优选代表 H、 F、 Cl、 Br、 I、 NO2、 CF3、 CN、 OH、 OCF3、SH、 SCF3、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 丁基、 仲丁基、 叔丁基、 CH2CF3、 O- 甲基、 O- 乙基、 O- 正 丙基、 O- 异丙基、 O- 丁基、 O- 仲丁基、 O- 叔丁基、 O-(CH2)2-O- 甲基、 O-(CH2)2-OH、 O-(C=O)- 甲 a b a b 基、 O-(C=O)- 乙基、 S- 甲基、 S- 乙基、 环丙基、 环丁基、 NR R ， 其中 R 和 R 各自相互独立地 选自 H、 甲基、 乙基、 (CH2)2-O- 甲基、 (CH2)2-OH、 (C=O)- 甲基、 (C=O)- 乙基或 Ra 和 Rb 与连接 在其上的氮原子一起形成吡咯烷基、 哌啶基、 4- 甲哌嗪基或吗啉基。 3 4 5
基团 R 、 R 和 R 独立地特别优选代表 H、 F、 Cl、 Br、 I、 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 CN、 CF3、 O- 甲基、 OCF3、 S- 甲基、 SCF3。 3 3 5
基团 R 、 R 和 R 独立地最特别优选代表 H、 F、 Cl、 甲基、 乙基、 CF3， 特别优选为 H。
根据本发明的通式 （1） 的化合物的其它优选实施方式具有通式 (2a) 或 (2b) 之一 的结构 :。特别优选的化合物为选自如下的化合物 ： 1 N-[2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]-2- 环己基乙酰胺 ； 2 2- 环己基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 3 2- 噻 吩 -2- 基 -N-[2-[2-[[3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 磺 酰 基 ]- 乙 基 硫 基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 4 N-[2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺 ； 5 N-[2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]-3,4- 二氟苯甲酰胺 ； 6 N-[2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]-3- 环己基丙酰胺 ； 7 N-[2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]-2- 噻吩 -2- 基乙酰胺 ； 8 N-[2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]-2-(3,5- 二甲基苯基 ) 丙酰胺 ； 9 2-(2- 甲氧基苯基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 10 2-(4- 甲氧基苯基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫 基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 11 2-(3- 甲氧基苯基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫 基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 12 2-(2- 羟基苯基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ；
13 2-(4- 羟基苯基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 14 2- 环戊基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 18 N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]- 噻 吩 -2- 甲酰胺 ； 19 N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]- 环己 基甲酰胺 ； 20 2- 噻吩 -2- 基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 硫基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 21 N-[2-(2- 苯基硫基 - 乙基硫基 )- 吡啶 -3- 基 ]-2- 噻吩 -2- 基乙酰胺 ； 22 2- 噻 吩 -2- 基 -N-[2-[2-[3-( 三 氟 甲 基 )- 苯 氧 基 ]- 乙 基 硫 基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 23 2- 噻吩 -2- 基 -N-[2-[3-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ]- 丙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 24 2- 萘 -2- 基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 25 4- 苯 基 -N-[2-[2-[[3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 磺 酰 基 ]- 乙 基 硫 基 ]- 吡 啶 -3- 基 ]- 丁酰胺 ； 26 3- 噻吩 -2- 基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 丙酰胺 ； 27 3- 苯 基 -N-[2-[2-[[3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 磺 酰 基 ]- 乙 基 硫 基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 丙酰胺 ； 28 3- 环戊基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 丙酰胺 ； 29 2- 环 己 基 -N-[2-[2-[[3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 硫 基 ]- 乙 基 硫 基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 31 (E)-3-(4- 氟苯基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫 基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 丙烯酰胺 ； 33 N-[2-(3- 苯基 - 丙基硫基 )- 吡啶 -3- 基 ]-2- 噻吩 -2- 基乙酰胺 ； 35 6- 氯 -N-[2-[2-[[3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 磺 酰 基 ]- 乙 基 硫 基 ]- 吡 啶 -3- 基 ]- 吡啶 -3- 甲酰胺 ； 36 2- 吡啶 -4-yl-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 37 2-(3- 羟基苯基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 38 N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]- 四氢 吡喃 -3- 甲酰胺 ； 39 2- 四氢吡喃 -2- 基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 40 2- 四氢吡喃 -4-yl-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫 基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 41 3- 环己基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 丙酰胺 ； 44 2- 环己基 -N-[2-(2- 苯基硫基 - 乙基硫基 )- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 45 N-[2-(2- 苯氧基 - 乙基硫基 )- 吡啶 -3- 基 ]-2- 噻吩 -2- 基乙酰胺 ； 46 2- 吡啶 -3- 基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 47 3- 羟 基 -N-[2-[2-[[3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 磺 酰 基 ]- 乙 基 硫 基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺 ； 48 N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]- 四氢 吡喃 -2- 甲酰胺 ； 49 2- 环庚基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 50 4- 氟 -2- 甲氧基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺 ； 51 4- 氟 -2- 羟基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺 ； 52 2-(1,2,3,4- 四氢萘 -2- 基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙 基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 53 2- 羟 基 -N-[2-[2-[[3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 磺 酰 基 ]- 乙 基 硫 基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺 ； 55 2-(3- 氧代环己基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫 基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 56 N-[4- 甲 基 -2-[2-[[3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 磺 酰 基 ]- 乙 基 硫 基 ]- 吡 啶 -3- 基 ]-2- 噻吩 -2- 基乙酰胺 ； 57 3-(1,2,3,4- 四氢萘 -2- 基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙 基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 丙酰胺 ； 58 3- 环 庚 基 -N-[2-[2-[[3-( 三 氟 甲 基 ) 苯 基 ] 磺 酰 基 ]- 乙 基 硫 基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 丙酰胺 ； 59 2-( 苯并 [b] 噻吩 -2- 基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基 硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 60 2- 吡啶 -2- 基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺 61 N-[2-[2-[(4- 氟苯基 ) 硫基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]-3,3- 二甲基 丁酰 胺； 62 2-(5- 双环 [2.2.1] 庚基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基 硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ；63 N-[2-[2-(4- 氟苯氧基 )- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]-3,3- 二甲基 丁酰胺 ； 64 3,4- 二氟 -N-[2-[2-(4- 氟苯氧基 )- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺 ； 65 3,4- 二氟 -N-[2-[3-(4- 氟苯基 )- 丙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺 ； 66 N-[2-[3-(4- 氟苯基 )- 丙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]-3,3- 二甲基 丁酰胺 ； 67 2- 环庚基 -N-[2-[2-[(4- 氟苯基 ) 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰 胺； 68 2- 环己基 -2,2- 二氟 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫 基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ； 或其生理学上可接受的盐。
根据本发明的取代的 2- 巯基 -3- 氨基吡啶及其相应的酸、 碱、 盐和溶剂化物适用 于作为药物中的活性成分。
本发明因而也提供了包含至少一种根据本发明的具有通式 （1）结构的取代的 2- 巯基 -3- 氨基吡啶和可选地一种或多种药学上可解释的辅料的药剂， 其中基团 R1 至 R5 具有如上所述的定义。
除了至少一种根据本发明所述的化合物之外， 根据本发明的药剂可选地包含合适 的 添加剂和 / 或辅料， 包括载体、 填充剂、 溶剂、 稀释剂、 色素和 / 或粘合剂， 且能以液体剂 型给药， 其剂型为注射溶液、 滴剂或汁液， 或以半固体剂型给药， 剂型为颗粒剂、 片剂、 丸剂、 贴片、 胶囊、 膏药 / 喷雾膏药或气雾剂。辅料的选择及其用量取决于该药剂的给药方式是否 是口服、 经口、 肠胃外、 静脉内、 腹腔内、 皮内、 肌肉内、 鼻腔内、 口腔内、 直肠用或局部方法， 例如用于皮肤、 粘膜或眼内。片剂、 锭剂、 胶囊剂、 颗粒、 滴剂、 汁液及糖浆等剂型适宜于口 服； 溶液、 悬浮剂、 便于再配制的干燥制剂和喷剂适宜于肠胃外、 局部和吸入形式的给药方 式。根据本发明的化合物以储存制剂、 溶解形式或以膏药的形式， 可选地加入透皮促进剂， 适宜于以经皮给药制剂。 适宜于口服或经皮方式给药的剂型可以以缓释的方式释放本发明 的化合物。根据本发明的化合物也可以用于肠胃外的长期储存型剂型， 例如埋植剂或植入 泵。原则上本领域技术人员熟知的其它活性成分也可以加入到根据本发明药物中。
根据本发明的这些药物适宜于影响 KCNQ2/3 通道， 并产生激动或拮抗的作用， 特 别是激动作用。
根据本发明的药物优选适宜于治疗至少部分由 KCNQ2/3 通道介导的障碍或疾病。
根据本发明的药物优选适宜于治疗一种或多种选自如下的疾病 ： 疼痛， 尤其 是 急 性 疼 痛、 慢 性 疼 痛、 神 经 性 疼 痛、 肌 肉 痛 和 炎 性 疼 痛， 癫 痫， 尿 失 禁， 焦 虑， 成瘾症 (dependency)， 躁狂症， 双相性精神障碍， 偏头痛， 认知疾病， 肌张力障碍相关的运动障碍症 和 / 或尿失禁。
根据本发明的药物特别优选适宜于治疗疼痛， 特别优选慢性疼痛、 神经性疼痛、 炎 性疼痛和肌肉痛。
根据本发明的药物进一步特别优选适宜于治疗癫痫。
本发明还提供了至少一种根据本发明的取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶以及可选地一 种或多种药学上可接受的辅料在制备用于治疗至少部分由 KCNQ2/3 通道介导的障碍或疾 病的药物中的用途。优选的是至少一种根据本发明的取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶以及可选地一种或 多种药学上可接受的辅料在制备用于治疗疼痛， 优选为选自急性疼痛、 慢性疼痛、 神经性疼 痛、 肌肉痛和炎性疼痛的疼痛， 癫痫， 尿失禁， 焦虑， 成瘾症 (dependency)， 躁狂症， 双相性精 神障碍， 偏头痛， 认知疾病， 肌张力障碍相关的运动障碍症和 / 或尿失禁的药物中的用途。
特别优选的是至少一种根据本发明的取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶以及可选地一种 或多种药学上可接受的辅料在制备用于治疗疼痛， 特别优选的是慢性疼痛、 神经性疼痛、 炎 性疼痛和肌肉痛的药物中的用途。
另外特别优选的是至少一种根据本发明的取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶以及可选地 一种或多种药学上可接受的辅料在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
本发明还提供了至少一种根据本发明的取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶以及可选地一 种或多种药学上可接受的辅料以用于治疗至少部分由 KCNQ2/3 通道介导的障碍或疾病。
本发明还提供了至少一种根据本发明的取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶以及可选地一 种或多种药学上可接受的辅料以用于治疗疼痛， 优选为选自急性疼痛、 慢性疼痛、 神经性疼 痛、 肌肉痛和炎性疼痛的疼痛， 癫痫， 尿失禁， 焦虑， 成瘾症 (dependency)， 躁狂症， 双相性精 神障碍， 偏头痛， 认知疾病， 肌张力障碍相关的运动障碍症和 / 或尿失禁。
特别优选的是至少一种根据本发明的取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶以及可选地一种 或多种药学上可接受的辅料用于治疗疼痛， 最特别优选为慢性疼痛、 神经性疼痛、 炎性疼痛 和肌肉痛。
另外特别优选的是至少一种根据本发明的取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶以及可选地 一种或多种药学上可接受的辅料用于治疗癫痫。
对疼痛的有效性可以通过例如 Bennett 或 Chung 模型 (Bennett， G.J. 和 Xie， Y.K.， A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man， Pain 1988， 33(1)， 87-107 ； Kim， S.H. 和 Chung， J.M.， An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat， Pain 1992， 50(3)， 355-363) 进行证明。 对癫痫的有效性可以 通过例如 DBA/2 小鼠模型证明 (De Sarro 等， Naunyn-Schmiedeberg’ s Arch。Pharmacol。 2001， 363， 330-336)。
根据本发明的取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶优选具有至多 10 µM 或至多 6 µM 的 EC50 值， 更有选为至多 5 µM 或至多 4 µM， 甚至更加优选为至多 3 µM 或至多 2 µM， 最优选为 至多 1 µM 或至多 0.7 µM 以及特别是至多 0.6 µM 或至多 0.4 µM。用于测定 EC50 值的方法 是本领域技术人员所熟知的。该 EC50 值优选以荧光法测定， 特别优选以 “Pharmacological experiments” 中描述的方法进行。
本发明还提供了制备根据本发明的取代的 2- 巯基 -3 氨基吡啶化合物的方法。
下文描述的反应中的化学药品和反应组分均可购买获得或根据本领域技术人员 公知的常规方法制备得到。
总体反应流程图 流程图 1 ：步骤 w01 ； w05 和 w11 中， 化合物 S-II 和 S-VI 的硝基可以通过本领域技术人员所 熟知的还原方法转化为相应的胺类化合物 S-I， S-V 和 S-VIII， 例如在酸性溶液中在金属的 存在下或采用催化氢化的方法。
步骤 w02 和 w07 中， 将 2- 卤代吡啶 S-II 和 S-IV， 其中 X 代表卤素， 优选为 F 或氯， 根据本领域技术人员公知的方法， 例如与硫醇发生取代反应， 例如 3- 巯基丙酸甲酯， 首先 转化为相应的硫醚化合物， 然后， 可选地在酸或碱的存在下， 分解得到硫醇化合物 S-III 或 S-VII。
步骤 w03， w09 和 w13 中， 胺 S-I， S-V 和 S-VIII 被转化为相应的酰胺 S-IV， S-VII 1 和 I。这可以通过本领域技术人员熟知的方法例如与酰氯 R -C(=O)-Cl， 可选地在碱的存在 1 下的反应完成， 或与酸 R -C(=O)-OH 在合适的偶联剂 - 例如 HATU 或 CDI- 的存在下反应得 到， 可选地加入碱。
步骤 w04 和 w08 中， 硫醚 I 和 S-VI 由 2- 卤代吡啶 S-II 和 S-IV 为起始， 其中 X 代 表卤素， 优选为 F 或氯， 根据本领域技术人员熟悉的方法， 例如可选地在碱的存在下， 与相
应的硫醇 R2-SH 以 ipso - 取代的方式反应得到。
步骤 w06， w10 和 w12 中的硫醇 S-III， S-V 和 S-VII 可以通过本领域技术人员熟 知的方法， 例如可选地在碱的存在下与卤代烷基 R2-Hal 反应被转化为相应的硫醚 S-VI ， S-VIII 和 I。
本领域技术人员熟知的进行反应步骤 w01 至 w13 的方法可以在有机化学标准工具 书中获得， 例如 J. March， Advanced Organic Chemistry， Wiley & Sons， 第六版， 2007 ； F. A. Carey， R. J. Sundberg， Advanced Organic Chemistry， Parts A 和 B， Springer， 第五 版， 2007 ； various authors， Compendium of Organic Synthetic Methods， Wiley & Sons。 此外， 其它方法和参考文献可以从标准数据库如来源于荷兰阿姆斯特丹 Elsevier 的 the Reaxys® database 或美国华盛顿美国化学会的 SciFinder® 数据库。
合成描述 缩写 AcOH 乙酸 aq. 含水的 d 天 BOP 1- 苯并三唑基氧基 - 三 -( 二甲基氨基 )- 膦鎓六氟磷酸盐 盐水 饱和 NaCl 水溶液 DCC N,N'- 二环己基碳二亚胺 DCM 二氯甲烷 DIPEA N,N- 二异丙基乙基胺 DMF N,N- 二甲基甲酰胺 DMAP 4- 二甲基氨基吡啶 EDC N-(3- 二甲基氨基丙基 )-N'- 乙基碳二亚胺 EE 乙酸乙酯 醚 乙醚 EtOH 乙醇 sat. 饱和的 h 小时 HATU O-(7- 氮杂苯并三唑 -1- 基 )-N,N,N',N'- 四甲基脲六氟磷酸盐 HBTU O-( 苯并三唑 -1- 基 )-N,N,N',N'- 四甲基脲六氟磷酸盐 HOAt 1- 羟基 -7- 氮杂苯并三唑 sol. 溶液 LG 离去基团 m/z 质荷比 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 min 分钟 MS 质谱 N/A 无法取得三乙胺 瑞替加滨 室温 23 ± 7℃ 硅胶柱色谱 四氢呋喃 体积比。
所有未明确描述的起始原料均可购买获得 （供应商可以从例如 MDL 的 Symyx® 可得 化学品数据库中获得， San Ramon， US） ， 或其合成方法已经确切地记载在专业文献中 （实验 步骤可以从例如荷兰阿姆斯特丹的 Elsevier 的 Reaxys® 数据库获得） 或其可用本领域技术 人员公知的方法制备得到。
使用硅胶 60 (0.040 - 0.063 mm) 作为柱层析的固定相 （SC） 。 1
所有中间体和实施例化合物均用 H-NMR 光谱进行分析表征。此外， 对所有实施例 + 化合物和选定的中间体进行质谱分析 （MS， m/z 指定为 [M+H] ） 。
中间体合成 中间体 VPF-001 的合成 : [2-[2-[[3-( 三氟甲基 )- 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 胺 a) 3- 硝基 -2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ] 吡啶的合成 室温下， 将 4.15 g (30.0 mmol) 碳酸钾和 2.59 g (9.5 mmol) (1-(3- 氯乙基磺酰 基 )-3-( 三氟甲基 ) 苯加入到 1.56 g (10.0 mmol) 3- 硝基 -2- 巯基吡啶的丙酮溶液 (50 ml) 中， 然后在 60℃加热 16 h。然后将该混合物在真空下浓缩至小体积， 并用水和 EE 吸收残余物。将各相分离， 并用水和饱和 NaCl 水溶液洗涤有机相， 用 Na2SO4 干燥、 过 滤并在真空下浓缩至小体积。粗品用己烷反复冲洗得到 2.35 g (6.0 mmol， 63%) 3- 硝 基 -2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ] 吡啶。
b) [2-[2-[[3-( 三氟甲基 )- 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 胺的合 成 将 1.31 g (20 mmol) 锌加入到 1.96 g (5.0 mmol) 3- 硝基 -2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基 - 硫基 ] 吡啶的乙醇 (45 ml) 溶液中， 并将该混合物冷却至 0℃。在 此温度下加入 200 ml (0.2 M， 40 mmol) NH4Cl 水溶液， 然后将该混合物在 90℃下加热 30 分钟。然后， 将该混合物在真空下浓缩至小体积， 残余物用水吸收并用 NaHCO3 中和。然后 过滤、 减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱 ( 己烷 / 用 EE 提取， 有机相用 Na2SO4 干燥、 EE4:1) 分离得到 1.38 g (3.8 mmol， 76%) [2-[2-[[3-( 三氟甲基 )- 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基 硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 胺。
中间体 VPF-002 的合成 : [2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 胺 a) 2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]-3 硝基吡啶的合成 将 1.8 g (16.0 mmol) 叔丁醇钾加入到 3.0 g (14.8 mmol) 2-( 苯基磺酰基 ) 乙硫 醇的 DMF (35 ml) 溶液中， 并将该混合物在室温下搅拌 30 分钟。然后， 加入 2.5 g (15.8 mmol) 2- 氯 -3 硝基吡啶， 再将该混合物在 RT 下再搅拌 1 小时。然后， 用饱和 NaCl 水溶液 /EE (1:1 vv) 混合液稀释之， 并在 RT 下再搅拌 30 分钟。 然后分离有机相 ； 分别用水和饱和 NaCl 水溶液洗涤 ； 用 Na2SO4 干燥 ； 过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱 ( 己烷27NEt3 RG RT SC THF vv102341373 A CN 102341387说明书20/29 页/EE 6:1) 分离得到 2.2 g (6.8 mmol， 46%) 2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]-3 硝基吡啶。
b) 2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 胺的合成 将 5.5 ml 浓 盐 酸 水 溶 液 和 1.1 g (19.7 mmol) 铁 屑 加 入 到 2.2 g (6.8 mmol) 2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]-3 硝基吡啶的 MeOH (34 ml) 溶液中， 然后在 60℃加热 45 分钟。然后用 MeOH 将该混合物稀释 ； 经过硅藻土过滤并将滤液减压浓缩至小体积。残余 物用水吸收并用 EE 萃取。有机相用水和饱和 NaCl 水溶液洗涤 ； 用 Na2SO4 干燥 ； 过滤并减 压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱 ( 己烷 /EE3:1) 分离得到 1.5 g (5.1 mmol， 75%) 2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 胺。
中间体 VPF-006 的合成 : [2-(2- 苯基硫基 - 乙基硫基 )- 吡啶 -3- 基 ] 胺 a) 3- 硝基 -2-(2- 苯基硫基 - 乙基硫基 ) 吡啶的合成 将 3.44 g (20.0 mmol) (2- 氯乙基 )( 苯基 ) 硫烷和 5.53 g (40.0 mmol) 碳酸钾加入 到 1.56 g (10.0 mmol) 2- 巯基 -3 硝基吡啶的 DMF (30 ml) 溶液中， 并在 60℃下加热 4 小 时。然后， 将该混合物用 EE 稀释并用饱和 NaCl 水溶液洗涤。分离有机相 ； 用 Na2SO4 干燥 ； 过滤并减压浓缩至小体积。 将该残余物经柱色谱 ( 己烷 /EE9:1) 分离得到 3- 硝基 -2-(2- 苯 基硫基 - 乙基硫基 ) 吡啶 1.93 g (6.6 mmol, 66%)。
b) [2-(2- 苯基硫基 - 乙基硫基 )- 吡啶 -3- 基 ] 胺的合成 从 1.46 g (5.0 mmol) 3- 硝基 -2-(2- 苯基硫基 - 乙基硫基 ) 吡啶起始并利用前体 VPF-001 步骤 b) 所述的方法制备得到 878 mg (3.4 mmol， 67%) [2-(2- 苯基硫基 - 乙基硫 基 )- 吡啶 -3- 基 ] 胺。
其它中间体的合成 其它中间体的合成采用前述方法进行。表 1 说明了用何种方法制备了何种化合物。每 个例子中所使用的起始原料和试剂对本领域技术人员来说均是显而易见的。
表1：。实施例化合物的合成 实施例化合物 1 的合成 : N-[2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]-2- 环己 基乙酰胺 将 336 mg (4.0 mmol) NaHCO3 加入到 294 mg (1.0 mmol) [2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基 硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 胺 (VPF-002) 的二氧六环 (10 ml) 溶液中， 将该混合物在 RT 下搅 拌 10 分钟。然后在 5℃ 下加入 321 mg (2.0 mmol) 2- 环己基乙酰氯并将该混合物在 RT 下进一步搅拌 16 小时。然后用 EE 稀释并通过硅藻土过滤。滤液依次用饱和 NaHCO3 水溶 液、 水和饱和 NaCl 水溶液洗涤， 用 Na2SO4 干燥 ； 过滤并减压浓缩至小体积。 将该残余物经柱 色谱 ( 己烷 /EE 6:1) 分离得到 368 mg (0.9 mmol， 88%) N-[2-[2-( 苯磺酰基 )- 乙基 - 硫 基 ]- 吡啶 -3- 基 ]-2- 环己基乙酰胺。MS: m/z 419.1 [M+H]+。
实施例化合物 9 的合成 : 2-(2- 甲氧基苯基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 将 1.7 g (4.0 mmol) HATU 和 1.36 ml (8.0 mmol) DIPEA 加入到 582 mg (3.5 mmol) 2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙酸的 DCM (10 ml) 溶液中， 并将该混合物冷却至 0℃。搅拌 15 分钟 后， 在 0℃ 下加入 725 mg (2.0 mmol) [2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫 基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 胺 (VPF-001) 的 DCM (6 ml) 溶液。将该混合物在室温下搅拌 16 小 时。然后， 用 DCM 稀释， 并连续用饱和 NH4Cl 水溶液、 饱和 NaHCO3 水溶液以及饱和 NaCl 水
溶液洗涤。有机相经 Na2SO4 干燥 ； 过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱 ( 己烷 /EE 7:3) 分离得到 827 mg (1.6 mmol， 81%) 2-(2- 甲氧基苯基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲 基 )- 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺。MS: m/z 511.1 [M+H]+。
实施例化合物 12 的合成 : 2-(2- 羟基苯基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺10℃下， 将 214 µl (2.5 mmol) BBr3 加入到 511 mg (1.0 mmol) 2-(2- 甲氧基苯 基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 )- 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 ( 实 施例化合物 9) 的 DCM (9 ml) 溶液中， 并将该混合物在此温度下搅拌 2 小时。
然后用水终止反应， 并用 DCM 萃取。 有机相用饱和 NaHCO3 水溶液和饱和 NaCl 水溶 液洗涤 ； 经 Na2SO4 干燥 ； 过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱 ( 己烷 /EE 3:2) 分离得到 338 mg (0.7 mmol， 68%) 2-(2- 羟基苯基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 )- 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺。MS: m/z 497.1 [M+H]+。
实施例化合物 14 的合成 : 2- 环戊基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰 基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 将 254 µl (3.0 mmol) 草酰氯加入到 192 mg (1.5 mmol) 2- 环戊基乙酸的 DCM (10 ml) 溶液中， 并将该混合物在 RT 下搅拌 3 小时。 然后将该混合物减压浓缩至小体积， 残留物 用二氧六环 (6 ml) 吸收。 0℃ 下， 将此溶液加入到 362 mg (1.0 mmol) [2-[2-[[3-( 三氟 甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 胺 (VPF-001) 的二氧六环 (5 ml) 溶液 中。接着将该反应溶液与 420 mg (5.0 mmol) NaHCO3 混合并在 RT 下搅拌 16 小时。然后 将该混合物减压浓缩至小体积， 残余物用水吸收。接着用 EE 萃取， 有机相用饱和 NaHCO3 水 溶液和饱和 NaCl 水溶液洗涤 ； 经 Na2SO4 干燥 ； 过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱 色谱 ( 己烷 /EE 3:1) 分离得到 231 mg (0.5 mmol， 54%) 2- 环戊基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟 甲基 )- 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺。MS: m/z 473.1 [M+H]+。
实施例化合物 21 的合成 : N-[2-(2- 苯基硫基 - 乙基硫基 )- 吡啶 -3- 基 ]-2- 噻 吩 -2- 基乙酰胺 0℃下， 将 420 mg (5.0 mmol) NaHCO3 和 402 mg (2.5 mmol) 2-( 噻吩 -2- 基 ) 乙酰 氯加入到 262 mg (1.0 mmol) [2-(2- 苯基硫基 - 乙基硫基 )- 吡啶 -3- 基 ] 胺 (VPF-006) 的二氧六环 (25 ml) 溶液中， 并将该混合物在 RT 下搅拌 16 小时。然后用 EE 稀释并用水 和饱和 NaCl 水溶液洗涤。有机相经 Na2SO4 干燥 ； 过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物 经柱色谱 ( 己烷 /EE 9:1) 分离得到 186 mg (0.5 mmol， 48%) N-[2-(2- 苯基硫基 - 乙基硫 基 )- 吡啶 -3- 基 ]-2- 噻吩 -2- 基乙酰胺。MS: m/z 387.1 [M+H]+。
实施例化合物 50 的合成 : 4- 氟 -2- 甲氧基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺 将 510 mg (3.0 mmol) 4- 氟 -2- 甲氧基苯甲酸的二氯亚砜 (3 ml) 溶液在 RT 下搅拌 2 小时。然后将该混合物减压浓缩至小体积， 并将残余物用二氧六环 (15 ml) 吸收。接着 向其中加入 1.09 g (3.0 mmol) [2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 胺 (VPF-001) 的二氧六环 (15 ml) 溶液和 1.06 g (10.0 mmol) Na2CO3， 并将 该混合物在 RT 下搅拌 16 小时。然后， 将该混合物减压浓缩至小体积， 残留物用水吸收并用 EE 萃取。 有机相用饱和 NaHCO3 水溶液和饱和 NaCl 水溶液洗涤 ； 经 Na2SO4 干燥 ； 过滤并减压 浓缩至小体积。 将该残余物重结晶 (DCM/ 己烷 ) 得到 895 mg (1.7 mmol， 58%) 4- 氟 -2- 甲 氧基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 )- 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ]- 苯甲酰胺。 MS: m/z 514.1 [M+H]+。
实施例化合物 51 的合成 : 4- 氟 -2- 羟基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺 酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺将 515 mg (1.0 mmol) 4- 氟 -2- 甲氧基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙 基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 苯甲酰胺 ( 实施例化合物 50) 的 DCM (5 ml) 溶液冷却至 -78℃。 在此温度下加入 5 ml (1M 的 DCM 溶液， 5.0 mmol) BBr3 并将该混合物在 -78℃下搅拌 1 小 时。 然后将该反应液倾入冰水混合物中， 并用 NaHCO3 调节 pH 至 8。 然后用 DCM 萃取， 有机相 用水和饱和 NaCl 水溶液洗涤 ； 经 Na2SO4 干燥 ； 过滤并减压浓缩至小体积。得到 290 mg 的 4- 氟 -2- 羟基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 苯 甲酰胺的残余物。MS: m/z 501.0 [M+H]+。
实施例化合物 55 的合成 : 2-(3- 氧代环己基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 0℃ 下， 将 560 µl (4.23 mmol) 1- 氯 -N,N,2- 三甲基丙 -1- 烯 -1- 胺加入到 550 mg (35.2 mmol) 2-(3- 氧代环己基 ) 乙酸的 DCM (7 ml) 溶液中。在 0℃下搅拌 15 分钟后， 加 入 1.5 g (4.23 mmol) [2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 胺 (VPF-001)。然后将该反应溶液在 0℃ 下继续搅拌 16 小时。然后用水 (30 ml) 稀释 并用 DCM (3 x 50 ml) 萃取。合并有机相并用水和饱和 NaCl 水溶液洗涤 ； 经 Na2SO4 干燥 ； 过滤并减压浓缩至小体积。将该残余物经柱色谱 ( 己烷 /EE 6:4) 分离得到 220 mg (0.44 mmol， 13%) 2-(3- 氧代环己基 )-N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡 啶 -3- 基 ] 乙酰胺。MS: m/z 501.1 [M+H]+。
实施例化合物 60 的合成 : 2- 吡啶 -2- 基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺 酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺 将 302 mg (2.0 mmol) 2-( 吡啶 -2- 基 ) 乙酸甲基酯 加入到 362 mg (1.0 mmol) [2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 胺 (VPF-001) 的二甲 苯 (4 ml) 溶液中并将该混合物在 150℃下加热 7 小时。冷却至 RT 后， 将该混合物用 EtOAc 稀释并进行相分离。有机相用水和饱和 NaCl 水溶液洗涤 ； 经 Na2SO4 干燥 ； 过滤并减压浓缩 至小体积。 将该残余物经柱色谱 ( 己烷 /EE 6:4) 分离得到 154 mg (0.32 mmol， 32%) 2- 吡 啶 -2- 基 -N-[2-[2-[[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 磺酰基 ]- 乙基硫基 ]- 吡啶 -3- 基 ] 乙酰胺。 MS: m/z 482.1 [M+H]+。
其它实施例化合物的合成 其它实施例化合物的合成采用前述方法进行。表 2 列举了各个化合物是由何种方法制 备得到的。每个例子中所使用的起始原料和试剂对本领域技术人员来说均是显而易见的。
表 2:。药理实验 使用电压敏感染料的荧光测量法 将表达 KCNQ2/3 通道的人类 CHO-K1 细胞在 37℃， 5% CO2 和 95% 湿度下、 在细胞培养瓶 2 （例如 80 cm TC 瓶， Nunc） 中用包含 10%FCS（PAN Biotech， 例如 3302-P270521） 或 MEM Alpha 培养基 （1x， 液体， Invitrogen， #22571） 的 DMEM- 高葡萄糖 （Sigma Aldrich， D7777） ； 10% 小牛血清 （FCS） （Invitrogen， #10270-106， 经热灭活的） 以及必要选择的抗生素进行粘 附培养。
在用于测定的细胞被播种前， 先将细胞用不含 Ca2+/Mg2+ 的 1 x DPBS 缓冲液 （例如 Invitrogen， #14190-094） 洗涤， 并用 Accutase（PAA Laboratories， #L11-007） 将细胞与 TM 培养容器的底部分离 （在 37℃下与 Accutase 培养 15 分钟） 。 然后用 CASY 细胞计数器 （TCC 型， Schärfe System） 进行细胞数测定， 以便于接下来根据单个细胞株的浓度优化情况将所 述的营养培养基以 20,000 至 30,000 细胞 / 孔 /100μl 加至 CorningTM CellBINDTM 型 （底透 黑色聚苯乙烯微孔板， #3340） 的 96 孔测量盘中。接着在无气体供应和不调节湿度的情况 下在室温下培养一小时， 然后在 37℃ ； 5% CO2 和 95% 湿度下培养 24 小时。
由 膜 电 位 检 测 试 剂 盒 （RedTM bulk format part R8123 for FLIPR， MDS TM Analytical Technologies ） 而来的电压敏感荧光染料的制备是通过将膜电位检测试剂 盒的容器中的内容物红色组分 A 吸收在 200 ml 的细胞外缓冲溶液 （ES 缓冲溶液， 120 mM NaCl ； 1 mM KCl ； 10 mM HEPES ； 2 mM CaCl2 ； 2 mM MgCl2 ； 10 mM 葡萄糖 ； pH 7.4） 中进行的。 去除培养基后， 将细胞用 200 μl ES 缓冲溶液冲洗， 然后用 100 μl 如上制备的染料溶液 覆盖， 并在室温下避光培养 45 分钟。
用 BMG Labtech FLUOstarTM， BMG Labtech NOVOstarTM 或 BMG Labtech POLARstarTM 仪器 （525 nm 激发， 560 nm 发射， 底部读数模式） 进行荧光测定。培养染料之后， 将 50 μl 所需浓度的待测物质或 50 μl 用于对照的 ES 缓冲溶液加入到测定平皿的独立的空腔中， 并在室温下培养 30 分钟， 同时屏蔽光。然后测定染料的荧光强度 5 分钟， 并由此在给定的 恒定时间内测定每个孔的荧光值 F1。然后将 15 μl 的 100 mM KCl 溶液 （最终浓度 92 mM） 加入到每个孔中。随后测定荧光变化， 直至获得所有的相关测定值为止 （大约 5-30 分钟） 。 在应用 KCl 后的的指定时刻， 测量荧光值 F2， 这是出现荧光峰的时刻。
为了计算， 荧光强度 F2 与荧光强度 F1 相比较， 并从中测定目标化合物对钾离子通 道的激动活性。F2 和 F1 计算如下 ：
34102341373 A CN 102341387说。明书27/29 页
为了测定物质是否有激动活性， 例如可将与对照细胞的相比较。是这样测定的， 仅将缓冲溶液代替待测物质加到反应批次中， 测定荧光强度值 F1K， 加入如上所述的钾离子并测定荧光强度值 F2K。然后计算 F2K 和 F1K 如下 ： 。
当大于 。时， 物质对钾离子通道具有激动活性 ：
与和的对比无关， 如果随着目标化合物的剂量的提高观测到提高， 也可以得出目标化合物具有激励活性。
借助于 Prism v4.0 软件 (GraphPad SoftwareTM) 计算 EC50 值。
小鼠福尔马林实验 福尔马林实验 (Dubuisson， D. 和 Dennis， S.G.， 1977， Pain， 4， 161 – 174) 是用于急 性和慢性疼痛的模型。 一次性将福尔马林注射入后爪背侧用以在可自由移动的实验动物中 诱导出两阶段疼痛性反应， 并通过观察三个清晰可辨的行为模式记录所述反应。该反应包 括两个阶段 ： 阶段 1= 立即反应 ( 持续最长达 10 分钟 ； 爪子抖动 ； 舔爪 )， 阶段 2 = 延迟反 应 ( 在一个休息阶段后 ； 相似的爪子抖动 ； 舔爪 ； 持续最长达 60 分钟 )。阶段 1 反映了伴随 高脊髓伤害性输入出现的末梢痛觉感受器的直接刺激 （急性疼痛阶段） ； 第二阶段反映了脊 髓和末梢的致超敏作用 （慢性疼痛阶段） 。在此处的实验中仅评估了慢性疼痛部分 （第二阶 段） 。 将 20µl 浓度为 1% 的福尔马林以皮下注射的方式注射入每只动物的右后爪背侧。 在注射福尔马林后的 21 至 24 分钟的观察期内观察并记录特殊的行为改变， 例如爪子抬高 ； 抖动或舔爪 （3 分， Dubuisson 和 Dennis， 1977） 。 将喂食待测物质的动物 （n=10 每物质剂量） 的行为与仅喂食空白溶液的对照组 （n=10） 的行为进行比较。
依据疼痛行为的定量值， 以比较相对于对照组的变化百分比测定待测物质在福尔 马林实验中的作用。通过 Litchfield 和 Wilcoxon（Litchfield， J.T.， Wilcoxon， J.J.， 1949， J. Pharmacol. Exp. Ther. 96， 99 - 113） 定义的方法通过回归分析计算 ED50 (ED50 = 平均有效剂量 )。 注射福尔马林前喂食待测化合物的时间对于经脉注射的情形为 5 分钟， 对于口服给药的情形为 30 分钟。
药理实验数据
如上所述的药理实验模型的结果列于表 3 中。
表337