作为KCNQ2/3调节剂的取代的2巯基3氨基吡啶.pdf

1、10申请公布号CN102341373A43申请公布日20120201CN102341373ACN102341373A21申请号201080010647222申请日2010031109003604720090312EPC07D213/75200601C07D409/12200601A61K31/44200601A61K31/4427200601A61P25/0820060171申请人格吕伦塔尔有限公司地址德国阿兴72发明人S屈纳特B默拉A克莱斯G巴伦贝格W施勒德74专利代理机构中国专利代理香港有限公司72001代理人马崇德林森54发明名称作为KCNQ2/3调节剂的取代的2巯基3氨基吡啶57摘要本

2、发明涉及取代的2巯基3氨基吡啶类、其制备方法、包含此类化合物的药物以及此类化合物在制药中的用途。30优先权数据85PCT申请进入国家阶段日2011090686PCT申请的申请数据PCT/EP2010/0015082010031187PCT申请的公布数据WO2010/102810DE2010091651INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书7页说明书29页CN102341387A1/7页21具有通式（1）的取代的2巯基3氨基吡啶类，,其中R1代表C16烷基，其为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被单或多重取代的；C310环烷基或杂环基，其各自为饱和或不饱和

3、的、未被取代的或被单或多重取代的；芳基或杂芳基，其各自为未被取代的或被单或多重取代的；条件是，当R1代表杂环基时，所述杂环基是通过杂环内的碳原子与更高级的通式结构相连的；R2代表芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被单或多重取代的；Y选自由CR9AR9B、SO2、SO、S、O、CO构成的组；R3、R4、R5、R6A、R6B、R7A、R7B、R8A、R8B、R9A和R9B各自相互独立地代表H；F；CL；BR；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；NH2；C16烷基，OC16烷基，OCOC16烷基，SC16烷基，NHC16烷基，NC16烷基2，NHCOC16烷基，NCOC16烷基

4、2或COC16烷基，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被单或多重取代的；C37环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被单或多重取代的；其中R7A可与R8A一起形成C37环烷基基团，其可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被单或多重取代的；其中“被取代的烷基”是指一个或多个氢原子各自相互独立地被F；CL；BR；I；NO2；CF3；CN；C18烷基；C28杂烷基；芳基；杂芳基；C310环烷基；杂环基；经C18烷基或C28杂烷基桥接的芳基、杂芳基、C310环烷基或杂环基；CHO；COC18烷基；CO芳基；CO杂芳基；CO2H；COOC18烷基；COO芳基；

5、COO杂芳基；CONH2；CONHC18烷基；CONC18烷基2；CONH芳基；CON芳基2；CONH杂芳基；CON杂芳基2；CONC18烷基芳基；CONC18烷基杂芳基；CON杂芳基芳基；OH；OC18烷基；OCF3；OC18烷基OH；OC18烷基OC18烷基；O苄基；O芳基；O杂芳基；OCOC18烷基；OCO芳基；OCO杂芳基；NH2；NHC18烷基；NC18烷基2；NHCOC18烷基；NC18烷基COC18烷基；NCOC18烷基2；NHCO芳基；NHCO杂芳基；SH；SC18烷基；SCF3；S苄基；S芳基；S杂芳基；SO2C18烷基；SO2芳基；SO2杂芳基；SO2OH；SO2OC18烷

6、基；SO2O芳基；SO2O杂芳基；SO2NHC18烷基；SO2NH芳基；和SO2NHC18杂芳基取代；权利要求书CN102341373ACN102341387A2/7页3其中“被取代的杂环基”和“被取代的环烷基”是指一个或多个氢原子各自相互独立地被F；CL；BR；I；NO2；CF3；O；CN；C18烷基；C28杂烷基；芳基；杂芳基；C310环烷基；杂环基；经C18烷基或C28杂烷基桥接的芳基、杂芳基、C310环烷基或杂环基；CHO；COC18烷基；CO芳基；CO杂芳基；CO2H；COOC18烷基；COO芳基；COO杂芳基；CONH2；CONHC18烷基；CONC18烷基2；CONH芳基；CON

7、芳基2；CONH杂芳基；CON杂芳基2；CONC18烷基芳基；CONC18烷基杂芳基；CON杂芳基芳基；OH；OC18烷基；OCF3；OC18烷基OH；OC18烷基OC18烷基；O苄基；O芳基；O杂芳基；OCOC18烷基；OCO芳基；OCO杂芳基；NH2；NHC18烷基；NC18烷基2；NHCOC18烷基；NC18烷基COC18烷基；NCOC18烷基2；NHCO芳基；NHCO杂芳基；SH；SC18烷基；SCF3；S苄基；S芳基；S杂芳基；SO2C18烷基；SO2芳基；SO2杂芳基；SO2OH；SO2OC18烷基；SO2O芳基；SO2O杂芳基；SO2NHC18烷基；SO2NH芳基；和SO2NHC

8、18杂芳基取代；其中“被取代的芳基”和“被取代的杂芳基”是指一个或多个氢原子各自相互独立地被F；CL；BR；I；NO2；CF3；CN；C18烷基；或C28杂烷基；芳基；杂芳基；C310环烷基；杂环基；经C18烷基或C28杂烷基桥接的芳基、杂芳基、C310环烷基或杂环基；CHO；COC18烷基；CO芳基；CO杂芳基；CO2H；COOC18烷基；COO芳基；COO杂芳基；CONH2；CONHCH3；CONHC2H5；CONC18烷基2；CONH芳基；CON芳基2；CONH杂芳基；CON杂芳基2；CONC18烷基芳基；CONC18烷基杂芳基；CON杂芳基芳基；OH；OC18烷基；OCF3；OC18烷

9、基OH；OC18烷基OC18烷基；O苄基；O芳基；O杂芳基；OCOC18烷基；OCO芳基；OCO杂芳基；NH2；NHC18烷基；NC18烷基2；NHCOC18烷基；NC18烷基COC18烷基；NCOC18烷基2；NHCO芳基；NHCO杂芳基；SH；SC18烷基；SCF3；S苄基；S芳基；S杂芳基；SO2C18烷基；SO2芳基；SO2杂芳基；SO2OH；SO2OC18烷基；SO2O芳基；SO2O杂芳基；SO2NHC18烷基；SO2NH芳基；SO2NHC18杂芳基取代；以游离化合物或其生理学上可接受的酸或碱的盐的形式存在。2根据权利要求1所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R1代表苯基，吡啶基或噻吩

10、基，其分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自下述的取代基团单或多重取代的F，CL，BR，I，NO2，CF3，CN，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，CH2CF3，CO甲基，CO乙基，COOH，COO甲基，COO乙基，CONH2，CON甲基2，CON乙基2，CONH甲基，CONH乙基，CON甲基乙基，OH，O甲基，O乙基，OCH22OCH3，OCH22OH，OCF3，OCO甲基，OCO乙基，NRARB，其中RA和RB各自相互独立地选自H、甲基、乙基、CH22OCH3和CH22OH或RA和RB与连接在其上的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、4甲基哌嗪基或吗啉基，N

11、HCO甲基，NHCO乙基，SH，SCF3，S甲基，S乙基，SO2OH，SO2O甲基，苄基，苯基，吡啶基，其中苄基、苯基、吡啶基分别为未被取代的或被一个、两个或三个各自相互独立地选自F、CL、BR、I、CN、甲基、乙基、CF3、OH、O甲基和OCF3的取代基团单、二或三重取代的。3根据权利要求1或2所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R1代表苯基，吡啶基或权利要求书CN102341373ACN102341387A3/7页4噻吩基，其分别为未被取代的或被一个、两个或三个各自相互独立地选自F、CL、BR、I、NO2、CF3、CN、甲基、乙基、CO甲基、OH、O甲基、OCH22OCH3、OCF3、OCO

12、甲基、NH2、NHCO甲基、N甲基2、吗啉基、S甲基、SCF3、苄基和苯基的取代基团单或二或三重取代的。4根据权利要求1至3任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R2代表芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被一个或多个取代基单或多重取代，所述取代基各自相互独立地选自F，CL，BR，I，NO2，CN，OH，OC18烷基，OCF3，C18烷基，COOH，CF3，NH2，NHC18烷基，NC18烷基2，SH，SC18烷基，SCF3，SO2OH，苄基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中所述苄基、苯基、吡啶基、噻吩基可分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、CL、BR、I、NO2、CN、OH、OC1

13、8烷基、OCF3、C18烷基、COOH、CF3、NH2、NHC18烷基、NC18烷基2、SH、SC18烷基、SCF3、SO2OH的取代基团单或多重取代的。5根据权利要求1至4任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于基团R2代表芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被一个或多个取代基单或多重取代，所述取代基各自相互独立地选自F，CL，BR，I，NO2，CN，OH，OC18烷基，OCF3，C18烷基，COOH，CF3，NH2，NHC18烷基，NC18烷基2，SH，SC18烷基，SCF3，SO2OH，苄基，苯基，吡啶基和噻吩基，其中所述苄基、苯基、吡啶基、噻吩基可分别为未被取代的或被一个或多个各自相互独

14、立地选自F、CL、BR、I、NO2、CN、OH、OC18烷基、OCF3、C18烷基、COOH、CF3、NH2、NHC18烷基、NC18烷基2、SH、SC18烷基、SCF3、SO2OH的取代基团单或多重取代的。6根据权利要求1至5任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R7A、R7B、R8A、R8B、R9A和R9B各自相互独立地代表H；F；CL；BR；I；NO2；CF3；CH2CF3；CN；OH；OCF3；NH2；C14烷基，OC14烷基，OC14烷基OH，OC14烷基OCH3，NHC14烷基、NC14烷基2，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的；C310环烷基，其为饱和或不饱和的

15、、未被取代的或被一个或多个各自相互独立地选自F、CL、BR、I、C14烷基、OH、OC14烷基的取代基团单或多重取代的。7根据权利要求1至6任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R7A与R8A形成六元环烷基基团，其可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被单或多重取代的。8根据权利要求1至7任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于M0或1。9根据权利要求1至8任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于Y代表CR9AR9B。10根据权利要求1至8任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于R3、R4和R5各自相互独立地代表H；F；CL；BR；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；SCF3；甲基；

16、乙基；正丙基；异丙基；丁基；仲丁基；叔丁基；CH2CF3；O甲基；O乙基；O正丙基；O异丙基；O丁基；O仲丁基；O叔丁基；OCH22O甲基；OCH22OH；OCO甲基；OCO乙基；S甲基；S乙基；环丙基；环丁基；NRARB，其中RA和RB各自相互独立地选自H、甲基、乙基、CH22O甲基、CH22OH、CO甲基、CO乙基或RA和RB与连接在其上的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、4甲基哌嗪基或吗啉基。11根据权利要求1至10任一项所述的取代的氨基吡啶类，其特征在于M代表0且R1代表芳基或杂芳基；M代表1且R1代表噻吩基，苯基，C38烷基基团，其可以为饱和或不饱和的、未被取代权利要求书CN10234

17、1373ACN102341387A4/7页5的或被单或多重取代的，或单环或双环C38环烷基基团，其可以为饱和或不饱和的（但不是芳香性的）、未被取代的或被单或多重取代的；或M代表2且R1代表苯基、环烷基或烷基。12根据权利要求1至11任一项所述的取代的氨基吡啶类，其选自下面一组1N22苯磺酰基乙基硫基吡啶3基2环己基乙酰胺；22环己基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；32噻吩2基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；4N22苯磺酰基乙基硫基吡啶3基苯甲酰胺；5N22苯磺酰基乙基硫基吡啶3基3,4二氟苯甲酰胺；6N22苯磺酰基乙基硫基吡啶3基3环己基丙酰胺；7N22苯磺

18、酰基乙基硫基吡啶3基2噻吩2基乙酰胺；8N22苯磺酰基乙基硫基吡啶3基23,5二甲基苯基丙酰胺；922甲氧基苯基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；1024甲氧基苯基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；1123甲氧基苯基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺1222羟基苯基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；1324羟基苯基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；142环戊基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；18N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基噻吩2甲酰胺；19N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基环己

19、基甲酰胺；202噻吩2基N223三氟甲基苯基硫基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；21N22苯基硫基乙基硫基吡啶3基2噻吩2基乙酰胺；222噻吩2基N223三氟甲基苯氧基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；232噻吩2基N233三氟甲基苯基丙基硫基吡啶3基乙酰胺；242萘2基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；权利要求书CN102341373ACN102341387A5/7页6254苯基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基丁酰胺；263噻吩2基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基丙酰胺；273苯基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基丙酰胺；283环戊基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫

20、基吡啶3基丙酰胺；292环己基N223三氟甲基苯基硫基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；31E34氟苯基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基丙烯酰胺；33N23苯基丙基硫基吡啶3基2噻吩2基乙酰胺；356氯N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基吡啶3甲酰胺；362吡啶4基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；3723羟基苯基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；38N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基四氢吡喃3甲酰胺；392四氢吡喃2基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；402四氢吡喃4基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；413环己基

21、N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基丙酰胺；442环己基N22苯基硫基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；45N22苯氧基乙基硫基吡啶3基2噻吩2基乙酰胺；462吡啶3基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；473羟基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基苯甲酰胺；48N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基四氢吡喃2甲酰胺；492环庚基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；504氟2甲氧基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基苯甲酰胺；权利要求书CN102341373ACN102341387A6/7页7514氟2羟基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基苯甲酰

22、胺；5221,2,3,4四氢萘2基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；532羟基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基苯甲酰胺；5523氧代环己基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；56N4甲基223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基2噻吩2基乙酰胺；5731,2,3,4四氢萘2基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基丙酰胺；583环庚基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基丙酰胺；592苯并B噻吩2基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；602吡啶2基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；61N224氟苯基硫基乙基硫基吡啶3基3

23、,3二甲基丁酰胺；6225双环221庚基N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；63N224氟苯氧基乙基硫基吡啶3基3,3二甲基丁酰胺；643,4二氟N224氟苯氧基乙基硫基吡啶3基苯甲酰胺；653,4二氟N234氟苯基丙基硫基吡啶3基苯甲酰胺；66N234氟苯基丙基硫基吡啶3基3,3二甲基丁酰胺；672环庚基N224氟苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；682环己基2,2二氟N223三氟甲基苯基磺酰基乙基硫基吡啶3基乙酰胺；或其生理学上可接受的盐。13药物，其包含至少一种如权利要求1至12任一项所述的取代的氨基吡啶类，其形式为单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可接受

24、的盐，以及可选地合适的添加剂和/或辅料和/或可选地其它的活性成分。14至少一种如权利要求1至12任一项所述的取代的氨基吡啶类，其各自的形式为单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可接受的盐，在制备用于治疗疼痛、癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症DEPENDENCY、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、肌张力障碍相关的运动障碍症和/或尿失禁的药物中的用途。15以单一立体异构体或其混合物、游离化合物和/或其生理学上可接受的盐形式的根据权利要求1至12任一项所述的取代的氨基吡啶类，用于治疗疼痛、癫痫、尿失禁、焦虑、成瘾症DEPENDENCY、躁狂症、双相性精神障碍、偏头痛、认知疾病、肌张

25、力障碍相关的权利要求书CN102341373ACN102341387A7/7页8运动障碍症和/或尿失禁。权利要求书CN102341373ACN102341387A1/29页9作为KCNQ2/3调节剂的取代的2巯基3氨基吡啶0001本发明涉及取代的2巯基3氨基吡啶；其制备方法；包含此类化合物的药物以及此类化合物用于制备药物的用途。0002治疗疼痛，尤其是治疗神经性疼痛，在医学上具有重要意义。在世界范围内都存在有效治疗疼痛的需求。找到适于患者且有针对性的治疗慢性和非慢性疼痛这被理解为是一种对患者来说卓有成效和令人满意的疼痛治疗这一紧迫的要求也在许多科学专著中有所记载，这些专著近来已被公开在应用镇痛

26、剂和疼痛学基础研究的领域。0003慢性疼痛的病理生理学上的特点是神经元的过分激动。神经元的激动很关键地受到K通道活性的影响，因为它们相当程度上决定了细胞的静止电位并因此也决定了激动性的阀值。分子亚型KCNQ2/3KV72/73的杂合K离子通道表达在中枢（海马体；扁桃体）和外围（脊神经节）神经体系的各区域的神经元中并且调节着它们的激动性。KCNQ2/3K通道的活化会使得细胞膜超极化并因此附带引起这些神经元电受激性下降。脊神经节的KCNQ2/3表达神经元参与将疼痛刺激从外围传送到脊髓的过程（PASSMORE等人，JNEUROSCI2003；2318722736）。0004相应地，对于KCNQ2/3

27、激动剂瑞替加滨可以检测到其在临床前的神经疼痛和炎性疼痛模型中有镇痛活性（BLACKBURNMUNRO和JENSEN，EURJPHARMACOL2003,4602310916；DOST等人，NAUNYNSCHMIEDEBERGSARCHPHARMACOL2004；3694382390）。0005KCNQ2/3K通道因此代表了治疗疼痛的一个合适的出发点；尤其是治疗选自慢性疼痛；神经性疼痛；炎性疼痛和肌肉痛（NIELSEN等人，EURJPHARMACOL2004；4871393103）的疼痛症，特别是神经性疼痛和炎性疼痛。0006此外，KCNQ2/3K通道对于大量其它病症的治疗也是一个合适的靶点，例

28、如偏头痛（US2002/0128277）、认知性疾病（GRIBKOFF，EXPERTOPINTHERTARGETS2003；76737748）、焦虑症（KORSGAARD等人，JPHARMACOLEXPTHER2005，14128292）、癫痫症（WICKENDEN等人，EXPERTOPINTHERPAT2004；144457469；GRIBKOFF，EXPERTOPINTHERTARGETS2008，12556581；MICELI等人，CURROPINPHARMACOL2008，816574）、尿失禁症（STRENG等人，JUROL2004；17220542058）、成瘾症DEPENDENC

29、Y（HANSEN等人，EURJPHARMACOL2007，570137788）、躁狂症/双相性情感障碍（DENCKER等人，EPILEPSYBEHAV2008，1214953）、肌张力障碍相关的运动障碍症（RICHTER等人，BRJPHARMACOL2006，149674753）。0007根据现有技术可知，取代的吡啶衍生物（WO2006/092143）；取代的杂芳基化合物（WO01/010380）以及含氮杂芳基衍生物（WO2006/051311）对KCNQ受体具有亲和性。0008需要寻找具有相似的或更好的性质的其它化合物，不仅仅是考虑对KCNQ2/3的亲和性（效力；有效性）。0009例如，如果

30、能够提高该化合物代谢稳定性；在水介质中的溶解度或渗透性将会是有利的。这些因素可以对口服生物利用度产生有利影响或可以改变PK/PD（药代动力学/药效学）行为，其例如可以产生更有利的起效阶段。说明书CN102341373ACN102341387A2/29页100010与转运分子间弱的或不存在的相互作用，其涉及药物的吸收和排泄，也可能被用作是提高生物利用度和最低药物间相互作用的指征。进一步地，与涉及药物的崩解和排泄的酶的相互作用也应当尽可能地低，因为这样的测试结果同样表明最低的或甚至不存在预期的药物间相互作用。0011如果化合物对KCNQ族其它受体例如对KCNQ1、KCNQ3/5或KCNQ4具有高选

31、择性（专一性）则会更有优势。高选择性对副作用方面可具有有益的作用。已知的，例如（也）与KCNQ1结合的化合物在心血管副作用方面具有高风险，这也是需要化合物对对KCNQ1具有高选择性的原因。然而，对其它受体的高选择性也是有益的。对HERG离子通道或对L型钙离子通道（苯基烷基胺；苯并噻氮；二氢吡啶结合部位）具有低亲和性也是有益的，因为这些受体与心血管副作用的发生相关。在与其它内源性蛋白（例如受体或酶）结合方面的整体上的选择性提高可以使得其在副作用方面得到改善，并进而使相容性得到改善。0012因此，本发明的目的是提供比现有技术的化合物更好的新的化合物。这些化合物特别适合在药物中作为药理学活性成分，优

32、选在用于治疗至少部分由KCNQ2/3钾离子通道介导的障碍或疾病的药物中。0013通过权利要求中的主题达成了此目的。0014意外地发现具有下文通式（1）所示的取代的2巯基3氨基吡啶适用于治疗疼痛。还意外地发现具有下文通式（1）所示的取代的2巯基3氨基吡啶对KCNQ2/3钾离子通道也具有极好的亲和性，并因此适用于治疗至少部分由KCNQ2/3钾离子通道介导的障碍或疾病。取代的2巯基3氨基吡啶在此作为KCNQ2/3钾离子通道的调节剂，即激动剂或拮抗剂起作用。0015本发明提供了具有通式（1）所示的取代的2巯基3氨基吡啶其中M表示0，1，2或3；R1表示C16烷基，其为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未

33、被取代的或被单或多重取代的；C310环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和的、未被取代的或被单或多重取代的；芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被单或多重取代的；附加条件是当R1代表杂环基时，所述杂环基是通过杂环内的碳原子与更高级的通式结构相连的；说明书CN102341373ACN102341387A3/29页11R2表示芳基或杂芳基，其分别为未被取代的或被单或多重取代的；Y选自由CR9AR9B、SO2、SO、S、O、CO构成的组；R3、R4、R5、R6A、R6B、R7A、R7B、R8A、R8B、R9A和R9B各自相互独立地代表H；F；CL；BR；I；NO2；CF3；CN；OH；OCF3；SH；S

34、CF3；NH2；C16烷基，OC16烷基，OCOC16烷基，SC16烷基，NHC16烷基，NC16烷基2，NHCOC16烷基，NCOC16烷基2或COC16烷基，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被单或多重取代的；C37环烷基或杂环基，其分别为饱和或不饱和的、支链或非支链的、未被取代的或被单或多重取代的；其中R7A可与R8A一起形成C37环烷基基团，其可以为饱和或不饱和的、未被取代的或被单或多重取代的；其中“被取代的烷基”是指一个或多个氢原子各自相互独立地被F；CL；BR；I；NO2；CF3；CN；C18烷基；C28杂烷基；芳基；杂芳基；C310环烷基；杂环基；经C18烷基或

35、C28杂烷基连接的芳基、杂芳基、C310环烷基或杂环基；CHO；COC18烷基；CO芳基；CO杂芳基；CO2H；COOC18烷基；COO芳基；COO杂芳基；CONH2；CONHC18烷基；CONC18烷基2；CONH芳基；CON芳基2；CONH杂芳基；CON杂芳基2；CONC18烷基芳基；CONC18烷基杂芳基；CON杂芳基芳基；OH；OC18烷基；OCF3；OC18烷基OH；OC18烷基OC18烷基；O苄基；O芳基；O杂芳基；OCOC18烷基；OCO芳基；OCO杂芳基；NH2；NHC18烷基；NC18烷基2；NHCOC18烷基；NC18烷基COC18烷基；NCOC18烷基2；NHCO芳基；N

36、HCO杂芳基；SH；SC18烷基；SCF3；S苄基；S芳基；S杂芳基；SO2C18烷基；SO2芳基；SO2杂芳基；SO2OH；SO2OC18烷基；SO2O芳基；SO2O杂芳基；SO2NHC18烷基；SO2NH芳基；和SO2NHC18杂芳基取代；其中“被取代的杂环基”和“被取代的环烷基”是指一个或多个氢原子各自相互独立地被F；CL；BR；I；NO2；CF3；O；CN；C18烷基；C28杂烷基；芳基；杂芳基；C310环烷基；杂环基；经C18烷基或C28杂烷基连接的芳基、杂芳基、C310环烷基或杂环基；CHO；COC18烷基；CO芳基；CO杂芳基；CO2H；COOC18烷基；COO芳基；COO杂芳基

37、；CONH2；CONHC18烷基；CONC18烷基2；CONH芳基；CON芳基2；CONH杂芳基；CON杂芳基2；CONC18烷基芳基；CONC18烷基杂芳基；CON杂芳基芳基；OH；OC18烷基；OCF3；OC18烷基OH；OC18烷基OC18烷基；O苄基；O芳基；O杂芳基；OCOC18烷基；OCO芳基；OCO杂芳基；NH2；NHC18烷基；NC18烷基2；NHCOC18烷基；NC18烷基COC18烷基；NCOC18烷基2；NHCO芳基；NHCO杂芳基；SH；SC18烷基；SCF3；S苄基；S芳基；S杂芳基；SO2C18烷基；SO2芳基；SO2杂芳基；SO2OH；SO2OC18烷基；SO2O

38、芳基；SO2O杂芳基；SO2NHC18烷基；SO2NH芳基；和SO2NHC18杂芳基取代；其中“被取代的芳基”和“被取代的杂芳基”是指一个或多个氢原子各自相互独立地被F；CL；BR；I；NO2；CF3；CN；C18烷基；或C28杂烷基；芳基；杂芳基；C310环烷基；杂环基；经C18烷基或C28杂烷基连接的芳基、杂芳基、C310环烷基或杂环基；CHO；COC18烷基；CO芳基；CO杂芳基；CO2H；COOC18烷基；COO芳基；COO杂说明书CN102341373ACN102341387A4/29页12芳基；CONH2；CONHCH3；CONHC2H5；CONC18烷基2；CONH芳基；CON芳

39、基2；CONH杂芳基；CON杂芳基2；CONC18烷基芳基；CONC18烷基杂芳基；CON杂芳基芳基；OH；OC18烷基；OCF3；OC18烷基OH；OC18烷基OC18烷基；O苄基；O芳基；O杂芳基；OCOC18烷基；OCO芳基；OCO杂芳基；NH2；NHC18烷基；NC18烷基2；NHCOC18烷基；NC18烷基COC18烷基；NCOC18烷基2；NHCO芳基；NHCO杂芳基；SH；SC18烷基；SCF3；S苄基；S芳基；S杂芳基；SO2C18烷基；SO2芳基；SO2杂芳基；SO2OH；SO2OC18烷基；SO2O芳基；SO2O杂芳基；SO2NHC18烷基；SO2NH芳基；SO2NHC18

40、杂芳基取代；以游离化合物或其生理学上可接受的酸式盐或碱式盐的形式。0016本发明的含义中，术语“烷基”或“C110烷基”；“C18烷基”；“C16烷基”；“C14烷基”；“C210烷基”；“C28烷基”和“C410烷基”包括非环状的饱和或不饱和的脂肪烃基团，其可以为支链或非支链的或未被取代的或被单或多重取代的，分别具有1至10或1至8或1至6或1至4或2至10或2至8或4至10个碳原子，即C110烷基、C210烯基和C210炔基或C18烷基、C28烯基和C28炔基或C16烷基、C26烯基和C26炔基或C14烷基、C24烯基和C24炔基或C210烷基、C210烯基和C210炔基或C28烷基、C2

41、8烯基和C28炔基或C410烷基、C410烯基和C410炔基。烯基具有至少一个CC双键和炔基具有至少一个CC三键。烷基优选自由甲基、乙基、正丙基、2丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基、乙炔基、丙烯基CH2CHCH2、CHCHCH3、CCH2CH3、丙炔基CHCCH、CCCH3、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基和己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基、壬烯基、壬炔基、癸烯基和癸炔基构成的组。0017对于本发明目的，术语“环烷基”或“C310环烷基”和“C37环烷基”代表分别具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子

42、或3、4、5、6或7个碳原子的环状的脂肪烃，其中所述烃可以为饱和或不饱和的但不是芳香性的、未被取代的或被单或多重取代的。所述环烷基与更高一级的通式结构的连接可通过该环烷基的任何需要的或可能的环原子实现。所述环烷基还可以进一步与饱和的、（部分）不饱和的、（杂）环的、芳香的或杂芳香的环系统稠合，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合，它们可以分别为未被取代的或被单或多重取代的。这类环系的例子有苯并二氢吡喃基、四氢萘基和十氢萘基。所述环烷基基团可以进一步被桥连一次或多次，例如金刚烷基、双环221庚基或双环222辛基。环烷基优选自由环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基

43、、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基构成的组。说明书CN102341373ACN102341387A5/29页130018术语“杂环基”或“杂环基烷基”包括具有三至十个，即3、4、5、6、7、8、9或10个环原子的脂肪族的饱和或不饱和的但不是芳香性的环烷基，其中至少一个，也可选地为两个或三个碳原子被杂原子或杂原子团所替代，它们相互独立地选自O、S、N、NH和NC18烷基，优选NCH3，其中所述环原子可以是未被取代的或被单或多重取代的。所述杂环基与更高一级的通式结构的连接可通过该杂环基的任何需要的或可能的环原子实现。所述杂环基还可以进一步与饱和的、（部分）不饱和的、（杂）环的或芳香的或杂芳香

44、的环系统稠合，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合，它们可以分别为未被取代的或被单或多重取代的。优选的杂环基基团选自由氮杂环丁烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基、二氮杂环庚烷基、二硫杂环戊烷基、二氢喹啉基、二氢吡咯基、二氧环己基、二氧环戊基、二氢茚基、二氢吡啶基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢吲哚啉基、二氢异吲哚基、咪唑烷基、异唑烷基、吗啉基、环氧乙烷基、环氧丙烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡唑烷基、吡喃基、四氢吡咯基、四氢吡喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢吲哚基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢噻吩基、四氢吡啶并吲哚基、四氢萘基、四氢咔啉基、四氢异唑并吡啶基、噻唑烷基和硫代吗啉

45、基构成的组。0019本发明含义中，术语“芳基”代表具有至多14个环原子的芳香烃，尤其是苯基和萘基。每个芳基基团可以是未被取代的或被单或多重取代的，其中所述芳基取代基可以相同或不同，并且可在该芳基上的任意需要和可能的位置。所述芳基与更高一级的通式结构的连接可通过该芳基的任何需要的或可能的环原子实现。所述芳基基团还可以进一步与饱和的、（部分）不饱和的、（杂）环的、芳香的或杂芳香的环系统稠合，即与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合，它们可以分别为未被取代的或被单或多重取代的。稠合的芳基基团的例子是苯并二氧环戊基和苯并二氧环己基。芳基优选自包括苯基、1萘基和2萘基的组，它们分别可以为未被取代的或被单或多

46、重取代的。特别优选的芳基为苯基，其为未被取代的或被单或多重取代的。0020术语“杂芳基”表示含有至少1个、可选地2、3、4或5个杂原子的5或6元环状芳基，其中所述杂原子各自相互独立地选自S、N或O，且所述杂芳基基团可以是未被取代的或被单或多重取代的；如果所述杂芳基是取代的，则所述取代基可以相同或不同，并且可在该杂芳基上的任意需要和可能的位置。所述杂芳基与更高一级的通式结构的连接可通过该杂芳基的任何需要的或可能的环原子实现。所述杂芳基基团也可以是具有至多14个环原子的双环或多环体系的一部分，其中所述环系可与进一步饱和的、（部分）不饱和的、（杂）环的、芳香的或杂芳香的环系统形成，即与环烷基、杂环基

47、、芳基或杂芳基形成，它们可以分别为未被取代的或被单或多重取代的。所述杂芳基基团优选自由苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并唑基、苯并二唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、喹啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、咪唑基、咪唑并噻唑基、吲唑基、氮茚基、吲哚基、异喹啉基、异唑基、异噻唑基、吲哚基、萘啶基、唑基、二唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、苯并哒嗪基、吡唑基、吡啶基（2吡啶基、3吡啶基、4吡啶基）、吡咯基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、嘌呤基、吩嗪基、噻吩基、三唑基、四唑基、噻唑基、噻二唑基和三嗪基构成的组。特别优选呋喃基、吡啶基和噻吩基。0021对于“烷基”，术语

48、“被单或多重取代”在本发明含义中应当理解为一个或多个说明书CN102341373ACN102341387A6/29页14氢原子各自相互独立地被选自由F；CL；BR；I；NO2；CF3；CN；C18烷基；C28杂烷基；芳基；杂芳基；C310环烷基；杂环基；经C18烷基或C28杂烷基桥接的芳基、杂芳基、C310环烷基或杂环基；CHO；COC18烷基；CO芳基；CO杂芳基；CO2H；COOC18烷基；COO芳基；COO杂芳基；CONH2；CONHC18烷基；CONC18烷基2；CONH芳基；CON芳基2；CONH杂芳基；CON杂芳基2；CONC18烷基芳基；CONC18烷基杂芳基；CON杂芳基芳基；

49、OH；OC18烷基；OCF3；OC18烷基OH；OC18烷基OC18烷基；O苄基；O芳基；O杂芳基；OCOC18烷基；OCO芳基；OCO杂芳基；NH2；NHC18烷基；NC18烷基2；NHCOC18烷基；NC18烷基COC18烷基；NCOC18烷基2；NHCO芳基；NHCO杂芳基；SH；SC18烷基；SCF3；S苄基；S芳基；S杂芳基；SO2C18烷基；SO2芳基；SO2杂芳基；SO2OH；SO2OC18烷基；SO2O芳基；SO2O杂芳基；SO2NHC18烷基；SO2NH芳基；和SO2NHC18杂芳基构成的组的取代基取代一次或多次，例如二、三或四次；其中被多重取代的基团应理解为被多次取代的基团，例如两、三或四次，在不同或相同的原子上，例如在同一个碳原子上取代三次，如CF3或CH2CF3，或在不同的位置上，如CHOHCHCHCHCL2。取代基自身也可任选地被单或多重取代。该多重取代可以由相同或不同的取代基进行。0022优选的“烷基”取代基选自由F；CL；BR；I；NO2；CH2CF3；CF3；CN；C18烷基；C28杂烷基；苯基；萘基；吡啶基；噻吩基；呋喃基；C310环烷基；杂环基；经C18烷基或C28杂烷基桥接的苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、C310环烷基或杂环基；CHO；COC18烷基；CO2H；COOC18烷基；CONH2；CONHC18烷基；CONC18烷基