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1、10申请公布号CN102336710A43申请公布日20120201CN102336710ACN102336710A21申请号201110194068422申请日20110711C07D231/2620060171申请人宁波大学地址315211浙江省宁波市江北区风华路818号72发明人文佳军张剑锋黄锋74专利代理机构宁波奥圣专利代理事务所普通合伙33226代理人程晓明54发明名称一种依达拉奉衍生物的合成方法57摘要本发明公开了一种依达拉奉衍生物的合成方法，首先将依达拉奉与丙酮酸乙酯在吡啶的催化作用下反应得到EDSPA1，EDSPA1再与亚硫酸氢钠反应得到EDSPA2，EDSPA2在硫酸作用下生。
2、成依达拉奉衍生物，本发明的合成方法工艺简捷，生产效率较高，以依达拉奉原料计，产率在70以上。该新的依达拉奉衍生物的化学名为21苯基3甲基5氧代4吡唑基2磺基丙酸，为无色晶体，熔点为158，该依达拉奉衍生物具有与依达拉奉相类似的药物活性，或许也有其他应用性能，可做为合成其他药物或药物中间体的前体。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页附图1页CN102336720A1/1页21一种依达拉奉衍生物的合成方法，其特征在于包括下述步骤A、在装有回流冷凝管、温度计和分水器的四颈烧瓶中，依次加入01MOL的依达拉奉、01015MOL的丙酮酸乙酯、100200。
3、ML甲苯和58ML吡啶，加热升温至回流温度为120140的条件下，反应3545小时，停止加热反应，减压蒸馏除去甲苯，氮气保护下降温冷却至室温，得到EDSPA1；B、在装有回流冷凝管和温度计的三颈烧瓶中，加入上述所得的EDSPA1、再加入01015MOL的亚硫酸氢钠、体积浓度为7080的甲醇溶液250350ML，加热升温至回流温度为80100的条件下，反应79H，停止加热反应，减压蒸馏除去甲醇，再用质量浓度95的乙醇溶液重结晶，重结晶完全得到EDSPA2；C、在装有回流冷凝管和温度计的三颈烧瓶中，加入上述所得的EDSPA2，再加入体积浓度为1020的硫酸溶液250350ML，加热升温至回流温度为。
4、110130的条件下，反应57H，反应完毕冷至室温后，再置于冰水中冷却，待结晶析出完全，过滤滤去滤液，结晶物用质量浓度95的乙醇溶液重结晶，重结晶完全得到依达拉奉衍生物。2如权利要求1所述的一种依达拉奉衍生物的合成方法，其特征在于步骤A中丙酮酸乙酯为015MOL，甲苯为200ML，吡啶为6ML，回流温度为140，反应时间为35小时；步骤B中亚硫酸氢钠为015MOL，甲醇溶液体积浓度为80，体积为250ML，回流温度为100，反应时间为7H；步骤C中硫酸溶液的体积浓度为10，体积为350ML，回流温度为130，反应时间为5H。3如权利要求1所述的一种依达拉奉衍生物的合成方法，其特征在于该依达拉奉。
5、衍生物的化学名为21苯基3甲基5氧代4吡唑基2磺基丙酸；为无色晶体，熔点为158。权利要求书CN102336710ACN102336720A1/3页3一种依达拉奉衍生物的合成方法技术领域0001本发明涉及依达拉奉，具体涉及一种依达拉奉衍生物的合成方法。背景技术0002依达拉奉化学名为1苯基3甲基2吡唑啉5酮（PMP），是一种自由基清除剂。在医学上常用于脑自由基清除剂治疗急性脑梗塞；其具有抑制梗塞导致的周围局部脑血流量的减少，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡等功能。依达拉奉也可用于制备治疗创伤、烧伤及内毒素血症引起的相关疾病。但目前医学上主要以依达拉奉与碱。
6、性物质（如三羟甲基氨基甲烷、精氨酸、氢氧化钠和碳酸钾等）组成的混合物进行应用。虽然也有PMP衍生物的研究，如公开号为CN101747390的发明专利申请就公开了依达拉奉葡萄糖醛酸化产物的制备工艺，先将葡萄糖醛酸甲酯制成中间体后再合成为中间体，中间体和依达拉奉反应得中间体，中间体与氢氧化钠反应得到依达拉奉葡萄糖醛酸化产物。又如化学名为1苯基3甲基4甲醛基2吡唑啉5酮的依达拉奉衍生物，可在金属萃取、染料合成、抗氧剂以及生物化学方面的应用，化学名为1苯基3甲基4甲醛基5氯吡唑的依达拉奉衍生物，可在酯酶抑制剂等生物化学物质的合成反应中的应用。发明内容0003本发明所要解决的技术问题是提供一种新型的依达。
7、拉奉衍生物的合成方法，其化学名为21苯基3甲基5氧代4吡唑基2磺基丙酸，该依达拉奉衍生物具有与依达拉奉相类似的药物活性，也有其他应用性能，可做为合成其他药物或药物中间体的前体。0004本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为一种依达拉奉衍生物的合成方法，包括下述步骤A、在装有回流冷凝管、温度计和分水器的四颈烧瓶中，依次加入01MOL的依达拉奉、01015MOL的丙酮酸乙酯、100200ML甲苯和58ML吡啶，加热升温至回流温度为120140的条件下，反应3545小时，停止加热反应，减压蒸馏除去甲苯，氮气保护下降温冷却至室温，得到EDSPA1；B、在装有回流冷凝管和温度计的三颈烧瓶中，加入上述所。
8、得的EDSPA1、再加入01015MOL的亚硫酸氢钠、体积浓度为7080的甲醇溶液250350ML，加热升温至回流温度为80100的条件下，反应79H，停止加热反应，减压蒸馏除去甲醇，再用质量浓度95的乙醇溶液重结晶，重结晶完毕得到EDSPA2；C、在装有回流冷凝管和温度计的三颈烧瓶中，加入上述所得的EDSPA2，再加入体积浓度为1020的硫酸溶液250350ML，加热升温至回流温度为110130的条件下，反应57H，反应完毕冷至室温后，再置于冰水中冷却，待结晶析出完全，过滤滤去滤液，结晶物用质量浓度95的乙醇溶液重结晶，重结晶完毕得到依达拉奉衍生物，该依达拉奉衍生说明书CN102336710。
9、ACN102336720A2/3页4物的化学名为21苯基3甲基5氧代4吡唑基2磺基丙酸；为无色晶体，熔点为158。0005在步骤A中丙酮酸乙酯为015MOL，甲苯为200ML，吡啶为6ML，回流温度为140，反应时间为35小时；步骤B中亚硫酸氢钠为015MOL，甲醇溶液浓度为80，体积为250ML，回流温度为100，反应时间为7H；步骤C中硫酸溶液的浓度为10，体积为350ML，回流温度为130，反应时间为5H。工业合成的经济效率较高。0006与现有技术相比，本发明的优点在于一种依达拉奉衍生物的合成方法，首先将依达拉奉与丙酮酸乙酯在吡啶的催化作用下反应得到EDSPA1，EDSPA1再与亚硫酸氢。
10、钠反应得到EDSPA2，EDSPA2在硫酸作用下生成依达拉奉衍生物，本发明的合成方法工艺简捷，生产效率较高，以依达拉奉原料计，产率在70以上。该新的依达拉奉衍生物的化学名为21苯基3甲基5氧代4吡唑基2磺基丙酸，为无色晶体，熔点为158，该依达拉奉衍生物具有与依达拉奉相类似的药物活性，或许也有其他应用性能，可做为合成其他药物或药物中间体的前体。附图说明0007图1为本发明步骤A得到EDSPA1的反应式；图2为本发明步骤B得到EDSPA2的反应式；图3为本发明步骤C得到依达拉奉衍生物的反应式。具体实施方式0008以下结合附图实施例对本发明作进一步详细描述。0009实施例1一种依达拉奉衍生物的合成。
11、方法，步骤一在装有回流冷凝管、温度计和分水器的250ML四颈烧瓶中，依次加入174G相当于01MOL依达拉奉、116G相当于01MOL丙酮酸乙酯、100ML甲苯和5ML吡啶，加热升温至回流温度为130的条件下，用TLC跟踪反应，回流反应（反应式如图1所示）4H后，此时分水器中分出的水达到理论生成量，停止加热反应，减压蒸馏除去甲苯，氮气保护下降温冷却至室温，得到235GEDSPA1；步骤二在装有回流冷凝管和温度计的500ML三颈烧瓶中，依次加入上述所得的EDSPA1、104G相当于01MOL亚硫酸氢钠、体积浓度75的甲醇溶液300ML，加热升温至回流温度为90的条件下反应（反应式如图2所示）8H。
12、，停止加热反应，减压蒸馏除去甲醇，用质量浓度95的乙醇溶液300ML重结晶，就可以基本将EDSPA2结晶出，得到290GEDSPA2；步骤三在装有回流冷凝管和温度计的500ML三颈烧瓶中，加入上述所得的EDSPA2，再加入体积浓度为15的的硫酸溶液300ML，加热升温至回流温度为120的条件下反应（反应式如图3所示）6H，停止加热反应，冷至室温后再置于冰水中冷却，待结晶析出完全，过滤滤去滤液，结晶物用质量浓度95的乙醇溶液200ML重结晶，就可以基本完成结晶，得到232G依达拉奉衍生物，以依达拉奉重量计，合成依达拉奉衍生物的产率为712。0010实施例2与实施例1基本相同，所不同的只是步骤一中。
13、丙酮酸乙酯质量为174G015MOL，甲苯为200ML，吡啶为6ML，回流温度为140，回流反应时间为35H；步骤二中亚硫酸氢说明书CN102336710ACN102336720A3/3页5钠的质量为152G015MOL，甲醇溶液浓度为80，体积为250ML，回流温度为100，回流反应时间为7H；步骤三中硫酸溶液的浓度为10，体积为350ML，回流温度为130，回流反应时间为5H，合成依达拉奉衍生物的产率为725。0011实施例3与实施例1基本相同，所不同的只是步骤一中丙酮酸乙酯质量为146G，甲苯为150ML，吡啶为8ML，回流温度为120，回流反应时间为45H；步骤二中亚硫酸氢钠质量为128G，甲醇溶液浓度为70，体积为350ML，回流温度为80，回流反应时间为9H；步骤三中硫酸溶液的浓度为20，体积为250ML，回流温度为110，回流反应时间为7H；合成依达拉奉衍生物的产率为718。0012测定后上述实施例得到的依达拉奉衍生物的化学名为21苯基3甲基5氧代4吡唑基2磺基丙酸，为无色晶体，熔点为158。说明书CN102336710ACN102336720A1/1页6图1图2图3说明书附图CN102336710A。