1,4二氢吡啶3,5二羧酸酯作为药物的用途.pdf

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摘要
申请专利号:

CN95116647.6

申请日:

1995.08.24

公开号:

CN1128757A

公开日:

1996.08.14

当前法律状态:

撤回

有效性:

无权

法律详情:

|||公开

IPC分类号:

C07D211/90; C07D401/04; A61K31/44; //(C07D401/04,211:90.213:24)(C07D401/04,211:90,213:60)

主分类号:

C07D211/90; C07D401/04; A61K31/44; //

申请人:

拜尔公司;

发明人:

K·乌尔班斯; O·贝纳; S·戈德曼; H·G·海尼; B·容格; R·索赫-卢普; E·韦兴格; H·沃尔韦伯; H·索默迈耶; T·格雷泽; R·韦特卡; J·M·V·迪弗莱

地址:

联邦德国莱沃库森

优先权:

1994.08.25 DE P4430094.8

专利代理机构:

中国专利代理(香港)有限公司

代理人:

谭明胜;罗才希

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内容摘要

本发明涉及通式(I)的1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(其中一些是已知的)(其中A和R1-R3具有说明书中所给定义)作为药物的应用,特别是用于治疗中枢神经系统疾病,以及本发明涉及新的经选择的活性化合物。

权利要求书

1: 通式(I)的1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯和其盐作为对 高传导性的钙依赖性钾通道具有选择性调节作用的药物的用途: 其中: A代表6至10个碳原子的芳基或吡啶基,它们可以相同或不同 方式被硝基、氰基、卤素、三氟甲基或被具有至多6个碳原子的直链 或支链烷硫基任选取代至多3次, R 1 和R 2 可相同或不同,且代表3至6个碳原子的环烷基或代 表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基,其可以相同或不同方式被 具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素或被式-NR 4 R 5 的 基团任选取代至多2次。 其中:R 4 和R 5 可相同或不同,且表示氢、苄基、苯基或具有至 多4个碳原子的直链或支链烷基,和 R 3 代表3至6个碳原子的环烷基或代表具有至多6个碳原子的 直链或支链烷基,其被羟基、苯基或被各自至多具有6个碳原子的直 链或支链烷氧基或烷氧羰基任选取代。
2: 根据权利要求1的通式(I)化合物在制备用于治疗中枢神 经系统疾病的药物方面的用途。
3: 具有选择性商值Q se1 至少为10的根据权利要求1的通式 (I)化合物用于治疗中枢神经系统疾病的用途。
4: 选自实施例1至18的根据权利要求1的通式(I)新化合 物。
5: 具有对钾通道选择性调节作用的药物,其含有至少一种根据 权利要求1的通式(I)的二氢吡啶。
6: 具有对钾通道选择性调节作用的用于治疗中枢神经系统疾病 的药物的制备方法,其特征在于至少一种根据权利要求1的通式(I) 的化合物被转化为适宜的给药形式,如果必要的话可使用常规助剂。

说明书


1,4-二氢吡啶-3,5- 二羧酸酯作为药物的用途

    本发明涉及1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(其中一些是已知的)作为药物的用途,特别是用于治疗中枢神经系统疾病,以及本发明涉及新的经选择的活性化合物。

    具有流变学活性的1-烷基-和1-环烷基-(1,4-二氢吡啶)-3,5-二羧酸酯已由DOS 40 11 695为人所知。具有冠状循环作用的1-N-取代的二氢吡啶类化合物,其对血管循环有影响,也已由DOS 1 813 436和DOS 1 923 990为人所知。特定的二氢吡啶尼莫地平(nimopidine)对大脑的作用已公开在DOS 2 815 578中。

    现已发现通式(I)的1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯及其盐:

    其中:

    A代表6至10个碳原子的芳基或吡啶基,它们可以相同或不同方式被硝基、氰基、卤素、三氟甲基或被具有至多6个碳原子的直链或支链烷硫基任选取代至多3次,

    R1和R2可相同或不同,且代表3至6个碳原子的环烷基或代表具有至多8个碳原子的直链或支链烷基,其可以相同或不同方式被具有至多4个碳原子的直链或支链烷氧基、卤素或被式-NR4R5的基团任选取代至多2次,

    其中:R4和R5可相同或不同,且表示氢、苄基、苯基或具有至多4个碳原子的直链或支链烷基,和

    R3代表3至6个碳原子的环烷基或代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基,其被羟基、苯基或被各自至多具有6个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基任选取代,令人吃惊地对具有高传导性的钙依赖性钾通道具有选择性调节作用,因此适宜用于治疗中枢神经系统疾病,特别用于治疗神经元地疾病和用于治疗痴呆和抑郁症。

    本发明优选涉及式(I)的这些二氢吡啶类化合物的用途,其实际上以通常剂量没有相应的钙激动作用或钙拮抗作用,但对钾通道有特殊的调节作用。

    具有选择性商值Qse1至少为10的化合物被特别选出。该选择性商值被定义为按试验1所得的钾通道作用的数值和按试验2所得的钙通道作用的数值之间的商。

    试验1(钾通道作用):

    从C6-BU1神经胶质瘤细胞中流出的86铷流量

    该试验按Tas等人描述的方法(Neurosi.Lett.94,279-284,(1988))进行,略有变化。大鼠C6-BU1神经胶质瘤细胞培养物被用于这些试验。由数据计算出由伊屋诺霉素引起的86Rb流量超出基本流量的增加并设为100%,那么在试验物质存在下的刺激作用以此值为基础。

    试验2(钙通道作用):

    该试验按D.J.Triggle方法(Molecular Pharmacol.35,541-52(1989))进行,略有差异。这里通过对在大鼠大脑膜均浆上的放射性标记的3(+)-PN-200-110的取代来测定物质对L-Ca通道的结合。结果用Ki值表示。

    生理上可接受的盐一般为本发明化合物与无机或有机酸形成的盐。优选的盐为与无机酸形成的盐,所述无机酸为例如:盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸,或与有机羧酸或磺酸形成的盐,所述有机羧酸或磺酸为如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸或苯甲酸、或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。

    本发明的化合物可以以立体异构体形式存在,其表现为镜像(对映体)或不表现为镜像(非对映体)。本发明涉及对映体和外消旋体形式,以及非对映体混合物。外消旋体形式,象非对映体一样,可以按已知方法被分成立体异构均一的成分。

    优选使用的通式(I)的化合物为以下定义的化合物及其盐:其中:

    A代表苯基、萘基或吡啶基,其可以相同或不同方式被硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基或被具有至多4个碳原子的直链或支链烷硫基任选取代至多3次,

    R1和R2可相同或不同,且代表环丙基、环戊基或环己基,或代表具有至多7个碳原子的直链或支链烷基,其可以相同或不同方式被具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基、氟、氯、溴或被式-NR4R5基团任选取代至多2次,

    其中:

    R4和R5可相同或不同,且代表氢、苄基、苯基或具有至多3个碳原子的直链或支链烷基,和

    R3代表环丙基、环戊基或环己基,或代表具有至多5个碳原子的直链或支链烷基,其可被羟基、苯基或被各自具有至多5个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基任选取代。

    特别优选用于治疗大脑疾病的通式(I)化合物是以下定义的化合物及其盐:

    其中:

    A代表苯基、萘基或吡啶基,其可以相同或不同方式被硝基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基或被甲硫基任选取代至多2次,

    R1和R2可相同或不同,且代表环丙基、环戊基或环己基,或代表具有至多6个碳原子的直链或支链烷基,其可以相同或不同方式被甲氧基、氟、氯、溴或被式-NR4R5基团任选取代至多2次,

    其中:

    R4和R5可相同或不同,且代表氢、苄基、苯基、甲基或乙基,和

    R3代表环丙基、环戊基或环己基,或代表具有至多5个碳原子的直链或支链烷基,其被羟基、苯基、或各自具有至多3个碳原子的直链或支链烷氧基或烷氧羰基任选取代。

    本发明还涉及新的被选择的通式(I)化合物和其盐,它们具有下表所示的取代基定义: R2          R1     R33-NO2,2-H    -CH3        -CH3    -CH33-NO2,2-H    -CH3        -CH3    -C2H53-NO2,2-H    -C5H9      -CH3    -CH34-CF3,2-H    -CH3        -CH3    -i-C4H94-CF3,2-H    -CH(CH2F)2 -CH3    -CH34-CF3,2-H    -CH3        -CH3    n-C4H94-CF3,2-H    -CH3        -CH3    -(CH2)3COOCH34-CF3,2-H    -CH3        -CH3    -CH2OCH2CH34-CF3,2-H    s-C4H9     -CH3    -CH34-Cl,2-H      -CH3        -CH3    CH2C6H54-Cl,2-H      -CH3        -CH3    2-Cl,3-Cl     -CH3        -CH3    4-F,3-H       -CH3        -CH3    -CH2CH(CH3)24-CF3,3-Cl   -CH3        -CH3    -CH34-CF3,3-Cl   -CH3        -CH3    4-CF3,3-Cl   -CH3        -CH3    -CH2CH2CH33-CF3,4-Cl   -CH3        -CH3    -CH2CH2CH3H,H           -CH3        -C2H5  -CH34-Cl,3-CF3   -CH3        -CH3    4-CF3,2-H    -CH3        -CH3    -CH34-CF3,2-H    -CH3        -CH3    -n-C3H7

    通式(I)的化合物可用常规方法,例如用DOS 40 11 695中描述的方法制备。

    本发明通式(I)的已知的和新的化合物表现出不可预见的作用谱。

    它们是特别被选择的对高传导性的钙依赖性钾通道(BK(Ca)通道),尤其是对中枢神经系统的钙依赖性钾通道具有选择性的通道调节剂。

    基于它们的药理学性质,它们可用于制备用于治疗中枢变性疾病的药物,如痴呆的发作(多发梗塞性痴呆(MID),原发性变性痴呆(PDD),早老性和老年性阿尔茨海默氏病,HIV痴呆和其它形式的痴呆),帕金森病或肌萎缩性测索硬化以及多发性硬化。

    此外,所述活性化合物适于治疗与年龄相关的大脑性能障碍、器质性脑病综合症(OBS)和与年龄相关的记忆缺损(AAMI)。

    它们适用于预防和治疗、和用于抗大脑循环障碍引起的后遗症,如大脑缺血、中风、颅脑损伤和蛛网膜下的出血。

    它们可用于治疗抑郁症和精神病,例如精神分裂症。它们还适宜治疗神经内分泌失调和神经递质分泌失调,以及在健康方面的相关的失调,如躁狂、酒精中毒、药物滥用,瘾癖或病态饮食行为。其它应用领域是治疗偏头痛、睡眠失调和神经病。它们还适宜作为止痛药。

    另外,这些活性化合物适宜治疗免疫系统失调,尤其是T细胞增殖。

    本发明也涉及药物制剂,其除了惰性、无毒的药物上适宜的辅助剂和赋形剂外,还包括一种或多种通式(I)化合物,或者由一种或多种式(I)活性化合物组成,本发明还涉及制备这些制剂的方法。

    式(I)的活性化合物按总混合物重量计,应以0.1-99.5%(重量),优选0.5-95%(重量)的浓度存在于所述制剂中。

    除了式(I)的活性化合物外,该药物制剂也可包括其它药物活性化合物。

    上述药物制剂可用常规方式,按已知方法例如使用助剂或赋形剂来制备。

    通常,已证明了为了得到所需结果,每24小时以总量约0.01至约100mg/kg,优选以总量约1mg/kg至50mg/kg体重给药式(I)活性化合物是有益的,如果必要的话可以几种单独剂量的形式。

    然而,如果必要的话,偏离上述剂量也是有益的,尤其是取决于受治疗者的性质和体重、个体对药物的行为、疾病的性质和严重性、制剂的性质和给药的性质,以及给药的时间或间隔。

    制备实施例:

    按类似于DOS40 11 695中的方法制备实施例1-18的新化合物。表1:

    

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本发明涉及通式(I)的1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸酯(其中一些是已知的)(其中A和R1-R3具有说明书中所给定义)作为药物的应用,特别是用于治疗中枢神经系统疾病,以及本发明涉及新的经选择的活性化合物。 。

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