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1、10申请公布号CN102344406A43申请公布日20120208CN102344406ACN102344406A21申请号201110227085322申请日20110809C07D211/3220060171申请人济南诚汇双达化工有限公司地址250101山东省济南市高新区开拓路2350号72发明人杨彦军于东海胡俊峰74专利代理机构山东济南齐鲁科技专利事务所有限公司37108代理人宋永丽54发明名称一种1苄基4哌啶甲醛的制备方法57摘要本发明公开了一种1苄基4哌啶甲醛的制备方法，包括下述步骤将4吡啶甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸和甲苯按重量比的比例制备,得到41,3二氧戊环2基吡啶；将41,3二。
2、氧戊环2基吡啶采用催化剂进行氢化反应，得到41,3二氧戊环2基哌啶；将41,3二氧戊环2基哌啶苄基化得到1苄基41,3二氧戊环2基哌啶；将1苄基41,3二氧戊环2基哌啶用盐酸水解得到1苄基4哌啶甲醛；1苄基41,3二氧戊环2基哌啶与盐酸的重量比为1545。本发明采用与现有技术完全不同的原料降低生产成本，易于工业化生产。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书4页CN102344426A1/1页21一种1苄基4哌啶甲醛的制备方法，其特征在于包括下述步骤将4吡啶甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸和甲苯按重量比11155018612422的比例制备，得到41,3二氧戊。
3、环2基吡啶；将41,3二氧戊环2基吡啶采用催化剂进行氢化反应，得到41,3二氧戊环2基哌啶，催化剂为10钯碳或二氧化铂，催化剂与41,3二氧戊环2基哌啶的重量比为1009801；将41,3二氧戊环2基哌啶苄基化得到1苄基41,3二氧戊环2基哌啶；将1苄基41,3二氧戊环2基哌啶用15盐酸水解得到1苄基4哌啶甲醛；1苄基41,3二氧戊环2基哌啶与15盐酸的重量比为1545。2根据权利要求1所述的一种1苄基4哌啶甲醛的制备方法，其特征在于具体步骤如下向常压反应釜中投入4吡啶甲醛644公斤、乙二醇744公斤、对甲苯磺酸12公斤和800公斤甲苯，溶解后回流分水反应12小时，然后加入400公斤的冰水，搅。
4、拌下用饱和碳酸氢钠溶液调PH值为1112，静置分层，有机层每次用240公斤去离子水洗涤两次并分层，再将有机层用50公斤的无水硫酸镁搅拌下干燥4小时，采用压滤机压滤，滤液在008MPA009MPA真空下减压浓缩至没有甲苯蒸出，获得4（1,3二氧戊环2基）吡啶81公斤；将步骤中的4（1,3二氧戊环2基）吡啶81公斤置入高压反应釜中，同时加入1000公斤无水乙醇，充分溶解后，再加入10的钯碳8公斤，在压力为16MPA，温度为7080下氢化反应5小时，直至高压反应釜在1小时内压力没有变化，反应结束后，压滤去除催化剂10钯碳，得到41,3二氧戊环2基哌啶滤液；将步骤中的41,3二氧戊环2基哌啶滤液置入常。
5、压反应釜中，加入504公斤的碳酸氢钠，升温至5060，在3040分钟内滴加氯化苄76公斤，滴完后升温回流反应6小时，再将反应溶液在008MPA009MPA下进行真空浓缩，浓缩至干，降到25，加入100公斤的去离子水，同时加入480公斤乙酸乙酯萃取，合并有机层并用50公斤的无水硫酸钠搅拌下进行干燥、压滤，压滤液于008MPA009MPA下真空浓缩至干，得到1苄基41,3二氧戊环2基哌啶110公斤；将1苄基41,3二氧戊环2基哌啶110公斤置入常压反应釜中，加入15的盐酸600公斤，升温至80水解反应4小时，反应完后用饱和碳酸氢钠溶液中和，调PH值为89，加入800公斤二氯甲烷进行萃取，合并有机层。
6、，用50公斤无水硫酸钠搅拌下干燥、压滤，滤液在008MPA009MPA下真空减压浓缩二氯甲烷至干，得到1苄基4哌啶甲醛85公斤。3根据权利要求1所述的一种1苄基4哌啶甲醛的制备方法，其特征在于步骤中所述的对甲苯磺酸也可以是苯磺酸或甲磺酸。权利要求书CN102344406ACN102344426A1/4页3一种1苄基4哌啶甲醛的制备方法技术领域0001本发明涉及药品技术领域，是盐酸多奈哌齐中间体1苄基4哌啶甲醛的制备方法。背景技术0002盐酸多奈哌齐是治疗AD的胆碱酯酶抑制剂，它能够促进轻、中度老年痴呆患者的认知能力转好，改善患者的精神状态，并保持脑功能活性等。由于该药在治疗中有较好的临床效果，。
7、许多国家为了降低本国患者的使用成本，都在积极生产该药。而该药的关键中间体1苄基4哌啶甲醛是一种易于污染环境，较难工业化生产的产品，因此，本领域技术人员近几年都在研究该中间体的制备方法，以期解决在生产该中间体中存在的不足。然而已公开的1苄基4哌啶甲醛的制备方法仍然存在较多不足CN102079720A公开的使用1苄基4哌啶甲醇、TEMPO的二氯甲烷溶液，在高碘酸钠以及溴化钠的助氧化下进行氧化制备1苄基4哌啶甲醛，这种方法虽有某些优点，但是，1苄基4哌啶甲醇的原料价格昂贵，导致生产成本高，较难工业化批量生产。0003另外，国外公开报道的以4哌啶甲酸乙酯和氯化苄为原料的制备方法中，使用的红铝易发生安全。
8、事故，并且污染环境，在制备1苄基4哌啶甲醛中的反应温度需要控制在零下6070，给操作上带来较大难度，工业化生产的成本极高；以4哌啶甲酸乙酯和氯化苄为起始原料的制备方法中，需要采用吡咯催化下和红铝反应制备1苄基4哌啶甲醛，这种方法极易产生杂质，产品的纯度较低等。发明内容0004本发明的目的是提供一种1苄基4哌啶甲醛的制备方法，它采用与现有技术完全不同的原料降低生产成本，易于工业化生产。0005本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现一种1苄基4哌啶甲醛的制备方法，包括下述步骤将4吡啶甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸和甲苯按重量比11155018612422的比例制备，得到41,3二氧戊环2基吡啶；将4。
9、1,3二氧戊环2基吡啶采用催化剂进行氢化反应，得到41,3二氧戊环2基哌啶，催化剂为10钯碳或二氧化铂，催化剂与41,3二氧戊环2基哌啶的重量比为1009801；将41,3二氧戊环2基哌啶苄基化得到1苄基41,3二氧戊环2基哌啶；将1苄基41,3二氧戊环2基哌啶用15盐酸水解得到1苄基4哌啶甲醛；1苄基41,3二氧戊环2基哌啶与15盐酸的重量比为1545。0006所述的一种1苄基4哌啶甲醛的制备方法，具体步骤如下向常压反应釜中投入4吡啶甲醛644公斤、乙二醇744公斤、对甲苯磺酸12公说明书CN102344406ACN102344426A2/4页4斤和800公斤甲苯，溶解后回流分水反应12小时。
10、，然后加入400公斤的冰水，搅拌下用饱和碳酸氢钠溶液调PH值为1112，静置分层，有机层每次用240公斤去离子水洗涤两次并分层，再将有机层用50公斤的无水硫酸镁搅拌下干燥4小时，采用压滤机压滤，滤液在008MPA009MPA真空下减压浓缩至没有甲苯蒸出，获得4（1,3二氧戊环2基）吡啶81公斤；将步骤中的4（1,3二氧戊环2基）吡啶81公斤置入高压反应釜中，同时加入1000公斤无水乙醇，充分溶解后，再加入10的钯碳8公斤，在压力为16MPA，温度为7080下氢化反应5小时，直至高压反应釜在1小时内压力没有变化，反应结束后，压滤去除催化剂10钯碳，得到41,3二氧戊环2基哌啶滤液；将步骤中的41。
11、,3二氧戊环2基哌啶滤液置入常压反应釜中，加入504公斤的碳酸氢钠，升温至5060，在3040分钟内滴加氯化苄76公斤，滴完后升温回流反应6小时，再将反应溶液在008MPA009MPA下进行真空浓缩，浓缩至干，降到25，加入100公斤的去离子水，同时加入480公斤乙酸乙酯萃取，合并有机层并用50公斤的无水硫酸钠搅拌下进行干燥、压滤，压滤液于008MPA009MPA下真空浓缩至干，得到1苄基41,3二氧戊环2基哌啶110公斤；将1苄基41,3二氧戊环2基哌啶110公斤置入常压反应釜中，加入15的盐酸600公斤，升温至80水解反应4小时，反应完后用饱和碳酸氢钠溶液中和，调PH值为89，加入800公。
12、斤二氯甲烷进行萃取，合并有机层，用50公斤无水硫酸钠搅拌下干燥、压滤，滤液在008MPA009MPA下真空减压浓缩二氯甲烷至干，得到1苄基4哌啶甲醛85公斤。0007步骤中所述的对甲苯磺酸也可以是苯磺酸或甲磺酸。0008本发明所述的制备方法采用与现有技术完全不同的原料，经过缩醛、氢化、苄基化和水解工序，制备得到的产品收率大于92，纯度为998，达到了国际水平，使该中间体能够走向国外市场，本发明还具有原料易得，并且价格低廉，生产成本比现有技术低4065，整体方法反应时间短，操作易于控制，污染量极少，极易处理环境，处理污染的运行成本较低，极容易实现工业化生产等优点。具体实施方式0009本发明所述一。
13、种1苄基4哌啶甲醛的制备方法，包括下述步骤将4吡啶甲醛、乙二醇、对甲苯磺酸和甲苯按重量比11155018612422的比例制备，得到41,3二氧戊环2基吡啶；将41,3二氧戊环2基吡啶采用催化剂进行氢化反应，得到41,3二氧戊环2基哌啶，催化剂为10钯碳或二氧化铂，催化剂与41,3二氧戊环2基哌啶的重量比为1009801；将41,3二氧戊环2基哌啶苄基化得到1苄基41,3二氧戊环2基哌啶；将1苄基41,3二氧戊环2基哌啶用15盐酸水解得到1苄基4哌啶甲醛；1苄基41,3二氧戊环2基哌啶与15盐酸的重量比为1545。0010步骤中所述的对甲苯磺酸也可以是苯磺酸或甲磺酸。说明书CN10234440。
14、6ACN102344426A3/4页50011本发明所述的制备方法优选的具体实施方案之一是具体步骤如下向2000L常压反应釜中投入4吡啶甲醛644公斤、乙二醇744公斤、对甲苯磺酸12公斤和800公斤甲苯，溶解后回流分水反应12小时，然后加入400公斤的冰水，搅拌下用饱和碳酸氢钠溶液调PH值为1112，静置分层，有机层每次用240公斤去离子水洗涤两次并分层，再将有机层用50公斤的无水硫酸镁搅拌下干燥4小时，采用压滤机压滤，滤液在008MPA009MPA真空下减压浓缩至没有甲苯蒸出，获得4（1,3二氧戊环2基）吡啶81公斤，收率885；将步骤中的4（1,3二氧戊环2基）吡啶81公斤置入2000L。
15、高压反应釜中，同时加入1000公斤无水乙醇，充分溶解后，再加入10的钯碳8公斤，在压力为16MPA，温度为7080下氢化反应5小时，直至高压反应釜在1小时内压力没有变化，反应结束后，压滤去除催化剂10钯碳，得到41,3二氧戊环2基哌啶滤液；将步骤中的41,3二氧戊环2基哌啶滤液置入2000L常压反应釜中，加入504公斤的碳酸氢钠，升温至5060，在3040分钟内滴加氯化苄76公斤，滴完后升温回流反应6小时，再将反应溶液在008MPA009MPA下进行真空浓缩，浓缩至干，降到25，加入100公斤的去离子水，同时加入480公斤乙酸乙酯萃取，合并有机层并用50公斤的无水硫酸钠搅拌下进行干燥、压滤，压。
16、滤液于008MPA009MPA下真空浓缩至干，得到1苄基41,3二氧戊环2基哌啶110公斤；将1苄基41,3二氧戊环2基哌啶110公斤置入2000L常压反应釜中，加入15的盐酸600公斤，升温至80水解反应4小时，反应完后用饱和碳酸氢钠溶液中和，调PH值为89，加入800公斤二氯甲烷进行萃取，合并有机层，用50公斤无水硫酸钠搅拌下干燥、压滤，滤液在008MPA009MPA下真空减压浓缩二氯甲烷至干，得到1苄基4哌啶甲醛85公斤，收率为94，GC为998。0012本发明所述的制备方法优选的具体实施方案之二是具体步骤如下向500L的常压反应釜中投入4吡啶甲醛为161公斤、乙二醇186公斤、对甲苯磺。
17、酸3公斤和溶于200公斤甲苯，溶解回流分水反应10小时，反应毕加入150公斤的冰水，搅拌下用饱和碳酸氢钠溶液调至PH值为1112，静置分层，有机层每次用60公斤去离子水洗涤两次并分出有机层，有机层用125公斤的无水硫酸镁搅拌下干燥4小时，采用压滤器进行压滤，滤液于008MPA009MPA真空下减压浓缩至没有甲苯蒸出，即得产品为4（1,3二氧戊环2基）吡啶约195公斤，收率为863；将4（1,3二氧戊环2基）吡啶的195公斤置入500L高压反应釜中，同时加入250公斤的无水乙醇中，充分溶解后，再将10的钯碳20公斤加入到500L的高压釜中，在压力为16MPA，温度为7080度下氢化反应5小时，反。
18、应结束后，降温到25度，压滤去除催化剂10钯碳，得到含产品41,3二氧戊环2基哌啶的滤液；将步聚所得的41,3二氧戊环2基哌啶滤液加入到500L的常压反应釜中，加入126公斤的碳酸氢钠，升温至5560，3040分钟内滴加氯化苄为19公斤，升温至回流反应6小时，再将反应溶液在008MPA009MPA下进行真空浓缩，浓缩至干，降温到25度，加入25公斤的去离子水,并加入120公斤的乙酸乙酯萃取，合并有机层并用125公斤的无水硫酸钠搅拌下进行干燥，压滤器进行压滤，滤液于008MPA009MPA下真空浓缩至干，得到1苄基41,3二氧戊环2基哌啶272公斤，收率为843；说明书CN102344406ACN102344426A4/4页6将1苄基41,3二氧戊环2基哌啶272公斤加入到500L的常压反应釜中，加入10的盐酸150公斤，升温到80度水解反应4小时，反应完毕再用饱和的碳酸氢钠溶液进行中和，调节PH值为89，加入200公斤的二氯甲烷进行萃取，合并有机层，使用125公斤的无水硫酸钠搅拌下进行干燥，压滤器进行压滤，滤液于008MPA009MPA下真空减压浓缩二氯甲烷至干得淡黄色产品1苄基4哌啶甲醛为203公斤，收率为92，GC为998。说明书CN102344406A。