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1、10申请公布号CN104177334A43申请公布日20141203CN104177334A21申请号201310201443222申请日20130527C07D401/12200601A61K31/517200601A61P35/00200601A61K9/19200601A61K9/1420060171申请人北京康辰药业有限公司地址100085北京市海淀区上地三街9号嘉华大厦A座7层70772发明人王锡娟74专利代理机构北京路浩知识产权代理有限公司11002代理人王朋飞54发明名称一种盐酸洛拉曲克晶型及其制备方法与应用57摘要本发明公开了一种盐酸洛拉曲克晶型，所述盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射。
2、线衍射测定法测定，以202衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6691、12766、16720、17015、17814、21806、22114、23711、24707、25426、26674、29051和29478处显示出特征衍射峰。本发明所述晶型未见报道，其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性、方法配制和可加工性而言，其显示有价值的特征，可用作抗肿瘤药物中的用途，具有广阔的应用前景。51INTCL权利要求书1页说明书10页附图1页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书10页附图1页10申请公布号CN104177334ACN104177334A1/1页21一。
3、种盐酸洛拉曲克晶型，其特征在于，所述盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线衍射测定法测定，以202衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6691、12766、16720、17015、17814、21806、22114、23711、24707、25426、26674、29051和29478处显示出特征衍射峰。2根据权利要求1所述的盐酸洛拉曲克晶型，其特征在于所述盐酸洛拉曲克晶型的熔点为246250。3权利要求1或2所述盐酸洛拉曲克晶型的制备方法，其特征在于包括如下步骤（1）将盐酸洛拉曲克粗品投入甲醇中，搅拌使成混悬液；加浓盐酸升温至5070使溶解至清，保持3060MIN；（2）低速搅拌下缓慢降温至2540，恒温。
4、养晶4080MIN，后继续缓慢降温至1525，养晶90150MIN；（3）过滤、干燥得到盐酸洛拉曲克晶型。4根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所述步骤1中盐酸洛拉曲克粗品采用如下方法制备而成将洛拉曲克加入到水和甲醇的混合溶液中，加入少量浓盐酸，加热使完全溶解，滴加不良溶剂四氢呋喃至析出晶体，静置析晶后过滤得到盐酸洛拉曲克粗品。5根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述步骤1中，甲醇的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的69倍；盐酸的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的003008倍。6根据权利要求35任一项所述的制备方法，其特征在于所述步骤2中，在5070RPM的低速搅拌下，以0515/MIN的。
5、速度缓慢降温至2835，恒温养晶4080MIN，后继续以0408/MIN的速度缓慢降温至1820，养晶100130MIN。7根据权利要求36任一项所述的制备方法，其特征在于所述的制备方法包括如下步骤将盐酸洛拉曲克粗品5克投入250ML四口烧瓶中，加375ML甲醇，搅拌使成混悬液，搅拌速度为120RMP；加浓盐酸025ML，升温至60，保持45MIN，使溶解至清；将搅拌转速调至55RPM、以1/MIN的速度将温度降至32时瓶壁出现不再溶解的晶粒，恒温养晶60MIN，后继续以06/MIN的速度缓慢降温到20，保温养晶120MIN；过滤，湿粉在35、0092MP下真空干燥65小时，得盐酸洛拉曲克晶型。
6、。8含有权利要求1或2任一项所述盐酸洛拉曲克晶型的药物组合物。9根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物为粉针或冻干粉针。10权利要求1或2所述盐酸洛拉曲克晶型在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。权利要求书CN104177334A1/10页3一种盐酸洛拉曲克晶型及其制备方法与应用技术领域0001本发明涉及一种化合物的新晶型，具体涉及一种盐酸洛拉曲克晶型及其制备方法与应用。背景技术0002盐酸洛拉曲克国外最早由美国AGOURONPHARMACEUTICALS公司开发。该公司根据酶活性中心三维结构特征，采用计算机模拟药物分子技术合成了一系列胸苷酸合成酶抑制剂，盐酸洛拉曲克为其中抑制胸苷。
7、酸合成酶活性最高的化合物之一。该公司与ROCHESWITZERLAND合作，将盐酸洛拉曲克其作为抗肿瘤药物开发，商品名为“THYMITAQ”。该药从1994年起开始临床试验，1996年8月进入III期临床。1999年1月，AGOURONPHARMACEUTICALS公司进行产品战略调整，将THYMITAQ的全部研发权独家转让给美国ZARIX公司。但在已经公开的文献报道中，目前尚未见到关于盐酸洛拉曲克的多晶型方面的报道。发明内容0003本发明的第一目的在于提供一种盐酸洛拉曲克晶型，该晶体形式是未见报道的，其轮廓分明，可完美再现，并且就过滤、干燥、稳定性、方法配制和可加工性而言，其显示有价值的特征。
8、，可用作抗肿瘤药物中的用途，具有广阔的应用前景。0004为实现上述目的，本发明采用如下技术方案0005一种盐酸洛拉曲克晶型，其特征在于，所述盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线衍射测定法测定，以202衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6691、12766、16720、17015、17814、21806、22114、23711、24707、25426、26674、29051和29478处显示出特征衍射峰。0006具体地，本发明所述盐酸洛拉曲克晶型具有如图1所示的粉末X射线衍射图,所述衍射图使用日本理学RIGAKUD/MAXRC衍射仪测定，并根据谱线位置（布拉格角2，以度表示）、相对丰度和晶面间距D（以表示。
9、）表示，其中晶型表示如下0007说明书CN104177334A2/10页40008所述盐酸洛拉曲克晶型的熔点为246250。由X射线粉末衍射图和熔点可知，本发明得到了一种全新的盐酸洛拉曲克晶体。0009本发明的第二目的在于提供上述盐酸洛拉曲克晶型的制备方法，所述制备方法包括如下步骤0010（1）将盐酸洛拉曲克粗品投入甲醇中，搅拌使成混悬液；加浓盐酸升温至5070使溶解至清，保持3060MIN；0011（2）低速搅拌下缓慢降温至2540，恒温养晶4080MIN，后继续缓慢降温至1525，养晶90150MIN；0012（3）过滤、干燥得到盐酸洛拉曲克晶型。0013其中，本发明步骤1所述盐酸洛拉曲克。
10、粗品即为现有技术公开的市售产品，具体的获取和选择为本领域技术人员所掌握。本发明提供所述盐酸洛拉曲克粗品的一种制备方法，但可以理解的是，本发明所述盐酸洛拉曲克粗品的制备方法包括却并不局限于以下制备方法0014将洛拉曲克加入到水和甲醇的混合溶液中，加入少量浓盐酸，加热使完全溶解。滴加不良溶剂四氢呋喃至析出晶体，静置析晶后过滤得到盐酸洛拉曲克粗品。0015其中，洛拉曲克与水/甲醇复合溶剂的质量体积比为18110，水和甲醇的体积比为1314；浓盐酸的体积以水体积的1/81/12为宜。此处的不良溶剂为四氢呋喃，其具体的添加量以晶体尽可能析出为准，而具体的静置析晶和过滤为本领域技术人员所能够说明书CN10。
11、4177334A3/10页5理解的常规手段，本发明对此不作特别限定。0016上述方法所得盐酸洛拉曲克粗品的熔点为224227。0017上述方法所得盐酸洛拉曲克粗品在相同的检测条件下，所得粉末X射线衍射图见图2，将其与本发明要求保护的盐酸洛拉曲克晶型粉末X射线衍射图（即图1）对比可知，本发明通过特定的重结晶方法得到了一种全新的晶型，且将该盐酸洛拉曲克晶型与盐酸洛拉曲克粗品或现有技术公开的盐酸洛拉曲克作药效学试验，彼此之间药效相当，无显著差异。0018本发明所述盐酸洛拉曲克晶型的制备方法，步骤1中，甲醇的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的69倍；浓盐酸的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的003008倍。其中，。
12、优选甲醇的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的78倍；浓盐酸的体积用量为盐酸洛拉曲克质量的005006倍。0019此外，步骤1中的搅拌速度对技术方案本身并无实质影响，常规的搅拌速度即可，本发明可采用50150RMP。0020本发明所述的制备方法，所述步骤2中在5070RPM的低速搅拌下，以0515/MIN的速度缓慢降温至2835（此时会出现不再溶解的晶粒）恒温养晶4080MIN，后继续以0408/MIN的速度缓慢降温至1820，养晶100130MIN。其中，所述的过滤干燥为在3236、00850095MP下真空干燥67小时。0021本发明通过对溶剂的选择、温度、搅拌速度和养晶时间等方面的综合控制，得到。
13、了一种简单易行的制备方法，能快速得到本发明所述的高质量晶体，适宜推广应用在实际生产中。0022作为本发明的最佳实施方式，优选所述制备方法包括如下步骤0023将盐酸洛拉曲克粗品5克投入250ML四口烧瓶中，加375ML甲醇，搅拌使成混悬液，搅拌速度为120RMP；加浓盐酸025ML，升温至60，保持45MIN，使溶解至清；0024将搅拌转速调至55RPM、以1/MIN的速度将温度降至32时瓶壁出现晶粒；保持温度在3234当出现不再溶解的晶粒时，恒温养晶60MIN，后继续以06/MIN的速度缓慢降温到20，保温养晶120MIN；0025过滤，湿粉在35、0092MP下真空干燥65小时，得盐酸洛拉曲。
14、克晶型。除特殊说明外，本发明所述制备方法中，重量体积比的单位为G/ML。0026此外，本发明的第三目的在于保护含有上述盐酸洛拉曲克晶型的药物组合物，具体该药物组合物包括但不限于为粉针、片剂、胶囊剂、冻干粉或输液等。本发明所述组合物可以进一步含有药学可接受的载体。譬如当为冻干粉时，所述药学可接受的载体可以为赋形剂；当所述组合物为片剂时，所述药学可接受的载体可以是崩解剂、赋形剂等。由于本发明所得到的盐酸洛拉曲克晶型具有理想的理化性能，因此，本领域技术人员可以预见将其制备成各种药物制剂后，也能进一步提供所述药物制剂的稳定性及疗效，而具体剂型及其处方的确定为本领域技术人员所掌握。0027更优选地，本发。
15、明所述的药物组合物为粉针，所述粉针按400500MG/支分装，优选按440MG/支分装。此外，本发明所述的粉针还可以进一步含有药学上可接受的各种载体，如甘露醇等。具体的选择和用量的确定为本领域技术人员所掌握。0028此外，本发明所述的组合物还可以为冻干粉针，该冻干粉针按重量份计，由包括如说明书CN104177334A4/10页6下组分的原料制备成1000瓶盐酸洛拉曲克晶型350450G、甘露醇3545G、注射用水加至35004500ML；其中优选盐酸洛拉曲克晶型400G、甘露醇40G、注射用水加至4000ML后除菌，分装，冻干。0029本发明所述的冻干粉针制剂，可以采用现有技术公开或教导的各种。
16、冻干方法制备而成。本领域技术人员能够理解，由于本发明所述盐酸洛拉曲克晶型较现有技术公开的盐酸洛拉曲克具有更为理想的性能，将其制备成冻干粉针后同样也能获得更理想的稳定性、复溶性等以确保制剂的疗效，保证患者的用药安全。为了进一步验证上述推论，发明人将本发明要求保护的冻干粉针制剂与相同处方及制备方法得到的现有盐酸洛拉曲克制成的冻干粉针做质量对比，结果显示本发明所得冻干粉针剂的质量得到明显提高，进一步说明本发明所得盐酸洛拉曲克晶型用于具体的药物组合物后，本身的性质并未发生变化，依然具备理想的性能，从而提高了药物制剂的整体疗效。0030但为了获得更高质量的冻干粉针，本发明还提供了一种冻干方法，具体为将配。
17、制好的盐酸洛拉曲克制剂分装后放入冷冻干燥箱内，自室温起在5H内匀速降温至30，冷冻10H；后升温至10，保温10H；继续升温至22干燥，保温15H，结束冻干，自动压塞，盖铝盖、压盖。0031此外，本发明还进一步要求保护上述盐酸洛拉曲克晶型在制备治疗肿瘤药物中的应用。本发明所述盐酸洛拉曲克晶型在药效学试验中表现出显著的抗肿瘤活性，能够广泛应用在抗肿瘤药物的制备中。0032采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果00331、本发明盐酸洛拉曲克晶型具有显著优于盐酸洛拉曲克粗品的稳定性，且收率好，纯度高；00342、将本发明所得盐酸洛拉曲克晶型进一步制备成相关制剂后，能够显著提高药物制剂的稳定性，从而。
18、确保患者的用药安全；00353、本发明所述制备方法简单易行，能够稳定且批量化生产，有利0036于推广应用。附图说明0037图1是本发明盐酸洛拉曲克晶型的X射线粉末衍射图；0038图2是盐酸洛拉曲克粗品的X射线粉末衍射图。具体实施方式0039下面结合附图和实施例对本发明做进一步描述。0040实施例1盐酸洛拉曲克粗品的制备0041将5G洛拉曲克加入到10ML水和40ML甲醇的混合溶液中，加入10ML浓盐酸，加热使完全溶解。滴加四氢呋喃至析出晶体，按常规方法静置析晶后过滤得到盐酸洛拉曲克粗品，其粉末X射线衍射图见图2。0042实施例2盐酸洛拉曲克晶型及其制备0043将盐酸洛拉曲克粗品（实施例1制备）。
19、5G投入250ML四口烧瓶中，加375ML甲醇，搅拌使成混悬液，搅拌速度为120RMP；加浓盐酸025ML，升温至60，保持45MIN，使溶解至说明书CN104177334A5/10页7清；0044将搅拌转速调至55RPM、以1/MIN的速度将温度降至32时瓶壁出现不再溶解的晶粒，恒温养晶60MIN，后继续以06/MIN的速度缓慢降温到20，保温养晶120MIN；0045过滤，湿粉在35、0092MP下真空干燥65小时，得盐酸洛拉曲克晶型，纯度为994，收率为95。0046如图1所示，盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线衍射测定法测定，以202衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6691、12766、16。
20、720、17015、17814、21806、22114、23711、24707、25426、26674、29051和29478处显示出特征衍射峰。0047实施例3盐酸洛拉曲克晶型及其制备0048将盐酸洛拉曲克粗品（实施例1制备）5G投入250ML四口烧瓶中，加30ML甲醇，搅拌使成混悬液，搅拌速度为50RMP；加浓盐酸015ML，升温至50，保持30MIN，使溶解至清；0049将搅拌转速调至50RPM、以05/MIN的速度将温度降至25时瓶壁出现不再溶解的晶粒；恒温养晶60MIN，后继续以04/MIN的速度缓慢降温到15，保温养晶90MIN；0050过滤，湿粉在34、0088MP下真空干燥65。
21、小时，得盐酸洛拉曲克晶型，纯度为992，收率为92。0051如图1所示，盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线衍射测定法测定，以202衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6691、12766、16720、17015、17814、21806、22114、23711、24707、25426、26674、29051和29478处显示出特征衍射峰。0052实施例4盐酸洛拉曲克晶型及其制备0053将盐酸洛拉曲克粗品（实施例1制备）5G投入250ML四口烧瓶中，加45ML甲醇，搅拌使成混悬液，搅拌速度为150RMP；加浓盐酸04ML，升温至70，保持60MIN，使溶解至清；0054将搅拌转速调至70RPM、以15/MI。
22、N的速度将温度降至40时瓶壁出现不再溶解的晶粒；恒温养晶80MIN，后继续以08/MIN的速度缓慢降温到25，保温养晶150MIN；0055过滤，湿粉在36、0095MP下真空干燥7小时，得盐酸洛拉曲克晶型，纯度为996，收率为89。0056如图1所示，盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线衍射测定法测定，以202衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6691、12766、16720、17015、17814、21806、22114、23711、24707、25426、26674、29051和29478处显示出特征衍射峰。0057实施例5盐酸洛拉曲克晶型及其制备0058将盐酸洛拉曲克粗品（实施例1制备）5G投入。
23、250ML四口烧瓶中，加35ML甲醇，搅拌使成混悬液，搅拌速度为120RMP；加浓盐酸03ML，升温至55，保持50MIN，使溶解至清；0059将搅拌转速调至60RPM、以08/MIN的速度将温度降至30时瓶壁出现不再说明书CN104177334A6/10页8溶解的晶粒；恒温养晶70MIN，后继续以05/MIN的速度缓慢降温到22，保温养晶110MIN；0060过滤，湿粉在32、009MP下真空干燥6小时，得盐酸洛拉曲克晶型，纯度为993，收率为90。0061如图1所示，盐酸洛拉曲克晶型用粉末X射线衍射测定法测定，以202衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在6691、12766、16720、170。
24、15、17814、21806、22114、23711、24707、25426、26674、29051和29478处显示出特征衍射峰。0062实施例6含有盐酸洛拉曲克晶型的冻干粉0063取400G实施例2所制备得到的盐酸洛拉曲克晶型、40G甘露醇，加注射用水至4000ML，溶解充分，除菌，分装后冻干，冻干方法具体为将配制好的盐酸洛拉曲克制剂分装后放入冷冻干燥箱内，自室温起在5H内匀速降温至30，保温10H；后升温至10，保温10H；继续升温至22再干燥，保温15H，结束冻干，自动压塞，盖铝盖、压盖。0064实施例7含有盐酸洛拉曲克晶型的冻干粉0065取400G实施例3所制备得到的盐酸洛拉曲克晶型。
25、、35G甘露醇，加注射用水至4000ML，溶解充分，除菌，分装后冻干，冻干方法具体为将配制好的盐酸洛拉曲克制剂分装后放入冷冻干燥箱内，自室温起在5H内匀速降温至30，冷冻10H；后升温至10，保温10H；继续升温至22干燥，保温15H，结束冻干，自动压塞，盖铝盖、压盖。0066实施例8含有盐酸洛拉曲克晶型的冻干粉0067取450G实施例4所制备得到的盐酸洛拉曲克晶型、45G甘露醇，加注射用水至4000ML，溶解充分，除菌，分装后冻干，冻干方法具体为将配制好的盐酸洛拉曲克制剂分装后放入冷冻干燥箱内，自室温起在5H内匀速降温至30，冷冻10H；后升温至10，保温10H；继续升温至22再干燥，保温1。
26、5H，结束冻干，自动压塞，盖铝盖、压盖。即得。实施例9含有盐酸洛拉曲克晶型的粉针0068取350G实施例2所制备得到的盐酸洛拉曲克晶型，按400MG/支分装，即得。0069实施例10含有盐酸洛拉曲克晶型的粉针0070取350G实施例3所制备得到的盐酸洛拉曲克晶型，按440MG/支分装，即得。0071实施例11含有盐酸洛拉曲克晶型的粉针0072取350G实施例4所制备得到的盐酸洛拉曲克晶型，按500MG/支分装，即得。0073试验例1稳定性试验0074本发明还进一步提供如下试验例，以对本发明的技术方案进行说明。0075本试验例检测了本发明所提供的盐酸洛拉曲克晶型的稳定性（试验结果均以各试验组盐酸。
27、洛拉曲克重量计算）。0076试验对象0077实验组1为本发明实施例2所得盐酸洛拉曲克晶型；0078实验组2为本发明实施例3所得盐酸洛拉曲克晶型；0079对照组1为盐酸洛拉曲克粗品（本发明实施例1所得）；0080试验方法0081加速试验将样品用小瓶包装，放入相对湿度为755的密闭容器（干燥器）中，说明书CN104177334A7/10页9将干燥器放入培养箱，于402放置6个月，分别于0，1，2，3，6月各取一个包装进行考察。0082长期试验将样品用小瓶包装，贮存于温度252，相对湿度6010条件下，定期取样测试。0083本试验结果见表1和表20084表1加速试验结果008500860087表2长。
28、期试验结果0088说明书CN104177334A8/10页100089上述试验结果表明本发明所得盐酸洛拉曲克晶型较盐酸洛拉曲克粗品的稳定性有明显改善。此外，本发明所述粉针采用将盐酸洛拉曲克晶型直接分装得到，可以预见的是，所述粉针的稳定性必然优于以盐酸洛拉曲克粗品作为原料得到的粉针。0090试验例20091本试验例检测了本发明所提供的盐酸洛拉曲克晶型所制备的冻干粉的稳定性（试验结果均以各试验组盐酸洛拉曲克重量计算）。0092试验对象0093实验组1为本发明实施例6所得盐酸洛拉曲克冻干粉；0094实验组2为本发明实施例7所得盐酸洛拉曲克冻干粉；0095对照组1为以盐酸洛拉曲克粗品（实施例1）为原料。
29、，按实施例6相同的处方和制备方法得到的冻干粉；0096试验方法0097加速试验将冻干粉样品，按拟市售包装，在温度402，相对湿度755的条件下放置6个月，分别于0，1，2，3，6个月取样进行检验。0098长期试验将供试品3批，按市售包装，贮存于温度252，相对湿度6010的条件下，定期取样测试。0099试验结果见表3和表40100表3加速试验结果0101说明书CN104177334A109/10页110102表4长期试验结果0103说明书CN104177334A1110/10页120104上述实施例中的实施方案可以进一步组合或者替换，且实施例仅仅是对本发明的优选实施例进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定，在不脱离本发明设计思想的前提下，本领域中专业技术人员对本发明的技术方案作出的各种变化和改进，均属于本发明的保护范围。说明书CN104177334A121/1页13图1图2说明书附图CN104177334A13。