一种右丙亚胺的制备方法.pdf

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1、10申请公布号CN104177301A43申请公布日20141203CN104177301A21申请号201310192427122申请日20130522C07D241/0820060171申请人江苏奥赛康药业股份有限公司地址211112江苏省南京市江宁科学园科建路699号72发明人林国强田平吴诺毅74专利代理机构上海新天专利代理有限公司31213代理人邬震中54发明名称一种右丙亚胺的制备方法57摘要本发明涉及一种右丙亚胺的制备方法。针对目前右丙亚胺合成路线的复杂性、成本高、反应温度高、收率低、后处理比较繁琐、生产周期长等各种问题，本发明提供了一种简单的、高效的右丙亚胺的制备方法，从S1,2二。

2、氨基丙烷盐酸盐或者S1,2二氨基丙烷出发，仅需两步就能得到粗品最高纯度为9946的右丙亚胺，再经过简单重结晶就可以得到高达9996的纯品。本发明操作简单、温度适宜，不仅极大的缩短了合成工艺周期，而且对产品的收率、纯度也有了极大的提高。51INTCL权利要求书2页说明书14页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书14页10申请公布号CN104177301ACN104177301A1/2页21一种制备右丙亚胺的方法，其步骤为（1），在碱性溶剂中和2580时，式II化合物、甲酰胺和碱反应2472小时，过滤；所述的式II化合物、甲酰胺和碱的摩尔比为1（210）（212）；。

3、所述碱选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或它们的混合物；所述的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或它们的混合溶剂2，步骤（1）的产物在醚类溶剂中酸化，产物经纯化处理；R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基。所述的醚类溶剂选自R1OR2中的一种或多种；R1、R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述的酸化是用酸将反应液PH调节至58；所述的酸为无机酸、有机酸或它们的混合酸；所述有机酸选自甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸中的一种或它们的混合酸。2根据权利要求1所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于步。

4、骤1中所述的碱性溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或它们的混合溶剂。3根据权利要求1所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于步骤（2）中所述的纯化是将反应产物在有机溶剂中重结晶。4根据权利要求3所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于所述的重结晶是反应产物在有机溶剂中，加热，搅拌，过滤，浓缩后，加入醇类溶剂，析出固体，过滤，干燥；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种。5根据权利要求4所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于所述的纯化步骤中加热的温度为4080，搅拌时间为为1090MIN。6根据权利要求4所述的制备右丙亚。

5、胺的方法，其特征在于将干燥产物加入到二氧六环中加热回流，冷却至室温，过滤分离析出的固体。7根据权利要求1所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于所述式II化合物由S1,2二氨基丙烷或其盐酸盐与式III化合物在含有碳酸钾或磷酸钾的乙腈中，在2550下，反应4168小时，经后处理纯化步骤得到；所述S1,2二氨基丙烷或其盐酸盐与式III化合物的摩尔比为1（515）；所述S1,2二氨基丙烷或其盐酸盐与碳酸钾或磷酸钾的摩尔比为1（812）。权利要求书CN104177301A2/2页38根据权利要求7所述的制备右丙亚胺的方法，其特征在于所述后处理纯化步骤为反应物过滤，浓缩，用酸化试剂A酸化，用石油醚洗涤，再碱。

6、化试剂B碱化，用有机溶剂C萃取，干燥，过滤，将滤液浓缩得式II化合物；所述酸化试剂A为12的HCL溶液；所述石油醚的沸程为6090；所述碱化试剂B选自碳酸钾、碳酸钠或15的NAOH溶液；所述有机溶剂C选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚中的一种或它们的混合溶剂。权利要求书CN104177301A1/14页4一种右丙亚胺的制备方法技术领域0001本发明属于药物合成技术领域，具体的说是涉及抗肿瘤药物的合成领域，更为具体的说是涉及一种简单的、高效的右丙亚胺的制备方法。背景技术0002右丙亚胺（DEXRAZOXANE）化学名为S4,41甲基1,2乙二基双2,6哌嗪二酮，结构如式I所示00030004右丙亚胺是。

7、丙亚胺（RAZOXANE）的D异构体，又名右雷佐生或得拉唑沙，是螯合剂乙二胺四乙酸的亲脂性衍生物，在临床上用作化学保护剂，主要用于预防蒽环类药物诱发的心脏毒性。蒽环类药物引起心脏毒性的机理主要是由于蒽环类药物与铁在形成稳定复合物过程中产生了活性氧，该活性氧对心肌膜发生脂质过氧化反应，损害心肌膜。右丙亚胺作为化疗药物的心脏保护剂，通过捕获自由铁和铁蒽环类复合物中的铁，减少了对心肌组织产生毒性作用的氧自由基的生成而降低蒽环类药物心脏毒性。右丙亚胺（DEXRAZOXANE）由美国的CHIRON公司开发，1992年首先在意大利上市，1995年FDA批准在美国上市。目前，右丙亚胺是临床上唯一用于减轻蒽环。

8、类抗肿瘤药物诱发心脏毒性的保护剂。0005WITIAK等在JMEDCHEM1977630中报道了，用四乙酸甲酯的盐酸盐与过量的氨及甲醇钠在甲醇中环合。虽然此方法有一定的优势，但此种方法不仅收率低，且条件苛刻，不易工业化。0006CN101563329A公开了在氨和甲酰胺存在下，四乙酸烷基酯环化制备右丙亚胺的方法。该方法在生产需要使用氨气，这对生产过程中的人员防护、尾气处理等都有着比较高的要求，不易工业化。发明内容0007本发明的目的在于提供一种简单的、高效的右丙亚胺的制备方法。本发明针对目前右丙亚胺的合成路线复杂、成本高、反应条件苛刻、收率低、产品纯度低等存在的问题，提出了一种操作简单、路线短。

9、、反应温和、条件容易控制、成本低、收率高且稳定、粗品及纯品纯度均很高的右丙亚胺的合成工艺。经本发明方法制备的粗品右丙亚胺即为纯白色粉末，粗品纯度最高可达9946，精制的纯品纯度更可达9996。可以说本发明不但在生产成本上有了极大的降低，而且在收率和产品的纯度上都有了极大的提高。0008本发明提供了一种制备右丙亚胺的方法，其步骤为说明书CN104177301A2/14页500090010A式II化合物与甲酰胺在碱性溶剂中反应，过滤得到第一固体；0011B第一固体在醚类溶剂中酸化，过滤得含右丙亚胺的第二固体；0012R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或环丙基；优选为甲基。0013作为上述制备右丙亚胺。

10、的方法的优选，本发明还进一步公开了步骤A中的以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下0014优选地所述碱性溶剂中溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；更优选地为四氢呋喃和/或二氧六环；最优选为二氧六环；0015优选地所述碱性溶剂中碱选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或多种；更优选地选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠或甲醇钾中的一种或多种；最优选地为氢化钠；0016优选地反应温度为2580；0017优选地反应时间为2472小时；0018优选地式II化合物与甲酰胺之间的摩尔比为1（。

11、210）；0019优选地式II化合物与碱之间的摩尔比为1（212）；0020优选地式II化合物在反应体系中的浓度为0105MOL/L。0021作为上述制备右丙亚胺的方法的优选，本发明还进一步公开了步骤B中的以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下0022优选地所述醚类溶剂选自R1OR2中的一种或多种；R1、R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；更优选地醚类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种；0023优选地所述酸化使用的酸为无机酸和/或有机酸；所述酸化使用的酸选自甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸中的一。

12、种或多种；0024优选地所述酸化是将PH调节至58，更优选地为68，最优选地为7。0025作为上述制备右丙亚胺的方法的优选，本发明还进一步公开了含右丙亚胺的第二固体纯化获得右丙亚胺粗品的步骤0026C第二固体加入有机溶剂中，加热，搅拌，过滤得第三滤液；0027D第三滤液浓缩后，加入醇类溶剂，析出固体，过滤，干燥，得右丙亚胺粗品。0028作为上述含右丙亚胺的第二固体纯化获得右丙亚胺粗品的方法的优选，本发明还进一步公开了以下优选条件，当然同样可以根据需要单独地、不排斥地选择其中的一个或者多个优选条件，其具体如下0029优选地步骤C中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六说明书C。

13、N104177301A3/14页6环中的一种或多种；更优选地为四氢呋喃和/或二氧六环；最优选为二氧六环；进一步优选地所述有机溶剂的用量为步骤A中碱性溶剂中所述溶剂体积的110倍；更优选地为158倍；0030优选地步骤C中所述加热的温度为4050；0031优选地步骤C中所述搅拌时间为为1090MIN；更优选为2050MIN，最优选地为30MIN；0032优选地步骤D中所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；0033优选地步骤D获得的右丙亚胺粗品中右丙亚胺的质量百分数不低于95。0034作为上述制备右丙亚胺的方法的优选，本发明还进一步公开了右丙亚胺粗品纯化获得质量百分数不低于99。

14、的右丙亚胺的方法将右丙亚胺粗品加入到二氧六环中加热回流，冷却至室温，过滤分离析出的固体，所述固体干燥后得质量百分数不低于99的右丙亚胺。0035本发明同时还提供了一种式II化合物的制备方法式II化合物由S1,2二氨基丙烷或其盐酸盐与式III化合物在含有碳酸钾和/或磷酸钾的乙腈中反应后，经后处理步骤得到；00360037优选地所述S1,2二氨基丙烷或其盐酸盐与式III化合物之间的摩尔比为1（515）；0038优选地所述S1,2二氨基丙烷或其盐酸盐与碳酸钾和/或磷酸钾之间的摩尔比为1（812）；0039优选地反应温度为2550，更优选地为50；0040优选反应时间为4168小时；0041制备式II。

15、化合物时，原料S1,2二氨基丙烷盐酸盐或者S1,2二氨基丙烷，在技术效果上是等效的，在应用过程中，更优选使用S1,2二氨基丙烷盐酸盐。0042优选地，从反应体系中分离式II化合物的后处理步骤为反应物过滤，将滤液浓缩，用酸化试剂A酸化，用石油醚洗涤，再碱化试剂B碱化，用有机溶剂C萃取，干燥，过滤，将滤液浓缩得式II化合物；0043优选地所述酸化试剂A为12的HCL溶液；0044优选地所述石油醚的沸程为6090；0045所优选地述碱化试剂B选自碳酸钾、碳酸钠、15的NAOH溶液中的一种或多种；0046优选地所述有机溶剂C选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚中的一种或多种。0047作为本发明的一个优选方案，。

16、本发明还提供了R为甲基时制备右丙亚胺的一种优选方法，具体包括以下步骤0048A将S1,2二氨基丙烷盐酸盐或者S1,2二氨基丙烷与溴乙酸甲酯在碱说明书CN104177301A4/14页7性溶剂中，在2550条件下反应4168小时，过滤，将滤液浓缩，用酸化试剂A酸化，用石油醚洗涤，再碱化试剂B碱化，用有机溶剂C萃取，干燥，过滤，将滤液浓缩得S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯。0049B将S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯与甲酰胺，在适宜的反应浓度下，2580的碱性溶剂中反应2472小时，过滤后将滤饼加入到醚类溶剂中酸化，再过滤，将滤饼加入到有机溶剂D中，在加热条件下搅拌1090MIN，再过滤，浓缩滤液后加入少。

17、量醇类溶剂，有固体析出，过滤，收集滤饼，干燥得粗品右丙亚胺。将所得粗品加入到二氧六环中加热回流，冷却至室温后结晶析出，过滤，干燥后得纯品右丙亚胺。0050具体合成路线如下00510052优选地，所述步骤A单独地、不排斥地具有以下一种或者几种优选条件0053所述碱性溶剂中的碱选自碳酸钾、磷酸钾中的一种或两种，优选为碳酸钾；0054所述碱性溶剂中的溶剂为乙腈；0055所述酸化试剂A为12的HCL溶液；0056所述石油醚的沸程为6090；0057所述碱化试剂B选自碳酸钾、碳酸钠、15的NAOH溶液中的一种或多种；0058所述有机溶剂C选自乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚中的一种或多种；0059所述S1,2二。

18、氨基丙烷盐酸盐或者S1,2二氨基丙烷与溴乙酸甲酯之间的摩尔比为1（515）；0060所述S1,2二氨基丙烷盐酸盐或者S1,2二氨基丙烷与碱之间的摩尔比为1（812）；0061所述反应温度优选为50。0062在步骤A中所用的起始原料S1,2二氨基丙烷盐酸盐或者S1,2二氨基丙烷，在技术效果上是等效的，在应用过程中，更优选使用S1,2二氨基丙烷盐酸盐。0063所述步骤B独地、不排斥地具有以下一种或者几种优选条件0064所述碱性溶剂中的碱选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种；优选地选自氢化钠、氢化钾、甲醇钠或甲醇钾中的一种或多种；最优选优选为氢化钠；0。

19、065所述碱性溶剂中的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；优选地为为四氢呋喃和/或二氧六环；最优选为二氧六环；0066所述醚类溶剂选自R1OR2中的一种或多种；R1、R2独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；所述醚类溶剂选自异丙醚、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种说明书CN104177301A5/14页8或几种；0067优选地所述酸化使用的酸为无机酸和/或有机酸；所述酸化使用的酸选自甲酸、乙酸、苯甲酸、乙二酸、丁二酸中的一种或多种；优选地所述酸化是将PH调节至58，更优选地为68，最优选地为7；0068所述有机溶剂D选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮。

20、、四氢呋喃、二氧六环中的一种或多种；更优选地为为四氢呋喃和/或二氧六环；最优选为二氧六环；进一步优选地有机溶剂D的用量为步骤A中碱性溶剂中所述溶剂体积的110倍；更优选地为158倍；0069所述加热温度为4050；0070所述搅拌时间为1090MIN，优选为2050MIN，更优选为30MIN；0071所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇中的一种或多种；0072所述S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯与甲酰胺之间的摩尔比为1（210）；0073所述S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯与碱之间的摩尔比为1（212）；0074所述S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯的反应浓度为0105MOL/L。0075与现有的技术。

21、相比，通过本发明所公开的技术方案从S1,2二氨基丙烷盐酸盐或者S1,2二氨基丙烷出发，仅需两步就能得到高纯度的右丙亚胺，不仅缩短了生产周期，而且减少了生产成本。同时，通过本发明所公开的技术方案，避免了高温度、长周期、高毒性等不利的反应条件，和低收率、低纯度等不易克服的困难，使得本合成工艺对环境的友好度增强，对原料的利用率提高，对资源的浪费减少，更加适合于现代医药的发展要求，更加适应于现代社会的和谐可持续发展。0076综上所述，采用本发明所公开的技术方案，使得具有低温度、高收率、高纯度、低毒性、低成本、短周期、易操作、易工业化等优势的合成工艺，拥有更高的应用价值和发展前景。具体实施方式0077下。

22、面结合具体实施例，对本发明进行进一步的描述。应理解的是，以下实施例仅用于进一步说明本发明，而不是对本发明范围的限制。0078实施例1S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯的制备0079实施方案110080将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（5202MG,34MMOL,10EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到100ML单口瓶中，25反应24小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML。

23、3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率55。0081实施方案120082将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（5202MG,34MMOL,10EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到100ML单口瓶中，25反应48小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至说明书CN104177301A6/14页910，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基。

24、丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率68。0083实施方案130084将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（5202MG,34MMOL,10EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到100ML单口瓶中，25反应72小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率81。0085实施方案140086将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（。

25、500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（5202MG,34MMOL,10EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到100ML单口瓶中，25反应168小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率81。0087实施方案150088将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（2601MG,17MMOL,5EQ）、。

26、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到100ML单口瓶中，25反应24小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率32。0089实施方案160090将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（7803MG,51MMOL,15EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到100。

27、ML单口瓶中，25反应24小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率57。0091实施方案170092将S1,2二氨基丙烷（250MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（5202MG,34MMOL,10EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到100ML单口瓶中，25反应24小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,。

28、12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率55。0093实施方案180094将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯说明书CN104177301A7/14页10（5202MG,34MMOL,10EQ）、磷酸钾（5202MG,34MMOL,10EQ）、乙腈34ML,01M）分别加入到100ML单口瓶中，25反应24小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090。

29、）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率47。0095实施方案190096将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（5202MG,34MMOL,10EQ）、磷酸钾（5202MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到100ML单口瓶中，25反应168小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，。

30、得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率73。0097实施方案1100098将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（2601MG,17MMOL,5EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到100ML单口瓶中，50反应6小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率81。0099实施方案1110100将S1。

31、,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（2601MG,17MMOL,5EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到100ML单口瓶中，50反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率81。0101实施方案1120102将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（2601MG,17M。

32、MOL,5EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（11ML,03M）分别加入到100ML单口瓶中，50反应2小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率70。0103实施方案1130104将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（2601MG,17MMOL,5EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）。

33、分别加入到100ML单口瓶中，80反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸说明书CN104177301A108/14页11甲酯，粗产品收率74。0105实施方案1140106将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（2601MG,17MMOL,5EQ）、碳酸钾（3754MG,272MMOL,8EQ）、乙腈（11ML,03M）分别加入到100ML单口瓶中，50反应4小。

34、时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率74。0107实施方案1150108将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（2601MG,17MMOL,5EQ）、碳酸钾（3754MG,272MMOL,8EQ）、乙腈（11ML,03M）分别加入到100ML单口瓶中，50反应5小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚。

35、（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率68。0109实施方案1160110将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（2601MG,17MMOL,5EQ）、碳酸钾（5630MG,408MMOL,12EQ）、乙腈（11ML,03M）分别加入到100ML单口瓶中，50反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）。

36、萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率73。0111实施方案1170112将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（4162MG,272MMOL,8EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到100ML单口瓶中，50反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率81。0113实施方。

37、案1180114将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲酯（5202MG,34MMOL,10EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到100ML单口瓶中，50反应4小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率81。0115实施方案1190116将S1,2二氨基丙烷盐酸盐（500MG,34MMOL,1EQ）、溴乙酸甲。

38、酯（5202MG,34MMOL,10EQ）、碳酸钾（4692MG,34MMOL,10EQ）、乙腈（34ML,01M）分别加入到说明书CN104177301A119/14页12100ML单口瓶中，50反应6小时，反应结束，过滤掉无机盐，将滤液浓缩至干，加入HCL（15ML,12）溶液酸化，用石油醚（15ML2，6090）洗涤，用饱和碳酸钠溶液调节PH至10，再用二氯甲烷（15ML3）萃取，干燥后浓缩干，得粗产品S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯，粗产品收率83。0117实施例2S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯的含量检测0118本发明提供的HPLC条件1为0119色谱柱KASEISORBLCODS46150。

39、MM5M0120洗脱剂CH3CNH2O30700121检测波长210NM0122流速10ML/MIN0123时间20MIN0124采用HPLC条件1，对实施例1中获得的S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯的含量进行检测，结果实验结果见表10125表1S12二氨基丙烷四乙酸甲酯的含量检测结果0126实施例1方案序号含量（）实施方案11166实施方案11463实施方案11560实施方案11789实施方案11890实施方案119890127实施例3右丙亚胺的制备0128将溶有S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯（2000MG,55MMOL,1EQ,01M）与甲酰胺（2475MG,55MMOL,10EQ）的二氧六环（。

40、18ML，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（2640MG,66MMOL,12EQ，有效成分60）的二氧六环（37ML，经钠处理）溶液中，在25氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水乙醚（20ML2）洗涤，将滤饼加入到无水乙醚（55ML）中，用甲酸调节PH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ML，未经处理）中，50下搅拌30MIN，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（23ML）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为31。0129除特别注明，实施例319中所述氢化钠的有效成分为60。0130实施例4右丙亚胺的制备0131将溶有S1,2二氨基丙烷四乙。

41、酸甲酯（2000MG,55MMOL,1EQ,01M）与甲酰胺（990MG,22MMOL,4EQ）的二氧六环（18ML，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1080MG,275MMOL,5EQ）的二氧六环（37ML，经钠处理）溶液中，在25氮气保护下反应24说明书CN104177301A1210/14页13小时，反应结束。过滤，用无水乙醚（20ML2）洗涤，将滤饼加入到无水乙醚（55ML）中，用甲酸调节PH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ML，未经处理）中，50下搅拌30MIN，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（23ML）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，。

42、粗品收率为30。0132实施例5右丙亚胺的制备0133将溶有S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯（2000MG,55MMOL,1EQ,03M）与甲酰胺（990MG,22MMOL,4EQ）的二氧六环（5ML，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1080MG,275MMOL,5EQ）的二氧六环（13ML，经钠处理）溶液中，在25氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水乙醚（20ML2）洗涤，将滤饼加入到无水乙醚（55ML）中，用甲酸调节PH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ML，未经处理）中，50下搅拌30MIN，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（23ML）静置，析出固体，过滤，抽干。

43、，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为56。0134实施例6右丙亚胺的制备0135将溶有S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯（2000MG,55MMOL,1EQ,04M）与甲酰胺（990MG,22MMOL,4EQ）的二氧六环（3ML，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1080MG,275MMOL,5EQ）的二氧六环（10ML，经钠处理）溶液中，在25氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水乙醚（20ML2）洗涤，将滤饼加入到无水乙醚（55ML）中，用甲酸调节PH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ML，未经处理）中，50下搅拌30MIN，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（23M。

44、L）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为56。0136实施例7右丙亚胺的制备0137将溶有S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯（2000MG,55MMOL,1EQ,03M）与甲酰胺（990MG,22MMOL,4EQ）的二氧六环（5ML，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1080MG,275MMOL,5EQ）的二氧六环（13ML，经钠处理）溶液中，在25氮气保护下反应48小时，反应结束。过滤，用无水乙醚（20ML2）洗涤，将滤饼加入到无水乙醚（55ML）中，用甲酸调节PH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ML，未经处理）中，50下搅拌30MIN，过滤，将滤液。

45、浓缩至干，加入少量甲醇（23ML）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为59。0138实施例8右丙亚胺的制备0139将溶有S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯（2000MG,55MMOL,1EQ,03M）与甲酰胺（990MG,22MMOL,4EQ）的二氧六环（5ML，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1080MG,275MMOL,5EQ）的二氧六环（13ML，经钠处理）溶液中，在25氮气保护下反应72小时，反应结束。过滤，用无水乙醚（20ML2）洗涤，将滤饼加入到无水乙醚（55ML）中，用甲酸调节PH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ML，未经处理）中，50。

46、下搅拌30MIN，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量乙醇（23ML）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为64。0140实施例9右丙亚胺的制备0141将溶有S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯（2000MG,55MMOL,1EQ,03M）与甲酰胺（990MG,22MMOL,4EQ）的二氧六环（5ML，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠说明书CN104177301A1311/14页14（1320MG,33MMOL,6EQ）的二氧六环（13ML，经钠处理）溶液中，在25氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水乙醚（20ML2）洗涤，将滤饼加入到无水乙醚（55ML）中，。

47、用乙酸调节PH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ML，未经处理）中，50下搅拌30MIN，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（23ML）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为50。0142实施例10右丙亚胺的制备0143将溶有S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯（2000MG,55MMOL,1EQ,03M）与甲酰胺（742MG,165MMOL,3EQ）的二氧六环（5ML，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（880MG,22MMOL,4EQ）的二氧六环（13ML，经钠处理）溶液中，在25氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水乙醚（20ML2）洗涤，将滤饼。

48、加入到无水乙醚（55ML）中，用甲酸调节PH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ML，未经处理）中，50下搅拌30MIN，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（23ML）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为50。0144实施例11右丙亚胺的制备0145将溶有S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯（2000MG,55MMOL,1EQ,03M）与甲酰胺（1238MG,275MMOL,5EQ）的二氧六环（5ML，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（1320MG,33MMOL,6EQ）的二氧六环（13ML，经钠处理）溶液中，在25氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用。

49、无水乙醚（20ML2）洗涤，将滤饼加入到无水乙醚（55ML）中，用甲酸调节PH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ML，未经处理）中，50下搅拌30MIN，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量异丙醇（23ML）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗品收率为56。0146实施例12右丙亚胺的制备0147将溶有S1,2二氨基丙烷四乙酸甲酯（2000MG,55MMOL,1EQ,03M）与甲酰胺（990MG,22MMOL,4EQ）的二氧六环（5ML，经钠处理）溶液，室温下缓慢滴加到溶有氢化钠（880MG,22MMOL,4EQ）的二氧六环（13ML，经钠处理）溶液中，在25氮气保护下反应24小时，反应结束。过滤，用无水乙醚（20ML2）洗涤，将滤饼加入到无水乙醚（55ML）中，用苯甲酸调节PH至7，过滤，将滤饼加入到二氧六环（100ML，未经处理）中，50下搅拌30MIN，过滤，将滤液浓缩至干，加入少量甲醇（23ML）静置，析出固体，过滤，抽干，得粗品右丙亚胺，为白色粉末，粗。