呼吸道合胞病毒复制抑制剂 本发明涉及具有抗病毒活性的苯并咪唑和咪唑并吡啶，特别是它们对呼吸道合胞病毒复制具有抑制活性。本发明还涉及它们的制备和包含它们的组合物以及它们作为药物的用途。
人类RSV或呼吸道合胞病毒为大的RNA病毒，与牛的RSV病毒一起同为副粘病毒科，肺病毒亚科(pneumovirinae)地成员。人类RSV是造成全世界所有年龄的人群的多种呼吸道疾病的主要原因。它是婴儿期和儿童期呼吸道疾病的主要原因。所有婴儿的一半以上在它们生命的第一年中都遇到RSV，并且几乎所有的婴儿在它们生命的前两年中都遇到RSV。在幼儿中的感染能够引起持续多年的肺损害并且在以后的生活中可引起慢性肺疾病(慢性喘鸣、哮喘)。大龄儿童和成人经常患有基于RSV感染的(严重的)感冒。在老年人中，易感性再次增加，并且RSV在引起显著死亡率的老年人中与多种肺炎的爆发有关。
一个特定的亚组病毒感染并不能在下一个冬季中免于随后的来自相同亚组的RSV毒株的感染。尽管仅存在两种亚型A和B，再次感染RSV是常见的。
今天仅有三种药物已被批准用于抵御RSV感染。核苷类似物利巴韦林提供气雾剂治疗住院儿童的严重RSV感染。气雾剂给药途径、毒性(致畸性风险)、费用和高度变化不等的效力限制它的使用。其它两种药物RespiGam和palivizumab是多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，打算以预防方式使用。
迄今开发安全和有效RSV疫苗的其它尝试全部遭遇失败。无活性疫苗不能保护免于患病，且事实上在一些情况下，在继发性感染期间会加重疾病。活的减毒疫苗已尝试获得有限的成功。很明显需要有效的非毒性的且易于给药的抗RSV复制的药物。
EP-A-0,005,138、EP-A-0,099,139、EP-A-0,145,037、EP-A-0,144,101、EP-A-0,151,826、EP-A-0,151,824、EP-A-0,232,937、EP-A-0,295,742、EP 0,297,661、EP-A-0,307,014、WO 92 01697描述作为抗组胺、抗过敏或5-羟色胺拮抗剂的苯并咪唑和咪唑并吡啶取代的哌啶和哌嗪衍生物。
本发明涉及式(I)化合物、它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物和立体化学异构形式，其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式二价基团
-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)；
-N＝CH-CH＝CH- (a-2)；
-CH＝N-CH＝CH- (a-3)；
-CH＝CH-N＝CH- (a-4)；或
-CH＝CH-CH＝N- (a-5)；
其中基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)和(a-5)中的每个氢原子可任选由以下基团取代：卤素、C1-6烷基、硝基、氨基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基、羧基、氨基C1-6烷基、一-或二(C1-4烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、羟基C1-6烷基或下式基团
其中＝Z为＝O、＝CH-C(＝O)-NR5aR5b、＝CH2、＝CH-C1-6烷基、＝N-OH或＝N-O-C1-6烷基；
Q为下式基团其中Alk为C1-6链烷二基；
Y1为式-NR2-或-CH(NR2R4)-的二价基团；
X1为NR4、S、S(＝O)、S(＝O)2、O、CH2、C(＝O)、C(＝CH2)、CH(OH)、CH(CH3)、CH(OCH3)、CH(SCH3)、CH(NR5aR5b)、CH2-NR4或NR4-CH2；
X2为直接键、CH2、C(＝O)、NR4、C1-4烷基-NR4、NR4-C1-4烷基；
t为2、3、4或5；
u为1、2、3、4或5；
v为2或3；和其中在基团(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)和(b-8)中定义的Alk和碳环和杂环中的每个氢原子可任选由R3取代；条件是当R3为羟基或C1-6烷氧基时，则R3不能取代相对于氮原子的α位的氢原子；G为由一个或更多个选自以下的取代基取代的C1-10链烷二基：羟基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、芳基C1-6烷硫基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-；R1为单环杂环或芳基；所述杂环选自哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噻唑基、吡唑基、异噁唑基、噁二唑基；每个杂环可任选由一个或可能时由多个，例如2、3或4个选自以下的取代基任选取代：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基-C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、芳基-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-；每一个n独立为1、2、3或4；R2为氢、甲酰基、C1-6烷基羰基、Het羰基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、由N(R6)2取代的C3-7环烷基、或由N(R6)2和任选由选自以下第二个、第三个或第四个取代基取代的C1-10烷基：氨基、羟基、C3-7环烷基、C2-5链烷二基、哌啶基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基和芳氧基；
R3为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷基或芳基C1- 6烷氧基；
R4为氢、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；
R5a、R5b、R5c和R5d每一个独立为氢或C1-6烷基；或
R5a和R5b、或R5c和R5d一起形成式-(CH2)s-的二价基团，其中s为4或5；
R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、羟基C1-6烷基、C1-6烷基羰基或C1- 6烷氧基羰基；
芳基为苯基或由1或多个例如2、3或4个选自以下的取代基取代的苯基：卤素、羟基、C1-6烷基、羟基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基和C1-6烷氧基；
Het为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。
如同贯穿本文使用的术语前药意指药学上可接受的衍生物，例如酯和酰胺，以使该衍生物生成的生物转化产物为如在式(I)化合物中定义的活性药物。参考由Goodman和Gilman(治疗药物的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第8版，McGraw-Hill，Int.出版.1992，药物的生物转化(Biotransformation of Drugs)，第13-15页)概述的前药的文献，其通过引用结合到本文中。
在此使用的作为一个基团或一个基团的一部分的C1-3烷基定义为具有1至3个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C1-4烷基定义为具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-3烷基定义的基团和丁基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C2-4烷基定义为具有2至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基定义为具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-4烷基定义的基团和戊基、己基、2-甲基丁基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C1-9烷基定义为具有1至9个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-6烷基定义的基团和庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基等；作为一个基团或一个基团的一部分的C1-10烷基定义为具有1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对C1-9烷基定义的基团和癸基、2-甲基壬基等；C3-7环烷基一般为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基；C2-5链烷二基定义为具有2至5个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基、1，2-丙烷二基、2，3-丁烷二基、1，5-戊烷二基等；如对在R2定义中给出的那样，C2-5链烷二基在C1-10烷基上进行取代，其意指在一个碳原子上取代，如此形成螺部分；C1-4链烷二基定义为具有1至4个碳原子的二价直链和支链饱和烃基，例如亚甲基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二基、1，4-丁烷二基等；C1-6链烷二基意指包括C1-4链烷二基和它们的具有5至6个碳原子的更高的同系物，例如1，5-戊烷二基、1，6-己烷二基等；C1-10链烷二基意指包括C1-6链烷二基和它们的具有7至10个碳原子的更高的同系物，例如1，7-庚烷二基、1，8-辛烷二基、1，9-壬烷二基、1，10-癸烷二基等。
如在此之前使用的那样，术语(＝O)当连接于碳原子时，形成羰基部分，当连接于硫原子时，形成亚砜部分且当两个所述术语连接于硫原子时，形成磺酰基部分。术语(＝N-OH)当连接于碳原子时形成羟亚胺部分。
术语卤素包括氟、氯、溴和碘。如在前文和下文中使用的那样，作为一个基团或一个基团的一部分的多卤代C1-6烷基定义为一-或多卤代C1-6烷基，尤其是具有一或多个氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。在多于一个卤素原子连接于处于多卤代C1-4烷基的定义中的烷基的情况下，它们可为相同或不同。
当任何变量(例如，芳基、R2、R3、R4、R5a、R5b等)在任何成分中出现超过一次时，每次定义是独立的。
人们将意识到一些式(I)化合物和它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物和立体化学异构形式可包含一或多个手性中心且作为立体化学异构形式存在。
如在上文中使用的那样，术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物和它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物或生理功能衍生物可具有的所有可能的立体异构形式。除非另外提及或指明，化合物的化学定义意指所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物包含基本分子结构的非对映体和对映体以及式(I)和它们的前药、N-氧化物、盐、溶剂合物或季铵的所有的每个各自的异构体形式，它们基本上不包含其它的异构体，即混有少于10％，优选少于5％，尤其是少于2％且最优选少于1％的其它的异构体。式(I)化合物的立体化学异构形式明显打算包括在本发明范围内。如在下文中使用的那样，术语R或S是本领域技术人员熟知的。
对于某些式(I)合物、它们的前药、N-氧化物、盐、溶剂合物、季铵或金属配合物以及用于制备它们的中间体来说，绝对的立体化学构型不是凭实验就可确定的。在这些情况下，首先分离到的立体异构形式被命名为“A”，而第二个分离到的立体异构形式命名为“B”，而无需参照实际的立体化学构型。然而，所述“A”和“B”立体异构形式可以通过例如它们在“A”和“B”的情况下，其旋光性具有对映体的关系，而被明确地鉴定区分。本领域技术人员采用本领域已知的方法，例如，X-射线衍射，能够确定此类化合物的绝对构型。在“A”和“B”是立体异构体的混合物的情况下，可以进一步分离它们，由此可将分离第一部分分别命名为“A1”和“B1”，而第二部分分别命名为“A2”和“B2”，无需进一步参照实际的立体化学构型。
对于治疗用途而言，式(I)化合物的盐为那些其中相反离子为药学上可接受的盐。然而，例如，发现使用非药学上可接受的酸和碱的盐也可用于制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐，无论药学上可接受与否，均包括在本发明范围内。
如上文中提及的那样，药学上可接受的酸和碱加成盐意指包括式(I)化合物能够形成的具有治疗活性的非毒性酸和碱加成盐形式。通过用这样适宜的酸处理碱形式，能够便利地得到药学上可接受的酸加成盐。适宜的酸包括例如无机酸，如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸；或有机酸如乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
反之，通过用合适的碱处理可将所述盐形式转化为游离碱形式。
通过用合适的有机和无机碱处理，也可将含有酸性质子的式(I)化合物转化为它们的非毒性金属或胺加成盐的形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐、碱和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱例如二苄基乙二胺(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺青霉素G形成的盐，及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。
如上文中使用的那样，术语加成盐也包括式(I)化合物以及它们的盐所能形成的溶剂合物。这样的溶剂合物为例如水合物、醇合物等。
如上文中使用的那样，术语“季铵”定义为通过式(I)化合物的碱性氮与合适的季铵化试剂，例如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤如碘甲烷或苄基碘的反应，式(I)化合物能够形成的季铵盐。也可使用具有良好离去基团的其它的反应物，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对-甲苯磺酸烷基酯。季铵具有荷正电的氮。药学上可接受的相反离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸盐和乙酸盐。使用离子交换树脂，可引入所选择的相反离子。
应该认识到式(I)化合物可具有金属结合、螯合、配合性质且因此可作为金属配合物或金属螯合物存在。式(I)化合物这样的金属化衍生物打算包括在本发明范围内。
一些式(I)化合物也可以它们的互变异构体形式存在。尽管未在上式中明确指出，但是这样的形式打算包括在本发明范围内。
一组特别的化合物为其中使用一或多个以下限定的那些式(I)化合物：-Q为式(b-1)、(b-3)、(b-4)、(b-5)、(b-6)、(b-7)或(b-8)的基团；-X2为直接键、CH2或C(＝O)；-R2为氢、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、由NHR6取代的C3-7环烷基、或由NHR6和任选由选自以下第二个、第三个或第四个取代基取代的C1-10烷基：氨基、羟基、C3-7环烷基、C2-5链烷二基、哌啶基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、芳基和芳氧基；-R3为氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳基C1-6烷基；-R6为氢、C1-4烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基或C1-6烷氧基羰基。
另一组重要的化合物为那些其中使用了一种或多种下列限制的式(I)化合物：-a1＝a2-a3＝a4-为(a-1)或(a-2)基团；R1为由卤素、C1-6烷基或C1-4烷氧基任选取代的苯基；或由一个或多个选自以下的取代基取代的吡啶基：芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1- 6烷基、芳基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C(＝O)-NR5cR5d、卤素或C1-6烷基；G为由以下的取代基取代的C1-4链烷二基：羟基、C1-6烷氧基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-；Q为式(b-5)的基团，其中v为2且Y1为N-R2；X1为NH或CH2；R2为氢或用NHR6取代的C1-10烷基，其中R6为氢或C1-6烷氧基羰基。
特别的化合物为那些其中R2为由NH2取代的C1-10烷基的式(I)化合物。
另一些特别的化合物为那些式(I)化合物，其中G为亚甲基或1，2-乙烷二基、两者可由以下的取代基取代：羟基、C1-6烷氧基、HO(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-或芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-。
另一些特别的化合物为那些式(I)化合物，其中R1为吡啶基、优选由选自下列的1个或2个取代基取代的2-吡啶基：卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、芳基C1-6烷基、芳基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、一-或二(C1-6烷基)氨基、一-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基-SO2-NR5c-、芳基-SO2-NR5c-、C1-6烷氧基羰基、-C(＝O)-NR5cR5d、HO(-CH2-CH2-O)n-、卤代(-CH2-CH2-O)n-、C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-、芳基C1-6烷氧基(-CH2-CH2-O)n-和一-或二(C1-6烷基)氨基(-CH2-CH2-O)n-，优选选自芳基C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基、一-或二(C1-6烷基)氨基、C(＝O)-NR5aR5b、卤素或C1-6烷基。
优选的化合物为那些式(I)化合物，其中R1为任选取代的2-吡啶基部分，特别是2-吡啶基、6-取代的2-吡啶基或3，6-二取代的2-吡啶基部分。
优选的化合物是[(A)，(S)]-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)-乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物69)；[(A)，(S)]-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基)-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物75)；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物86)；N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-6-氯-1-[(2-甲氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐三水合物(化合物88)；[(A)，(R)]-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物(化合物68)；(±)-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物12)；[(A)，(S)]-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物(化合物67)；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物83)；[(A)，(R)]-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物(化合物74)；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-2-苯并咪唑-2-胺(化合物9)；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-14(2-乙氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物64)；[(B)，(S)]-N-[1-(2-氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物(化合物76)；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-3-[(2-甲氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺(化合物89)；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)(6-苯基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物85)；(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(2-甲氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物82)；
它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物和立体化学异构形式。
最优选的化合物是(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-4-甲基-1H-苯并咪唑-2-胺一水合物(化合物87)；[(A)，(R)]-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物70)；(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物10)；其前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物和立体化学异构形式。
一般在适宜的碱例如氢化钠存在下，通过使式(II-a)或(II-b)中间体(其中P表示保护基团，例如C1-4烷氧基羰基或那些在T Greene和P.Wuyts(John Wiley & Sons Inc.，1991)“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”第7章中提及的保护基团)与式(III)中间体(其中W1为适宜的离去基团，例如卤代原子如氯、溴)反应可制备式(I)化合物。在反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，可进行所述反应。
通过使式(IV)中间体去保护(其中P表示保护基团，例如C1-4烷氧基羰基、苄基或那些在T Greene和P.Wuyts(John Wiley & Sons Inc.，1991)“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)”第7章中提及的保护基团)可制备式(I)化合物，其中在Q的定义中R2或至少一个R6取代基为氢，所述Q由H-Q1表示，且所述化合物由式(I-a)表示。
当P表示例如C1-4烷氧基羰基时，在适宜的溶剂例如水、醇、水-醇混合物、二氯甲烷中，通过例如在适宜的酸如氢溴酸、盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸或所述酸的混合物存在下酸性水解，或者通过在适宜的碱例如氢氧化钾存在下碱性水解，可进行所述去保护的反应。适宜的醇为甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇等。为提高反应速率，加热该反应混合物是有利的，尤其是最高可达回流温度。或者，当P表示例如苄基时，通过在反应惰性溶剂中，可在氢和合适的催化剂存在下催化氢化进行去保护反应。在以上反应中，适宜的催化剂为例如披铂炭、披钯炭等。所述反应的合适的反应惰性溶剂为例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等，酯如乙酸乙酯等、酸如乙酸等。
通过使式(IV)中间体(其中Q1包括不饱和键，所述Q1由Q1a(CH＝CH)表示，且所述中间体由式(IV-a)表示)去保护和还原以上描述的催化氢化反应也能够用于制备式(I-a)化合物。
也可通过使式(V)中间体去保护制备式(I)化合物，其中在Q的定义中，两个R6取代基为氢或R2和R4两者为氢，所述Q由H2N-Q2表示，且所述化合物由式(I-a-1)表示。
在适宜的溶剂例如醇、乙酸等中，在适宜的碱例如肼，或在适宜的酸如盐酸等存在下，可进行所述去保护反应。
按照所描述的制备式(I-a)化合物的方法，通过使式(VI)中间体去保护，也可制备式(I-a-1)化合物。
如以上描述的制备式(I-a)化合物那样，通过使式(VII)或(VIII)中间体去保护，可制备式(I-a)或(I-a-1)化合物，其中Q1或Q2包括羟基取代基，所述Q1或Q2由Q1’(OH)或Q2’(OH)表示，且所述化合物由式(I-a-2)或(I-a-1-1)表示。
在适宜的氨基化试剂例如氨、羟胺或苄基胺存在下，且在适宜的还原剂例如氢和合适的催化剂存在下，通过使式(IX)中间体还原氨基化，也能够得到式(I)化合物，其中在Q的定义中，两个R6取代基为氢或R2和R4两者为氢，且与带有R6或R2和R4取代基的氮相邻的碳包含至少一个氢，所述Q由H2N-Q3H表示，且所述化合物由式(I-a-1-2)表示。在以上反应中合适的催化剂为例如披铂炭、披钯炭、载于Al2O3上的铑等。任选在催化剂毒物例如噻吩溶液存在下。以上反应的适宜的反应惰性溶剂为例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等。
通过还原式(X)中间体，可制备式(I)化合物，其中Q包括-CH2NH2部分，所述Q由H2N-CH2-Q4表示，且所述化合物由式(I-a-1-3)表示。
任选在适宜的催化剂例如阮内镍存在下，用适宜的还原剂例如氢化铝锂或氢可进行所述还原。用于以上反应的适宜溶剂为例如四氢呋喃、或氨在醇中的溶液。适宜的醇为甲醇、乙醇、2-丙醇等。在醇中的氨溶液中进行的所述还原反应也能够用于制备式(I-a-1-3)化合物，其中R1由C1-6烷氧基C1-6烷基取代，所述R1由R1’-C1-6烷氧基C1-6烷基表示，且所述化合物由起始于式(X-a)中间体的式(I-a-1-3-1)表示。
在适宜的反应惰性溶剂例如醇如甲醇存在下，通过使式(XI)中间体与氨反应，可制备式(I)化合物，其中Q包括-CH2-CHOH-CH2-NH2部分，所述Q由H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4’表示，且所述化合物由式(I-a-1-3-2)表示。
通过使式(XII)中间体与甲酸、甲酰胺和氨反应，可制备式(I)化合物，其中在Q的定义中，R2或一个R6取代基为甲酰基，所述Q由H-C(＝O)-Q1表示，所述化合物由式(I-b)表示。
在适宜的还原剂例如氢和适宜的催化剂例如披钯炭、披铂炭等存在下，通过使式(XIII)中间体与式(XIV)中间体还原氨基化，可制备式(I)化合物，其中在Q的定义中，R2不为氢，所述R2由R2a表示，R4为氢，且与带有R2和R4取代基的氮原子相邻的碳原子也带有至少一个氢原子，所述Q由R2a-NH-HQ5表示，且所述化合物由式(I-c)表示。用于以上反应的适宜的反应惰性溶剂为例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等。
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在适宜的还原剂例如氢化铝锂存在下，通过还原式(XV)中间体，可制备式(I-c)化合物，其中R2a表示由N(R6)2和羟基取代的C1-10烷基，且带有羟基的碳原子还带有两个氢原子，所述R2a由[(C1-9烷基)CH2OH]-N(R6)2表示，且所述化合物由式(I-c-1)表示。
任选在适宜的溶剂例如醇(适宜的醇为甲醇、乙醇、2-丙醇等)存在下，通过用适宜的酸例如盐酸等，使式(XVI)中间体去保护，可制备式(I)化合物，其中在Q的定义中，R2或一个R6取代基为氢，所述Q由H-Q1表示，且其中R1为芳基或由1或多个选自以下的取代基取代的单环杂环：羟基、羟基C1-6烷基或HO(-CH2-CH2-O)n-，所述取代基由式A-OH表示，所述R1由R1a-(A-OH)w表示，其中w为R1a上的范围在1至4之间的取代基数目，且所述化合物由式(I-d)表示。或者如由式(XVI-a)表示的那样，一个保护基团也可保护一个以上的R1a取代基，所述保护基团由P1表示。保护R1a取代基的两种方法即如在式(XVI)中那样分开的或如在式(XVI-a)中那样组合的保护基团，也可组合在如由式(XVI-b)表示的相同的中间体中。在氰化钠和适宜的反应惰性溶剂例如醇如甲醇等存在下，通过使式(XVII)中间体与式(XVIII)中间体反应，可制备式(I)化合物，其中Q为式(b-2)基团，所述化合物由式(I-e)表示。
在钛酸异丙酯(IV)和适宜的还原剂例如NaBH3CN存在下，且在适宜的反应惰性溶剂例如二氯甲烷和醇如乙醇存在下，通过使式(XIX)中间体与式(XX)中间体反应，可制备式(I)化合物，其中在Q的定义中，X2为C2-4烷基-NR4，所述Q由Q6N-CH2-C1-3烷基-NR4表示，所述化合物由式(I-p)表示。
按照所描述的制备式(I-p)化合物的方法，通过使式(XIX)中间体与式(XX-a)中间体反应，可制备式(I-p)化合物，其中R2为C1-6烷基羰基，且Q为其中Y1为NR2的式(b-6)基团，所述化合物由式(I-p-1)表示。
通过使式(XXI)中间体(其中P表示适宜的保护基团，例如苄基)去保护可制备式(I)化合物，其中G由羟基或HO(-CH2CH2O)n-取代，所述G由G1-OH表示，且所述化合物由式(I-q)表示。通过在氢和在反应惰性溶剂中的合适的催化剂存在下催化氢化，可进行所述去保护反应。在以上反应中的适宜催化剂为例如披铂炭、披钯炭等。用于所述反应的合适的反应惰性溶剂为例如醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等，酯如乙酸乙酯等、酸如乙酸等。
通过还原式(XXII)中间体，也可制备式(I)化合物，其中G由羟基取代且带有羟基取代基的碳原子也带有至少一个氢，所述G由H-G2-OH表示，且所述化合物由式(I-q-1)表示。
在适宜的还原剂例如硼氢化钠存在下，在反应惰性溶剂例如醇或四氢呋喃或它们的混合物中，可进行所述还原反应。适宜的醇为甲醇、乙醇、2-丙醇等。
按照以下本领域已知的官能团转化反应(包括那些在下文中描述的反应)，可使各种式(I)化合物相互转化。
按照以下本领域已知的三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，式(I)化合物可转化为相应的N-氧化物形式。通过使式(I)原料与合适的有机或无机过氧化物反应，通常可进行所述N-氧化反应。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物如过氧化钠、过氧化钾；合适的有机过氧化物可包括过氧酸例如苯羰基过氧酸(benzenecarboperoxoic acid)或卤代苯羰基过氧酸如3-氯苯羰基过氧酸、过氧烷酸如过氧乙酸、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢。适宜的溶剂为例如水、低级醇如乙醇等、烃如甲苯、酮如2-丁酮、卤代烃如二氯甲烷和这样的溶剂的混合物。
在适宜的醇例如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇等存在下，且在适宜的酸例如盐酸等存在下，通过使式(I-g)化合物酯化，可制备式(I)化合物，其中R1为由C1-6烷氧基羰基取代的单环杂环，所述R1由R1’-C(＝O)OC1-6烷基表示，且所述化合物由式(I-f)表示。
在反应惰性溶剂例如3-甲基-2-丁酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺中，在适宜的碱例如碳酸二钠、碳酸二钾、氢氧化钠等存在下，通过与式(XXIII)试剂(其中W2为适宜的离去基团，例如卤原子如溴或4-甲基苯磺酸酯)反应，式(I-a)化合物能够转化为式(I)化合物，其中在Q的定义中，R2或至少一个R6取代基不为氢，所述R2或R6由Z1表示，所述Q由Z1-Q1表示，且所述化合物由式(I-h)表示。
在适宜的反应惰性溶剂例如醇中，在适宜的还原剂例如氰基硼氢化钠存在下，通过使式(I-a)化合物(其中在H-Q1的定义中，R2为氢，所述H-Q1由H-Q1b表示，所述化合物由式(I-a-3)表示)与式(XXIV)中间体反应，也可制备式(I-h)化合物，其中在Z1的定义中，R2为由N(R6)2取代的CH2-C1-9烷基，所述化合物由式(I-h-1)表示。
在适宜的溶剂例如水、醇、水-醇混合物、二氯甲烷中，通过在适宜的酸例如氢溴酸、盐酸、硫酸、乙酸或三氟乙酸或所述酸的混合物存在下酸性水解，或通过在适宜的碱例如氢氧化钾存在下碱性水解，可使式(I-h)化合物(其中Z1包括甲酰基、C1-6烷基羰基、Het羰基或C1-6烷氧基羰基，所述Z1由Z1a表示且所述化合物由式(I-h-2)表示)，转化为式(I-a)化合物。适宜的醇为甲醇、乙醇、2-丙醇、1-丁醇、仲丁醇等。为提高反应速率，在升高的温度下操作是有利的。通过使式(I-a)化合物与甲酸反应，可制备式(I-b)化合物。
通过使式(I-j)化合物(其中R1为由C1-6烷氧基或芳基C1-6烷氧基取代的单环杂环或芳基，所述C1-6烷基或芳基C1-6烷基由Z2表示，且所述R1由Z2-O-R1’表示)去保护可制备式(I)化合物，其中R1为由羟基取代的单环杂环或芳基，所述R1由HO-R1’表示，且所述化合物由式(I-i)表示。在适宜的去保护试剂例如三溴硼烷存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，可进行所述去保护。
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，通过与合适的式(XXV)或(XXVI)胺反应，可使式(I)化合物(其中R1为由卤代(-CH2-CH2-O)n取代的单环杂环，所述化合物由式(I-k)表示)转化为式(I-1-1)或(I-1-2)化合物。
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在披钯炭和CaO存在下，通过与1-丁硫醇反应，可使式(I)化合物(其中R1为由卤素取代的单环杂环或芳基，所述化合物由式(I-m)表示)转化为式(I)化合物。
任选在适宜的催化剂例如披钯炭存在下，且任选在适宜的催化剂毒物例如噻吩溶液存在下，在适宜的还原剂例如氢存在下，式(I)化合物(其中式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)基团的氢原子由硝基取代，所述化合物由式(I-n)表示)可被还原为式(I-o)化合物。该反应可在合适的反应惰性溶剂例如醇中进行。
在以下段落中，描述了在上述制备中的中间体的几种制备方法。许多中间体和原料为市场上可得到的或为已知的化合物，其可按照本领域普遍知道的常规反应方法或以下专利申请中描述的类似方法制备，这些专利文献包括：EP-A-0005318、EP-A-0099139、EP-A-0151824、EP-A-0151826、EP-A-0232937、EP-A-0295742、EP-A-0297661、EP-A-0539420、EP-A-0539421、US-4,634,704、US-4,695,569。
在上述和下述制备中，按照本领域已知方法处理反应混合物并分离反应产物，且如果必要，进一步进行纯化。
在反应惰性溶剂例如四氯化碳中，在二苯甲酰基过氧化物存在下，通过使式(XXVII)中间体与适宜的离去基团即W1引入剂例如1-卤代-2，5-吡咯烷二酮反应，可制备式(III)中间体。
通过使式(XXVIII)中间体(其中(O＝)R1bH如R1’的羰基衍生物那样定义，其中与羰基相邻的一个碳或氮带有至少一个氢)与三氯氧化磷反应，可制备式(XXVII)中间体，其中R1为由氯取代的单环杂环或芳基，所述R1由Cl-R1’表示，且所述中间体由式(XXVII-a)表示。式(XXVIII)中间体也可作为它们的烯醇互变异构的形式反应。
在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，通过使式(XXIX)中间体与亚硫酰氯反应，也可制备式(III)中间体，其中W1为氯，其连接于带有至少一个氢的碳原子，所述G由G3H表示，且所述中间体由式(III-a)表示。
在适宜的还原剂例如硼氢化钠存在下，在反应惰性溶剂例如醇中，通过使式(XXX)中间体还原，可制备式(XXIX)中间体。
或者，在适宜的碱例如氢氧化钠存在下，在反应惰性溶剂例如醇中，通过使式(XXXI)中间体去保护，也可制备式(XXIX)中间体，其中P为适宜的保护基团，例如C1-4烷基羰基。
在反应惰性溶剂例如四氢呋喃、乙醚或它们的混合物中，在丁基锂存在下，通过使式(XXXII)中间体(其中W3为适宜的离去基团例如卤原子如溴)与N，N-二甲基甲酰胺反应，可制备式(XXX)中间体，其中G3(＝O)为CH(＝O)，所述中间体由式(XXX-a)表示。
按照式(I)化合物制备通法描述的反应，通过使其中P表示适宜的保护基团例如C1-4烷氧基羰基的式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中间体与式(III)中间体反应，可制备式(IV)中间体。
在适宜的碱例如氢化钠存在下且在适宜的反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，通过使式(XXXIII-a)中间体与已与甲磺酰氯反应的式(XXXIV)中间体反应，也可制备式(IV)中间体。
在氧化汞和硫存在下，在反应惰性溶剂例如醇或N，N-二甲基甲酰胺中，通过使式(XXXV)中间体的环合反应，也可制备式(IV)中间体。
在适宜的碱例如碳酸二钾存在下，通过使式(XXXVI)中间体与式(III)中间体反应，可制备式(IV)中间体，其中Q1包括不饱和键，所述Q1由Q1a(CH＝CH)表示，且所述中间体由式(IV-a)表示。
通过使式(XXXVII)中间体与式(XXXVIII)中间体反应，也可制备式(IV)中间体，其中在Q1的定义中，在式(b-1)至式(b-8)基团中的X1或X2部分表示NH，所述Q1由Q1c-NH表示，且所述中间体由式(IV-b)表示。
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在合适的催化剂例如钯和(R)-(+)-2，2’-双(二苯基-膦基)-1，1’-二萘存在下，通过使式(XXXIX)中间体与由式(XL)表示的合适的胺反应，可制备式(IV)中间体，其中R1为由氨基或一-或二(C1-6烷基)氨基取代的单环杂环，所述R1由R5aR5bN-R1’表示，其中R5a和R5b如以上描述的那样定义，且所述中间体由式(IV-c)表示。
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在适宜的催化剂例如乙酸钯(II)和1，3-双(二苯基膦基)丙烷存在下，在一氧化碳气氛下，通过使式(XXXIX)中间体与由式(XL)表示的合适的胺反应，可制备式(IV)中间体，其中R1为由C(＝O)-NR5aR5b取代的单环杂环，其中R5a和R5b如上述所定义，所述R1由R5aR5bN-C(＝O)-R1’表示，且所述中间体由式(IV-d)表示。
通过使式(I-a-3)化合物与式(XLI)中间体(其中W4表示适宜的离去基团例如对-甲苯磺酸酯)反应，可制备式(IV)中间体，其中P-Q1包括由NR6-P取代的C1-10烷基或C3-7环烷基，所述C1-10烷基或C3-7环烷基由Z3表示，所述P-Q1由P-NR6-Z3-Q1b表示，且所述中间体由式(IV-e)表示。在适宜的碱例如碳酸二钾存在下，在反应惰性溶剂例如乙腈中，可进行所述反应。
在适宜的碱例如碳酸二钾和适宜的溶剂例如乙腈存在下，通过使式(XLII)中间体与式(XLIII)中间体反应，可制备式(IV-e)中间体，其中R6为羟基C1-6烷基，所述中间体由式(IV-e-1)表示。
在适宜的试剂例如二C1-4烷基二碳酸酯存在下且任选在适宜的碱例如乙酸钠存在下，在反应惰性溶剂例如二氯甲烷或醇如甲醇、乙醇、2-丙醇等中，通过用适宜的保护基团例如C1-4烷氧基羰基保护式(XLIV)中间体，可制备式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中间体。
或者，在适宜的溶剂例如水存在下，通过与适宜的酸例如盐酸或氢溴酸等或它们的混合物反应，可使式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中间体转化为式(XLIV)中间体。
通过使式(XLV-a)或(XLV-b)中间体(其中W5表示适宜的离去基团例如卤原子如氯)与式(XLVI)中间体反应，可制备式(XXXIII-a)或(XXXIII-b)中间体，其中在Q1的定义中，在式(b-1)至式(b-8)基团中的X1或X2部分表示NH，所述Q1由Q1c-NH表示，且所述中间体由式(XXXIII-a-1)或(XXXIII-b-1)表示。在适宜的酸例如盐酸存在下，通过使式(XLVII-a)或(XLVII-b)的中间体与H2P(＝O)(W5)3反应，可制备式(XLV-a)或(XLV-b)中间体。
通过使式(XLVIII-a)或(XLVIII-b)中间体与式(IL)中间体反应，可制备式(XLVII-a)或(XLVII-b)中间体。
在反应惰性溶剂例如醇中，通过使式(XI-VIII-a)中间体与P-Q1-C(＝NH)-O-CH2-CH3反应，也可制备式(XXXIII-a)中间体。
在反应惰性溶剂例如醇如乙醇中，通过使式(L)中间体与式P-Q1＝C＝S中间体(按照在EP 0005318中描述的方法合成)反应，可制备式(XXXV)中间体。为提高反应速率，在升高的温度下进行反应。
在适宜的还原剂例如氢和合适的催化剂例如阮内镍存在下，在反应惰性溶剂例如醇中，通过使式(LI)中间体还原，可得到式(L)中间体
通过使式(LII)中间体与式(LIII)中间体(其中W6表示适宜的离去基团例如卤原子如氯)反应，可制备式(LI)中间体。该反应在适宜的碱例如碳酸二钾存在下，在反应惰性溶剂例如乙腈中进行。
在适宜的溶剂例如醇如乙醇的存在下，通过使式(LIV)中间体与适宜的酸例如盐酸反应，可制备式(LII)中间体。
通过使式(III)中间体与NaN[C(＝O)H]2反应，可制备式(LIV)中间体。
在合适的碱例如氢化钠存在下，在反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，通过使式(LIII)中间体与式(LV)中间体(J.Org.Chem.，25，第1138页，1960)反应，也可制备式(LI)中间体。
通过用适宜的酸例如硫酸使式(LVI)中间体脱水，可制备式(XXXVI)中间体。
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在N，N-二异丙基胺和丁基锂存在下，通过使式(LVII)的羰基部分与式(LVIII)中间体反应，可制备式(LVI)中间体，其中在Q1a的定义中，X1或X2部分为CH2，所述Q1a由Q1a’表示，且所述中间体由式(LVI-a)表示。
任选在适宜的酸例如对-甲苯磺酸等存在下且任选在适宜的溶剂例如N，N-二甲基乙酰胺存在下，通过使式(XXXIII-a)中间体与式(LIX)中间体反应，可制备式(IV)中间体，其中G为由C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、HO(-CH2CH2O)n-、C1-6烷氧基(-CH2CH2O)n-或芳基C1-6烷氧基(-CH2CH2O)n-取代的C1-10链烷二基，所述取代基的基团由O-Z4表示，所述G由Z4-O-G1表示，且所述中间体由式(IV-f)表示。为提高反应速率，反应在升高的温度下进行。
在酸例如4-甲基苯磺酸存在下，在反应惰性溶剂例如醇或甲苯中，通过使式(LX)中间体与式(LXI)或(LXII)试剂反应，可制备式(LIX)中间体。
在反应惰性溶剂例如二氯甲烷中，通过用适宜的氧化剂例如MnO2氧化式(LXIII)中间体，可制备式(LX)中间体。
在反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在适宜的碱例如氢化钠存在下，通过使式(IV)中间体(其中G为由羟基取代的C1-10链烷二基，所述G由G1-OH表示且所述中间体由式(IV-g)表示)与式(LXIV)中间体(其中W7为适宜的离去基团，例如卤原子如碘)反应，也可制备式(IV-f)中间体。
在反应惰性溶剂例如醇、四氢呋喃或它们的混合物中，在适宜的还原剂例如硼氢化钠存在下，通过使式(LXV)中间体还原，可制备式(IV-g)中间体，其中带有羟基的G1的碳原子也带有氢原子，所述G1-OH由H-G2-OH表示，且所述中间体由式(IV-g-1)表示。在适宜的酸例如盐酸等存在下，也能够首先使式(LXV)中间体去保护，生成式(LXVI)中间体随后还原，生成其中Q表示H-Q1的式(I-q-1)化合物，所述化合物由(I-q-1-1)表示。
在反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在适宜的碱例如氢化钠存在下，通过使式(XXXIII-a)中间体与式(LXVII)中间体反应，也可制备式(IV)中间体，其中G为羟基取代的乙基，所述中间体由式(IV-g-2)表示。
在反应惰性溶剂例如甲苯中，在1，3-二环己基碳二亚胺存在下，通过使式(LXVIII)中间体与式(LXIX)中间体反应，也可制备一个由式(IV-g-2-1)表示的式(IV-g-2)中间体亚组。
在反应惰性溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺中，在适宜的碱例如氢化钠存在下，通过使式(XXXIII-a)中间体与式(LXX)中间体(其中W8为适宜的离去基团，例如卤原子如溴)反应，可制备式(LXV)中间体。
在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯存在下，通过使式(LXXI)中间体与1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮反应，可制备式(V)中间体。
在适宜的碱例如氢化钠和适宜的溶剂例如N，N-二甲基甲酰胺存在下，通过使式(LXXII)中间体与1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮反应，也可制备式(V)中间体。
在适宜的碱例如N，N-二乙基-乙胺和适宜的溶剂例如二氯甲烷存在下，通过使式(LXXI)中间体与式(LXXIII)中间体(其中W9表示适宜的离去基团，例如卤原子如氯)反应，可制备式(LXXII)中间体。
在适宜的碱例如碳酸二钾和适宜的溶剂例如乙腈存在下，通过使式(I-a-3)化合物与式(LXXIV)中间体(其中W10为适宜的离去基团，例如卤原子如氯)反应，可制备式(V)中间体，
其中在Q2的定义中，R2为C1-10烷基，所述Q2由C1-10烷基-Q1b表示，且所述中间体由式(V-a)表示。
在适宜的反应惰性溶剂例如四氢呋喃中，在适宜的还原剂例如氢化铝锂存在下，通过使式(LXXV)中间体还原，可制备式(LXXI)中间体，其中在Q2的定义中，带有羟基的碳原子还带有两个氢原子，所述HO-Q2由HO-CH2-Q2’表示，且所述中间体由式(LXXI-a)表示。
在反应惰性溶剂例如醇中，通过用适宜的还原剂例如硼氢化钠使式(IX)中间体还原，可制备式(LXXI)中间体，其中在Q2的定义中，带有羟基的碳原子也带有至少一个氢，所述HO-Q2由HO-Q3H表示，且所述中间体由式(LXXI-b)表示。
在适宜的还原剂例如氢和适宜的催化剂例如披钯炭、披铂炭等存在下，且任选在适宜的催化剂毒物例如噻吩溶液存在下，通过用式(LXXVII)中间体使式(LXXVI)中间体还原胺化，可制备式(VI)中间体，其中在Q2的定义中，R2为由N(P)2取代的C1-10烷基且与带有R2取代基的氮原子相邻的碳原子也带有至少一个氢原子，所述Q2由(P)2N-C1-10烷基-NH-Q2aH表示，且所述中间体由式(VI-a)表示。在该反应中，适宜的溶剂为反应惰性溶剂，例如醇。
在适宜的溶剂例如水中，在适宜的酸例如盐酸等存在下，通过使式(LXXVIII)中间体去保护，可制备式(LXXVI)中间体。
在适宜的酸例如盐酸等存在下，通过使式(LXXIX)中间体去保护，可制备式(IX)中间体。
在适宜的反应惰性溶剂例如乙腈中，在适宜的碱例如碳酸二钾存在下，通过使式(LXXX)中间体与式(III)中间体反应，可制备式(LXXIX)中间体。
在适宜的反应惰性溶剂例如醇中，在氧化汞和硫存在下，通过使式(LXXXI)中间体环合，可制备式(LXXX)中间体，其中在Q3的定义中，在式(b-1)至(b-8)基团中的X1或X2部分表示NH，所述Q3由Q3’-NH表示，且所述中间体由式(LXXX-a)表示。
在适宜的溶剂，例如氨在醇中的混合物中，在适宜的催化剂例如披钯炭、披铂炭等存在下，在适宜的还原剂例如氢存在下，通过使式(LXXXII)中间体还原，可制备式(LXXXI)中间体。适宜的醇为甲醇、乙醇、2-丙醇等。
在适宜的反应惰性溶剂例如乙醇中，通过使式(LXXXIII)中间体与式(LXXXIV)中间体反应，可制备式(LXXXII)中间体。
在适宜的碱例如碳酸二钾存在下，在反应惰性溶剂例如乙腈中，通过使式(I-a-3)化合物与式(LXXXV)试剂(其中(O＝)C1-10烷基表示C1-10烷基的羰基衍生物且其中W11为适宜的离去基团例如卤原子如溴)反应可制备式(IX)中间体，其中在Q3的定义中，R2包括C1-10烷基，所述Q3由C1-10烷基-Q1b表示，及所述中间体由式(IX-a)表示。
在适宜的碱例如碳酸二钾、碳酸氢钠等存在下，在反应惰性溶剂例如3-甲基-2-丁酮中，通过使式(I-a-3)化合物与式(LXXXVI)试剂(其中W12表示适宜的离去基团，例如卤原子如氯)反应，可制备式(X)中间体，其中Q4包括C1-9烷基，所述Q4由C1-9烷基-Q1b表示，且所述中间体由式(X-a)表示。
在二-1H-咪唑-2-基甲酮、适宜的碱例如N，N-二乙基-乙胺和适宜的溶剂例如二氯甲烷存在下，通过使式(LXXXVII)中间体与式(LXXXVIII)中间体反应，可制备式(X)中间体，其中NC-Q4表示NC-(C1-9烷基)(R4)N-C(＝O)-Alk-X1，所述中间体由式(X-b)表示。
在适宜的碱例如碳酸二钠存在下，且在适宜的溶剂例如3-甲基-2-丁酮存在下，通过使式(I-a-3)化合物与式(LXXXIX)中间体(其中W13表示适宜的离去基团，例如卤原子如氯)反应，可制备式(XI)中间体，其中Q4’表示Q1b，所述中间体由式(XI-a)表示。
通过使式(XC)中间体与适宜的酸例如盐酸反应，可制备式(XIX)中间体。
通过应用本领域已知的方法，可得到式(I)化合物的纯的立体化学异构形式。通过物理方法例如选择性结晶法和色谱技术，例如逆流分布、液相色谱法等，可分离非对映体。
按照上文描述的方法制备的式(I)化合物一般为对映体的外消旋混合物，其可按照本领域已知的拆分方法而相互分离。通过分别与适宜的手性酸、手性碱反应，可将具有足够碱性或酸性的式(I)外消旋化合物转化为相应的非对映体盐形式。例如通过选择性或分步结晶且经碱或酸从中释放出对映体，而随之分离出所述非对映体盐形式。分离式(I)化合物的对映体形式的另一种方法包括液相色谱法，尤其是使用手性固定相的液相色谱法。也可从相应的合适原料的纯立体化学异构形式衍化出所述纯的立体化学异构形式，条件是发生立体特异性反应。如果需要特异性的立体异构体，则优选通过立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法使用对映体纯的原料将是有利的。
式(I)化合物显示抗病毒性质。使用本发明的化合物和方法能够治疗的的病毒感染包括那些经正粘病毒和副粘病毒，尤其是人和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。
如在描述实验部分中所述，测试本发明化合物的抗RSV的体外抗病毒活性，并且也可在病毒产量减少试验中证实。如在Wyde等(Antiviral Research(1998)，38，31-42)中描述的那样，在使用棉鼠的实验模型上，可证实本发明化合物抗RSV的体内抗病毒活性。
由于它们的抗病毒性质，尤其是它们的抗RSV性质，式(I)化合物或它们的任何亚组、它们的前药、N-氧化物、加成盐、季铵、金属配合物和立体化学异构形式可用于治疗经受病毒感染，尤其是RSV感染的个体，并用于预防这些感染。本发明化合物一般可用于治疗病毒感染，尤其是呼吸道合胞病毒感染的温血动物。
因此，本发明化合物或它们的任何亚组化合物可用作药物。所述作为药物的用途或治疗方法包括全身给予病毒感染的受治疗者或对病毒感染易感的受治疗者有效抵御与病毒感染，尤其是RSV感染有关的疾病的量。
本发明也涉及本发明化合物或它们的任何亚组化合物在制备用于治疗或预防病毒感染，尤其是RSV感染的药物中的用途。
可将本发明化合物或它们的任何亚组化合物配制成多种用于给药目的的药用形式。合适的组合物可以提及通常用于全身给药的所有组合物。为制备本发明药用组合物，可将有效量的具体化合物任选以加成盐的形式或金属配合物形式，作为活性成分与药学上可接受的载体以均匀混合，其中依给药所需的制剂形式，载体可采用多种不同的形式。这些药用组合需要物以适宜的，特别是用于口服、直肠、经皮或经非肠道注射的单位剂型存在。例如，在制备口服剂型的组合物中，可使用任何通常的药用介质，例如在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液剂的情况中的水、二醇类、油类、醇类等；或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况中的固体载体例如淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于片剂和胶囊剂易于给药，它们代表最有利的口服单位剂型，在此情况中明显应使用固体药用载体。对非肠道组合物，尽管可包括例如其它的成分如辅助溶解的成分，载体将通常包含至少大部分的灭菌水。例如，可制备注射溶液剂，其中载体包含盐溶液、葡萄糖溶液或盐和葡萄糖溶液的混合物。也可制备注射混悬剂，在此情况中可使用合适的液体载体、助悬剂等。也包括打算临用前即刻转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适用于经皮给药的组合物中，载体任选包含任选与以最小比例存在的任何性质的适宜添加剂混合的渗透增强剂和/或适宜的润湿剂，添加剂对皮肤没有明显的有害作用。
借助于用于经该方法给药的本领域所使用的方法和制剂，经口吸入或吹入也可给予本发明化合物。因此，本发明化合物可通常以溶液剂、混悬剂或干燥粉末的形式给予肺，溶液剂为优选。用于经口吸入或吹入的溶液剂、混悬剂或干燥粉末的传递而开发的任何系统适用于本发明化合物的给药。
因此，本发明也提供适于通过口腔吸入或吹入给药的药用组合物，该组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。优选通过吸入喷雾或气溶胶化剂量的溶液给予本发明化合物。
配制易于给药和剂量均匀的单位剂型的上述药用组合物是特别有利的。如在此使用的单位剂型指的是适宜于作为单位剂量的物理分散单位，每单位包含经计算可产生所需治疗作用的预定量的活性成分及所需的药用载体。这样的单位剂型的实例为片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉袋剂、扁囊剂、注射溶液剂或混悬剂等和它们的分开的多剂量包装。
一般来说，设计每天抗病毒有效量介于0.01mg/kg至500mg/kg体重之间，更优选介于0.1mg/kg至50mg/kg体重之间。全天在适当的间隔内，以两、三、四或更多的亚剂量给予需要的剂量是适宜的。所述亚剂量可配制为单位剂型，例如包含1至1000mg，特别是每单位剂型含有5至200mg活性成分。
如本领域技术人员熟知的，给药的准确剂量和次数依所使用的具体式(I)化合物、受治疗的具体疾病、受治疗的疾病的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和总的身体状况以及患者个体可服用的其它药物而定。此外，显然可根据受治疗者的应答和/或根据开出本发明化合物处方的医师的评价，减少或增加所述每天有效量。因此上文提及的每天有效量范围仅作为指导原则。
另一种抗病毒药物和式(I)化合物的组合也可用作药物。因此，本发明也涉及包含(a)式(I)化合物和(b)另一种抗病毒化合物的产物，作为同时、分开或顺序用于抗病毒治疗的联合制剂。不同的药物可以在单一制剂中通过药学上可接受的载体组合。例如，本发明化合物可与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α联合以治疗或预防RSV感染。
以下实施例用于阐明本发明。A.中间体化合物的制备实施例A1a)使碳酸钾(0.129mol)悬浮于4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶甲酸乙酯(0.0347mol)和2-溴-1-(4-氯苯基)乙酮(0.0647mol)的乙腈(150ml)溶液中，将该混合物搅拌并回流8小时，然后冷却，倾入到水中，用二氯甲烷提取。分离有机层，干燥，过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97.5/2.5/0.1)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂。使该部分的一部分(3g)溶于2-丙酮和乙醚中。过滤沉淀并干燥，得到2g 4-[[1-[2-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯(中间体1)。
b)将中间体(1)(0.015mol)在HCl(12N，100ml)中的混合物搅拌和回流12小时，然后蒸发溶剂。加入乙酸乙酯。用饱和碳酸氢钠溶液碱化该混合物。过滤出沉淀，用H2O和乙酸乙酯洗涤并干燥。使残留物(5.5g)从乙酸乙酯中结晶。过滤沉淀并干燥，得到4.8g的1-(4-氯苯基)-2-[2-(4-哌啶基氨基)-1H-苯并咪唑-1-基]乙酮二水合物(80％)(中间体2)。实施例A2
a)于5℃，将硼氢化钠(0.034mol)分批加入到(±)-4-[[1-(2-氧代-2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.034mol)在四氢呋喃(250ml)和甲醇(250ml)的混合物中。于5℃搅拌该混合物，然后用冷水水解。蒸发溶剂，使残留物溶于水中。过滤出沉淀，用二异丙基醚洗涤并干燥，得到11.3g的(±)-4-[[1-(2-羟基-2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(76％)(中间体3)。
b)在氮气流下，将中间体(3)(0.0183mol)在四氢呋喃(50ml)中的混合物冷却至0℃。分批加入80％氢化钠(0.0366mol)。使混合物达到室温，然后于室温下搅拌30分钟，再次冷却至0℃。滴加CH3I(0.0183mol)的四氢呋喃(50ml)溶液。于室温下搅拌该混合物2小时，然后冷却，水解并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水洗涤，干燥、过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98.5/1.5/0.1)纯化残留物。收集所需的部分并蒸发溶剂，得到5g的(±)-4-[[1-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(中间体4)。实施例A3
a)将NaOCH3(0.2mol)加入到N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐(0.1mol)在甲醇(389ml)中的混合物中，于冰浴上使该混合物冷却，搅拌2小时。将双(1，1-二甲基乙基)二碳酸酯(0.1mol)加入在冰浴上冷却的混合物中，然后于室温下搅拌18小时。蒸发溶剂，使残留物悬浮于水/二异丙基醚中。过滤出残留物，用水/二异丙基醚洗涤并干燥。使残留物在甲醇中沸腾，得到17.46g的4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(55.2％)(中间体5)。
b)于室温下，将3-(苄氧基)-6-甲基-2-吡啶甲醇(0.0314mol)和MnO2(29.52g)在二氯甲烷(100ml)中的混合物搅拌过夜，然后在玻璃滤器上经硅胶(洗脱液：100％二氯甲烷)纯化。收集纯的部分，蒸发溶剂，得到6.71g的6-甲基-3-(苯基-甲氧基)-2-吡啶甲醛(94％)(中间体6)。
c)在4-甲基苯磺酸(0.5g)的存在下，将中间体(6)(0.0385mol)和原甲酸三乙酯在甲苯(200ml)中的混合物搅拌并回流6小时。蒸发溶剂，使残留物溶于水、碳酸钠和CH2Cl2中。分离有机层，干燥、过滤并蒸发溶剂，得到9.6g的2-(二乙氧基甲基)-6-甲基-3-(苯基甲氧基)吡啶(83％)(中间体7)。
d)将中间体(7)(0.03185mol)在中间体(5)(0.03185mol)加热至150℃，在玻璃滤器上经硅胶(洗脱液：二氯甲烷/(甲醇/氨)98/2)纯化。收集纯的部分，蒸发溶剂，得到10.25g的(±)-4-[[1-[乙氧基[6-甲基-3-(苯基甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(56％)(中间体8)。
e)将2-(二乙氧基甲基)-6-溴-吡啶(0.03mol)、中间体5(0.03mol)和4-甲基苯磺酸(2g)在甲苯(700ml)中的混合物搅拌并采用水分离器回流20小时。加入4-甲基苯磺酸，将混合物搅拌并回流48小时。再次加入4-甲基苯磺酸，将混合物搅拌并回流另外48小时。再次加入4-甲基苯磺酸。将混合物搅拌并回流24小时，然后冷却，用稀氢氧化钠溶液洗涤。分离有机层，干燥、过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/C2H5OH95/5)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂，使残留物悬浮于石油醚中。过滤出沉淀并干燥，得到1.4g的(±)4-[[1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(9％)(中间体33)。实施例A4
a)将2，3-吡啶二胺(0.05mol)和4-(2-乙氧基-2-亚氨基乙基)-1-哌啶甲酸乙酯一盐酸盐(0.05mol)在甲醇(150ml)中的混合物搅拌并回流3天。蒸发溶剂，使残留物溶于二氯甲烷中。用10％碳酸钾洗涤有机溶液，干燥、过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH94/6/0.1)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到7.6g的4-[(1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)甲基]-1-哌啶甲酸乙酯(52％)(中间体9)。
b)于0℃，将氢化钠(0.028mol)分批加入到中间体(9)(0.023mol)在N，N-二甲基甲酰胺(75ml)中的混合物中。加入2-溴-1-苯基乙酮(0.028mol)。于室温下搅拌该混合物1小时。加入水，用乙酸乙酯提取混合物。分离有机层，干燥、过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97.5/2.5/0.1)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到4.7g的4-[[1-(2-氧代-2-苯基乙基]-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶甲酸乙酯(50.5％)(中间体10)。
c)于5℃、氮气流下，将硼氢化钠(0.0137mol)分批加到中间体(10)(0.0137mol)在甲醇(100ml)中的混合物中。用水水解混合物并用乙酸乙酯提取。分离有机层，干燥、过滤并蒸发溶剂，得到5.6g的(±)-4-[[1-(2-羟基-2-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]-1-哌啶甲酸乙酯(中间体11)。实施例A5
将(±)-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺(0.00205mol)、1-氯-2-丙酮(0.00308mol)和碳酸钾(0.0041mol)在乙腈(8ml)中的混合物搅拌并回流8小时。加入水，用乙酸乙酯提取提取混合物。分离有机层，干燥、过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到0.67g的(±)-1-[4-[[1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-2-丙酮(77％)(中间体12)。实施例A6
在10℃，将4-甲基苯磺酰氯(0.2222mol)分批加到[1-(羟甲基)-2-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.202mol)在吡啶(65ml)中的混合物中。于10℃搅拌该混合物2小时。于10℃加入水(75ml)。过滤出沉淀，用水洗涤，溶于二氯甲烷中。用水洗涤有机溶液，干燥、过滤且蒸发溶剂，得到49g的(±)-[1-[[[(4-甲基苯基)-磺酰基]氧基]甲基]-2-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(68％)(中间体13)。实施例A7
a)于100℃，将(±)-4-[[1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.00189mol)(中间体33)、Pd(0.026g)、(R)-(+)-2，2’-双(二苯基-膦基)-1，1’-联萘(0.046g)和NH(CH3)2气体(10g)在四氢呋喃(200ml)中的混合物在高压釜中，在CO(30atm)压力下搅拌16小时。过滤该混合物，蒸发滤液。在玻璃滤器上经硅胶(洗脱液：二氯甲烷/(甲醇/氨)99/1)纯化。收集纯的部分，蒸发溶剂，得到0.8g的(±)-4-[[1-[[6-(二甲基氨基)-2-吡啶基]乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(86％)(中间体14)。
b)于100℃，将中间体(33)(0.0032mol)、Pd(OAc)2(0.030g)和1，3-丙烷二基双[二苯基膦](0.110g)在四氢呋喃(100ml)中的混合物在氨(液态，10atm)和CO(气体，30atm)下搅拌16小时。蒸发溶剂。在玻璃滤器上经硅胶(洗脱液：二氯甲烷/(甲醇/氨)98/2)纯化。收集纯的部分，蒸发溶剂，得到0.15g中间体41。实施例A8
将α-[[3-氨基-2-吡啶基)氨基]甲基]苯甲醇(0.043mol)和4-异硫氰基-1-哌啶甲酸乙酯(0.047mol)在甲苯(200ml)中的混合物搅拌并回流30分钟。加入N，N’-甲烷四基-双环己胺(0.065mol)，将该混合物搅拌并回流过夜。蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96/4/0.2)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂。使部分残留物(1.5g)从二异丙基醚中结晶。过滤出沉淀并干燥，得到1.35g的(±)-4-[[1-(2-羟基-2-苯基乙基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸乙酯(中间体15)。实施例A9在N2气流下反应。将60％氢化钠(0.02mol)加入到4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.02mol)在N，N-二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物中。于40℃搅拌混合物1小时。加入在少量N，N-二甲基甲酰胺中的6-(环氧乙基)-2-甲基吡啶(0.02mol)。于100℃搅拌混合物过夜。蒸发溶剂。使残留物溶于H2O和CH2Cl2中。分离有机层，干燥、过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH95/5和90/10)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到3.5g的(±)-4-[[1-[2-羟基-2-(6-甲基-2-吡啶基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(中间体16)。
表1、2和3中列出了中间体，它们可用与以上实施例之一的类似方法制备。表1 中间 体号 实施 例号L Ra物理数据 17 18 19 20 2 21 22 23 24 25 26 A1b A1b A1b A1b A1b A1b A1b A1a A1b A1b A1bHHHHHHH-C(＝O)-O-C2H5HHH 2-Cl 4-OCH3 3-Cl 3-F 4-Cl 3-CH3 2-CH3 4-CH3 4-CH3 3-OCH3 2-FH2O(1∶1)H2O(1∶2)H2O(1∶2)H2O(1∶1)H2O(1∶1)；mp.180℃H2O(1∶1)，HCl(1∶1)；mp.220℃表2表3中间体号实施例号b RaRb RcL 物理数据；mp.4849505152A3dA5A3dA5A3dCHCHCHNN Br CH3 CH3 CH3 CH3-CH2-CH3-C2H4-O-CH3-C2H4-O-CH3-C2H4-O-CH3-C2H4-O-CH3 H Cl Cl H H-C(＝O)-O-C(CH3)3-CH2-C(＝O)-CH-(CH3)2-C(＝O)-O-C(CH3)3-CH2-C(＝O)-CH(CH3)2-CH2-C6H5B.最终化合物的制备实施例B1
于40℃，将中间体(4)(0.0102mol)在3N HCl(80ml)和2-丙醇(10ml)中的混合物搅拌2小时。使该混合物温度至室温，倒在冰上。加入二氯甲烷。用碳酸钾固体碱化混合物。于室温下搅拌1小时，用二氯甲烷提取。分离有机层，用水洗涤，干燥、过滤且蒸发溶剂。使残留物从乙醚和甲醇中结晶。滤出沉淀并干燥，得到2.9g的(±)-1-(2-甲氧基-2-苯基乙基)-N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺(81％)(化合物1)。实施例B2
将中间体(11)(0.0139mol)和氢氧化钾(0.1mol)在2-丙醇(200ml)中的混合物搅拌并回流过夜。蒸发溶剂，经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 80/20/3)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂。用乙二酸使残留物转化为乙二酸盐(1∶2)。从2-丙酮中结晶该混合物。滤出沉淀并干燥，得到3.9g的(±)-α-苯基-2-(4-哌啶基甲基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-乙醇乙二酸酯(1∶2)(化合物2)。实施例B3
a)将中间体(8)(0.00175mol)在三氟乙酸(20ml)和二氯甲烷(50ml)中的混合物在室温下搅拌2小时，倾入冰水中，用氢氧化钠溶液碱化。加入二氯甲烷。分离有机层，干燥、过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂。将残留物转化为盐酸盐(1∶3)。滤出沉淀并干燥，得到0.48g的(±)-1-[乙氧基[6-甲基-(3-苯基甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐二水合物2-丙酸酯(1∶1)(化合物3)。b)将(±)-4-[[1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0026mol)在2-丙醇(30ml)和HBr/CH3COOH(2ml)中的混合物搅拌并回流2小时，然后冷却。蒸发溶剂。使残留物溶于H2O和CH2Cl2中。用氢氧化钠溶液碱化混合物。分离有机层，用水洗涤，干燥、过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/NH3 90/10)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂。使残留物悬浮于石油醚中。过滤出沉淀并干燥。使该部分从少量乙腈中重结晶。滤出沉淀并干燥，得到0.22g的(±)-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺(19.6％)(化合物4)。实施例B4
用10％Pd/C(2g)作为催化剂，将(±)-1-[乙氧基(2-吡啶基)甲基]-N-[1-(苯基甲基)-4-哌啶基]-1H-苯并咪唑-2-胺(0.011mol)在甲醇(150ml)中的混合物氢化4天。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂，蒸发滤液。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到1.5g的(±)-1-[乙氧基(2-吡啶基)甲基]-N-(4-哌啶基)-2-苯并咪唑-2-胺(39％)(化合物5)。实施例B5
将硼氢化钠(0.0078mol)分批加到中间体(2)(0.0078mol)在四氢呋喃(50ml)和甲醇(50ml)中的混合物中，于5℃、N2气流下，搅拌该混合物2小时。用冷水(3ml)水解该混合物，蒸发溶剂。过滤出沉淀，用水洗涤，干燥。使残留物(3g)从二异丙基醚中结晶。滤出沉淀并干燥，得到2.9g的(±)-α-(4-氯苯基)-2-(4-哌啶基氨基)-1H-苯并咪唑-1-乙醇(100％)(化合物6)。实施例B6
将化合物(4)(0.0035mol)、(2-溴甲基)-氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.005mol)和碳酸钠(0.01mol)在2-丁酮(100ml)中的混合物搅拌并回流20小时。加入水。分离有机层，干燥、过滤并蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 95/5-90/10)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到1.3g的(±)-[2-[4-[[1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(化合物7)。实施例B7
在60℃，将化合物(4)(0.00348mol)、中间体(13)(0.00348mol)和碳酸钾(0.01392mol)在乙腈(20ml)和N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的混合物搅拌4小时(每小时加入1当量的中间体(13))，然后冷却。蒸发溶剂。使残留物溶于CH2Cl2中。用H2O洗涤有机溶液，干燥、过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH96.5/3.5/0.1)纯化残留物。收集两个纯的部分且蒸发其溶剂，得到1g的(±)-[1-[[4-[[1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]甲基]-2-甲基丙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(47％)(化合物8)。实施例B8
将化合物(7)(0.0026mol)在2-丙醇(30ml)和HBr/乙酸(2ml)中的混合物搅拌并回流90分钟，然后冷却。蒸发溶剂。使残留物溶于CH2Cl2和H2O中。分离有机层，干燥、过滤且蒸发溶剂。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂。使残留物悬浮于二异丙基醚中。过滤出沉淀并干燥。使该部分再次经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)纯化。收集纯的部分且蒸发溶剂。使残留物悬浮于二异丙基醚中。过滤出沉淀并干燥，得到0.23g的(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(化合物9)。实施例B9
将化合物(8)(0.00162mol)在2-丙醇/HCl(1ml)和2-丙醇(10ml)中的混合物搅拌并回流1小时，然后冷却。蒸发溶剂，使残留物溶于CH2Cl2中。用10％碳酸钾和水洗涤有机溶液，干燥、过滤且蒸发溶剂。经柱层析(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH4OH 94/6/1)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂，得到0.23g的(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(6-溴-2-吡啶基)乙氧基甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(27％)(化合物10)。实施例B10
将(±)-[2-[4-[[1-[乙氧基[6-甲基-3-(苯基甲氧基)-2-吡啶基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(0.0016mol)和氢氧化钾(1g)在仲丁醇(25ml)中的混合物搅拌和回流6小时。蒸发溶剂。残留物在玻璃滤器上经硅胶(洗脱液：二氯甲烷/(甲醇/氨)95/5，93/7至90/10)纯化。收集纯的部分，蒸发溶剂。将残留物转化为盐酸盐(1∶3)。滤出沉淀并干燥，得到0.5g的(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基[6-甲基-3-(苯基甲氧基)-2-吡啶基]-甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺三盐酸盐二水合物(化合物11)。实施例B11
在40℃、5巴压力下，用Pd/C(0.07g)作为催化剂，将中间体(12)(0.0016mol)和苯甲胺(0.0048mol)在甲醇(7ml)中的混合物氢化8小时。吸氢(1当量)后，通过硅藻土过滤催化剂，用CH3OH和CH2Cl2洗涤且蒸发滤液。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH93/7/0.7)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂。将残留物从乙醚中结晶。滤出沉淀并干燥，得到0.4g的(±)-N-[1-[2-(氨基丙基)-4-哌啶基]-1-[乙氧基(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(59％)(中间体12)。实施例B12
在室温下，将(±)-N-[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-1-[(6-甲基-2-吡啶基)[2-(苯基甲氧基)乙氧基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(0.003mol)在甲醇(150ml)中的混合物与作为催化剂的10％Pd/C(0.5g)一起搅拌。吸收氢气(1当量)后，滤出催化剂，蒸发滤液。经硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)90/10)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂。使残留物悬浮于石油醚中。过滤出沉淀并干燥，得到0.23g的(±)-2-[[2-[[1-(2-氨基乙基)-4-哌啶基]-氨基]-1H-苯并咪唑-2-基](6-甲基-2-吡啶基)甲氧基]乙醇一水合物(18％)(化合物13)。实施例B13
在噻吩溶液(2ml)的存在下，使用5％Rh/Al2O3(1g)作为催化剂，将(±)-1-[4-[[1-(2-乙氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-3-甲基-2-丁酮(0.0032mol)在氨/甲醇(200ml)中的混合物于20℃氢化3天。吸氢(1当量)后，过滤催化剂并蒸发滤液。经硅胶柱层析法(洗脱液：CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化残留物。收集纯的部分且蒸发溶剂。使残留物从二异丙基醚中结晶。滤出并干燥，得到0.58g的(±)-N-[1-(2-氨基-3-甲基丁基)-4-哌啶基]-1-[(2-乙氧基乙氧基)(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-胺(中间体14)。
表4至8列出按照以上实施例之一制备的式(I)化合物。表4化合物号实施例号 b c a L Rb Ra物理数据 1 2 6 31 32 33 34 35 B1 B2 B5 B2 B5 B5 B5 B5 NH CH2 NH NH NH NH NH NH CH N CH N CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH H H H H H H H H CH3 H H H H H H H H H 4-Cl H 2-Cl 4-OCH3 3-Cl 2-CH3mp.146℃mp.150℃；乙二酸酯(1∶2)mp.210℃化合物号实施例号 b c a L RbRa物理数据 36 37 38 39 40 47 B5 B5 B5 B5 B5 B6 NH NH NH NH NH NH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH N H H H H H * H H H H H H3-CH33-OCH33-F2-F4-CH33-CH3mp.145℃mp.162℃mp.＞230℃mp.205℃mp.207℃*＝-(CH2)2-NH-C(＝O)-O-C(CH3)3表5化合物号实施例号 L RaRb Rc物理数据 3 4 5 9 11 13 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26B3aB3bB4B8B10B12B1B1B1B1B1B1B1B1B1B1B1B1 H H H-(CH2)2-NH2-(CH2)2-NH2-(CH2)2-NH2HHHHHHHHHHHH CH3 Br H Br CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 Br Br CH3 -CH2-O-CH3 苯基 -N(CH3)2 -C(＝O)-NH2 -C(＝O)-N(CH3)2-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5-C2H4-OH-C2H5-(CH2)2-O-C2H5-[(CH2)2-O]2-CH3-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5-CH3-(CH2)2-O-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5 ** H H H ** H H H H H H H H H H H H HHCl(1∶3)；H2O(1∶2)；2-丙酸酯(1∶1)HCl(1∶3)；H2O(1∶2)H2O(1∶1)(A)(A)(B)(B)化合物号实施例号 LRaRb Rc物理数据 27 28 29 30 63 64 65 66 78 79 80 81 82 B1 B1 B1 B1 B9 B9 B9 B9 B9 B9 B9 B9 B9 H H H H-(CH2)2-NH2-(CH2)2-NH2-(CH2)2-NH2-(CH2)2-NH2-(CH2)2-NH2-(CH2)2-NH2-(CH2)2-NH2-(CH2)2-NH2-(CH2)2-NH2CH3CH3CH3CH3CH3CH3HH苯基-N(CH3)2CH3CH3CH3HH-(CH2)2-O-CH2-苯基-(CH2)2-O-CH3-C2H5-C2H4-O-C2H5-C2H5-[(CH2)2-O]2-CH3-C2H4-O-C2H5-C2H5H-C2H4-O-CH2-苯基-C2H4-O-CH3 H H H H H H H H H H H H HHCl(1∶3)；H2O(1∶1)HCl(1∶1)HCl(1∶4)；H2O(1∶1)HCl(1∶3)；H2O(1∶1)HCl(1∶4)；H2O(1∶3)HCl(1∶4)；H2O(1∶1)**＝-O-CH2-苯基(A)表示第一个分离的立体异构形式(B)表示第二个分离的立体异构形式表6化合物号实施例号RaRb Rc Rd物理数据 7 8 41 42 43 44 45 46 48 B6 B7 B6 B6 B6 B6 B6 B6 B6BrBrCH3CH3HCH3苯基-N(CH3)2CH3-C2H5-C2H5-C2H5-C2H4-O-C2H5-C2H5-[C2H4-O]2-CH3-C2H4-O-C2H5-C2H5-C2H4-O-CH2-苯基 H H H H H H H H H H -CH(CH3)2 H H H H H H H化合物号实施例号RaRb RcRd物理数据 49 50 51 52 53 54 55 56 57 59 60 61 62 B6 B6 B7 B7 B7 B7 B7 B7 B7 B7 B7 B7 B7CH3CH3CH3CH3BrBrBrBrCH3CH3CH3CH3CH3-C2H4-O-CH3-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5-C2H5 H -O-CH2-苯基 H H H H H H H H H H HHH-CH(CH3)2-CH(CH3)2-CH(CH3)2-CH(CH3)2-CH(CH3)2-CH(CH3)2-CH(CH3)2-CH3-CH3-CH3-CH3[(A)，(S)][(A)，(R)][(A)，(S)][(A)，(R)][(B)，(R)][(B)，(S)][(B)，(S)][(A)，(R)][(A)，(S)][(B)，(S)][(B)，(R)](A)表示第一个分离的立体异构形式(B)表示第二个分离的立体异构形式表7化合物号实施例号RaRb物理数据101258676869B9B11B7B9B9B9BrCH3CH3CH3CH3Br-CH(CH3)2-CH3-CH(CH3)2-CH(CH3)2-CH(CH3)2-CH(CH3)2mp.184℃mp.114℃[(B)，(R)]；H2O(1∶1)；mp.60℃；[α]20D(5.20mg/1ml甲醇)＝131.15[(A)，(S)]；H2O(1∶1)；mp.91℃；[α]20D(4.50mg/1ml甲醇)＝+126.44[(A)，(R)]；H2O(1∶1)；mp.60℃；[α]20D(5.42mg/1ml甲醇)＝+62.18[(A)，(S)]；mp.70℃；[α]20D(4.78mg/1ml甲醇)＝+133.26化合物号实施例号 RaRb物理数据 70 71 72 73 74 75 76 77 83B9B9B9B9B9B9B9B9B11 Br Br Br CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3-CH(CH3)2-CH(CH3)2-CH(CH3)2-CH(CH3)2-CH3-CH3-CH3-CH3-CH(CH3)2[(A)，(R)]；mp.60℃；[α]20D(5.43mg/1ml甲醇)＝+66.85[(B)，(R)]；H2O(1∶1)；mp.60℃；[α]20D(5.08mg/1ml甲醇)＝136.02[(B)，(S)]；[α]20D(5.00mg/1ml甲醇)＝58.00[(B)，(S)]；H2O(1∶1)；mp.60℃；[α]20D(4.37mg/1ml甲醇)＝60.18[(A)，(R)]；H2O(1∶1)；mp.70℃；[α]20D(5.00mg/1ml甲醇)＝+73.00[(A)，(S)]；H2O(1∶1)；mp.＜50℃；[α]20D(4.60mg/1ml甲醇)＝+126.52[(B)，(S)]；H2O(1∶1)；mp.＜50℃；[α]20D(4.69mg/1ml甲醇)＝57.78[(B)，(R)]；H2O(1∶2)；mp.＜50℃；[α]20D(4.74mg/1ml甲醇)＝127.64mp.110℃(A)表示第一个分离的立体异构形式(B)表示第二个分离的立体异构形式表8化合物号实施例号 b RaRb RcRd物理数据 14 84 85 86 87 88 89B13B13B13B13B7B13B13 CH CH CH CH CH CH N CH3 CH3 苯基 CH3 Br CH3 CH3-C2H4-O-C2H5-[(CH2)2-O]2-CH3-C2H4-O-C2H5-C2H4-O-CH3CH2-CH3-C2H4-O-CH3-C2H4-O-CH3 H H H H H Cl HHHHHCH3CH3CH3H2O；mp.60℃HCl(1∶3)/H2O(1∶3)C.药理实施例实施例C1：体外筛选抗呼吸道合胞病毒的活性
从剂量-应答曲线计算经受试化合物获得的抗病毒引起的细胞病理学的百分比保护作用(抗病毒活性或IC50)和它们的细胞毒活性(CC50)。经CC50(对50％细胞的细胞毒剂量)除以IC50(对50％细胞的抗病毒活性)计算的选择性指数(SI)表示抗病毒效果的选择性。
自动四唑鎓为基础的比色分析法用于测定受试化合物的IC50和CC50。用补充有5％FCS(对FLU为0％)和20 mM Hepes缓冲液的180μl的Eagle氏基础培养基填充平底96孔塑料微滴定盘。随后，将化合物的储备液(7.8x最终试验浓度)以45μl体积加入到一系列三份重复的孔中，以便同时评价它们对病毒-和模拟-感染的细胞的效应。使用自动化仪器系统，在微滴定盘中直接制备五个5倍稀释液。在每一个试验中包含未处理的病毒对照组和HeLa细胞对照组。在三排的两排孔中加入大约100 TCID50呼吸道合胞病毒，体积50μl。将相同体积的培养基加入到第三排孔中，以测定化合物在用于测定抗病毒活性的相同浓度下的细胞毒性。培养两小时后，以50μl的体积将HeLa细胞悬浮液(4×105个细胞/ml)加入到所有孔中。在37℃、5％CO2气氛中孵育培养物。感染7天后，经分光光度法测定细胞毒性和抗病毒活性。向微滴定盘每孔中，加入25μl的MTT(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物)溶液。在37℃下将这些盘进一步孵育2小时，然后从各杯中移去培养基。通过加入100μl的2-丙醇使甲晶体溶解。在板振荡器上将盘放置10分钟后，获得甲晶体的完全溶解。最后，在八通道计算机控制的光度计(MultiskanMCC，Flow Laboratories)上读取两种波长(540nm和690nm)的吸光度。从在540nm下的吸光度自动减除在690nm下测量的吸光度，以消除非特异性吸收的影响。
具体IC50、CC50和SI值列于以下表9中。表9化合物号 IC50(μM) CC50(μM) SI 87 10 88 67 13 58 11 80 0.00032 0.0006 0.002 0.004 0.0126 0.0501 0.1259 1.2589 10.12 37.86 20 63.40 ＞100.08 79.41 9.95 ＞99.45 31623 63096 10000 15849 ＞7943 1585 79 ＞79