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1、10申请公布号CN104203896A43申请公布日20141210CN104203896A21申请号201380011748522申请日2013022861/60548920120301USC07C67/08200601A61K47/14200601C07C69/30200601C11C3/0620060171申请人普罗米蒂克生物科学公司地址加拿大魁北克72发明人Z鲍洛斯JS杜斯培C彭尼74专利代理机构北京泛华伟业知识产权代理有限公司11280代理人郭广迅54发明名称用于制备中链长度脂肪酸的三酸甘油酯的方法57摘要本发明公开了一种用于制备中链长度单羧脂肪酸的甘油酯三酸甘油酯的方法，所述方法由。
2、前体游离脂肪酸与甘油在催化剂存在下在部分真空下的反应组成。所述方法优选地使用金属催化剂，诸如钨、钼、钙、锌、铬或镁的氧化物或氯化物。本发明的方法使得能以高产率和高纯度995制备最终三酸甘油酯。本发明的方法使得能在无溶剂的情况下形成三酸甘油酯。还可以想到通过所述方法得到的三酸甘油酯，以及含有所述三酸甘油酯作为赋形剂或作为活性成分的药物组合物。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014082986PCT国际申请的申请数据PCT/CA2013/0001742013022887PCT国际申请的公布数据WO2013/126990EN2013090651INTCL权利要求书3页说明书8页19中。
3、华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书3页说明书8页10申请公布号CN104203896ACN104203896A1/3页21一种用于制备中链长度脂肪酸的三酸甘油酯的方法，包括以下步骤A混合甘油与3摩尔当量或过量的所述中链长度脂肪酸，其中每个所述中链长度脂肪酸含有6至12个碳的链；B使步骤A的混合物与二价或三价金属阳离子催化剂反应；以及C在160或更高的温度下在部分真空下加热一段足以形成所述三酸甘油酯的时间。2根据权利要求1所述的方法，其中将所述甘油与过量的所述脂肪酸混合。3根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤C中的所述加热温度为约175。4根据权利要求1至3任一项所述的方法。
4、，其中所述部分真空为约1MMHG至约20MMHG。5根据权利要求4所述的方法，其中所述部分真空为约10MMHG。6根据权利要求4所述的方法，其中所述加热步骤C持续8小时至24小时的时期。7根据权利要求1至6任一项所述的方法，其中所述催化剂为氧化钨、氯化钨、羰基钨、氧化钙、氯化钙、氧化镁、氯化镁、氧化锌、氯化锌、氧化镁、氯化镁、氧化钼、氯化钼、氧化铬或氯化铬。8根据权利要求7所述的方法，其中所述催化剂为氧化钙、氧化钨或氧化锌。9根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中每个所述中链长度脂肪酸含有6个碳的链。10根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中每个所述中链长度脂肪酸含有8个碳的链。11根据权。
5、利要求1至8任一项所述的方法，其中每个所述中链长度脂肪酸含有10个碳的链。12根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中每个所述中链长度脂肪酸含有12个碳的链。13根据权利要求1至8任一项所述的方法，其中所述中链长度脂肪酸包含具有8个碳的链的脂肪酸和具有10个碳的链的脂肪酸。14根据权利要求1至8和10至13任一项所述的方法，其中每个所述中链长度脂肪酸含有8至12个碳的链，所述方法还包括以下步骤D移除所述部分真空；E在80或更低的温度下冷却；F添加热醇以便形成醇溶液，其中所述热醇的温度从约60至醇沸点温度变化；G过滤所述醇溶液并得到经过滤的溶液；以及H使所述经过滤的溶液在约0至约20之间的温度下。
6、维持一段足以使所形成的三酸甘油酯结晶的时间。15根据权利要求14所述的方法，其中所述热醇为乙醇并具有约80的温度。16根据权利要求14或15所述的方法，其中所述冷醇具有约0至约5的温度。17根据权利要求14所述的方法，其中所述醇为乙醇或异丙醇。18根据权利要求14至17任一项所述的方法，其中所述温度在步骤G中维持至少1小时。19根据权利要求1至9任一项所述的方法，其中每个所述中链长度脂肪酸含有6至7个碳的链，所述方法还包括以下步骤权利要求书CN104203896A2/3页3D移除所述部分真空；E在80或更低的温度下冷却；F添加用于溶解所述三酸甘油酯的有机溶剂以便形成有机溶液；G将氢氧化钠水溶液。
7、添加到所述有机溶液中；H回收所述有机溶液并弃去所述水溶液；I用干燥剂处理所述有机溶液；J通过硅胶过滤所述有机溶液；K用干燥剂处理所述有机溶液；以及L蒸发所述有机溶剂。20根据权利要求19所述的方法，其中所述有机溶剂为己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或醚。21根据权利要求19或20所述的方法，其中所述干燥剂为硫酸镁或硫酸钠。22根据权利要求1至21任一项所述的方法，其中所述方法产生的三酸甘油酯的产率为75至95并且纯度为至少99或995，其中所述方法包括以下步骤A混合甘油与至少3摩尔当量的所述中链长度脂肪酸，其中每个中链长度脂肪酸含有8至12个碳的链；B使步骤A的混合物与氧化钙、氧化钨或氧化锌反应；C在。
8、约175的温度下、在约10MMHG的部分真空下加热约22小时的时期，使得形成所述三酸甘油酯；D移除所述部分真空；E在80或更低的温度下冷却；F添加温度为约80的热醇以便形成醇溶液；G过滤所述醇溶液并获得经过滤的溶液；以及H使所述经过滤的溶液在约0至约5之间的温度下维持约2小时的时期。23根据权利要求1至21任一项所述的方法，其中所述方法产生的三酸甘油酯的产率为75至95并且纯度为至少99或995，其中所述方法包括以下步骤A混合甘油与至少3摩尔当量的所述中链长度脂肪酸，其中每个所述中链长度脂肪酸含有6至7个碳的链；B使步骤A的混合物与氧化钙、氧化钨或氧化锌反应；C在约175的温度下、在约10MM。
9、HG的部分真空下加热约22小时的时期，使得形成所述三酸甘油酯；D移除所述部分真空；E在80或更低的温度下冷却；F添加用于溶解所述三酸甘油酯的有机溶剂以便形成有机溶液；G添加12的NAOH水溶液；H回收所述有机溶液并弃去所述水溶液；I用干燥剂处理所述有机溶液；J通过硅胶过滤所述有机溶液；K用干燥剂处理所述有机溶液；以及权利要求书CN104203896A3/3页4L蒸发所述有机溶剂。24一种中链长度脂肪酸的三酸甘油酯，通过根据权利要求1至23任一项所述的方法制备。25一种中链长度脂肪酸的三酸甘油酯，通过根据权利要求22或23所述的方法制备，其中所述三酸甘油酯的纯度为至少99。26根据权利要求25所。
10、述的三酸甘油酯，其中所述三酸甘油酯的纯度为至少995。27一种药物制剂，包含根据权利要求24至26任一项所述的三酸甘油酯作为赋形剂。28根据权利要求27所述的药物制剂，还包含约25至约75W/W的癸酸乙酯和约25至约10W/W的乙醇。29根据权利要求27或28所述的药物制剂，还包含溶于其中的活性成分。30根据权利要求29所述的药物制剂，其中所述活性成分的水溶性小于约1MG/100ML。31根据权利要求29所述的药物制剂，其中所述活性成分为紫杉醇、吉西他滨、环磷酰胺、多柔比星或5氟尿嘧啶。32一种药物组合物，包含根据权利要求24至26任一项所述的三酸甘油酯作为活性成分。33根据权利要求32所述的。
11、药物组合物，还包含第二活性成分。34根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述第二活性成分为紫杉醇、吉西他滨、环磷酰胺、多柔比星或5氟尿嘧啶。权利要求书CN104203896A1/8页5用于制备中链长度脂肪酸的三酸甘油酯的方法技术领域0001本发明公开了一种用于制备中链长度单羧脂肪酸的甘油酯三酸甘油酯的方法，该方法由前体游离脂肪酸与甘油在存在催化剂的情况下在部分真空下的反应组成。本发明的方法使得能在无溶剂的情况下形成三酸甘油酯。该方法优选地使用金属催化剂，诸如钨、钼、钙、锌、铬或镁的氧化物或氯化物。本发明的方法使得能以高产率和高纯度995制备最终三酸甘油酯。本发明的方法尤其便于大规模制备中链长。
12、度脂肪酸的三酸甘油酯。0002发明背景0003中链长度脂肪酸的三酸甘油酯称为中链三酸甘油酯或MCT可通过用C8辛酸或C10癸酸碳链长度的脂肪酸酯化甘油而合成。MCT通常可在市场上以C8和C10脂肪酸的甘油酯的混合物获得，其中存在少量各自1的C6己酸和C12十二烷酸或月桂酸的甘油酯。0004MCT及其成分中链脂肪酸为用于食品和制药行业的无毒物质。例如，TRAULKA等人FOODANDCHEMICALTOXICOLOGY387998,2000称，MCT已用于日益增多的食品和营养品应用。另外，据ROACH,RRCEREALCHEM73219798,1996报导，通常与三辛酸甘油酯C8的三酸甘油酯混合。
13、的三癸酸甘油酯C10的三酸甘油酯用作塑料的消泡剂和抗静电剂，润滑剂，水处理剂，以及烘烤产品和糖果的脱模剂。此外，MCT还主要用作各种人类和兽医学药物制剂和化妆品中的乳化剂。美国专利7,745,488描述了中链脂肪酸或金属盐或三酸甘油酯或MCT作为造血作用诱导剂的用途。有多项毒理学研究支持MCT的安全性。例如，MCT的人类膳食消耗安全性高达1G/KG已在若干临床试验中得到确认。实际上，根据美国联邦法规CFR第170部分，美国食品和药品监督管理局FDA已授予脂肪酸三酸甘油酯用作食品成分的GRAS公认为安全地位。另外，有关三酸甘油酯诸如三癸酸甘油酯或三辛酸甘油酯在化妆品中的用途的文献综述支持这些化合。
14、物的安全性INTERNATIONALJOURNALOFTOXICOLOGY2001,20,6194。类似地，化妆品成分审查CIR专家小组得出结论，三癸酸甘油酯和三辛酸甘油酯对于在化妆品中的用途和浓度的本发明实践是安全的ELDER,RL等人,JENVIRONPATHOLTOXICOL4105120,1980。美国专利4,602,040描述了MCT作为药物赋形剂的另一应用。最近，MCT被用于配制现有药物以增强适口性和稳定性PHARMACEUTICALDEVELOPMENTANDTECHNOLOGY,2003,第8卷,1,111115或改善药物分布/溶解性。实际上，三酸甘油酯用于配制水溶性不良的药物。
15、的用途已通过包括纳米离子、胶束和乳液的不同方法进行了研究。例如，微水溶性药物茴三硫的口服生物利用率通过使用MCT亚微乳制剂而增强SIFEI,H等人,INTERNATIONALJOURNALOFPHARMACEUTICS2009,3791,1824。另外，水溶性不良的癌症药物紫杉醇的抗肿瘤功效和吸收性已通过使用MCT作为载体而改良HONG,JW等人,MOLCANCERTHER2007,612323947；美国专利申请2006/0104999。0005如本领域中通常已知的是，MCT通过使甘油与中链长度脂肪酸在存在酸的情况下并在高温140260下或使用诸如脂肪酶的酶在7090下进行反应而获得。通过这。
16、些说明书CN104203896A2/8页6已知技术获得的三酸甘油酯的低纯度使得有必要进行脱色和层析纯化/蒸馏，这使得难以进行大规模的合成。一般来讲，由于不完全酯化以及在后处理和纯化期间的产物损失，通过这些已知技术获得的产率和纯度不会超过75。0006需要提高MCT合成的产率。考虑到大规模制备，还需要简化其制备方法。发明概要0007本发明的一个方面涉及一种制备中链长度脂肪酸的三酸甘油酯的方法，其包括以下步骤0008A混合甘油与3摩尔当量的或过量的所述中链长度脂肪酸，其中每个中链长度脂肪酸含有6至12个碳的链；0009B使步骤A的混合物与二价或三价金属阳离子催化剂反应；以及0010C在160或更高。
17、的温度下在部分真空下加热一段足以形成三酸甘油酯的时间。所述温度优选地为约160至约180，并优选地为约170至约175，并且更优选地为约175。所述一段时间优选在8小时至24小时之间，并且更优选地为约22小时。0011由于甘油具有3个用于连接中链长度脂肪酸的反应位点，因此1化学计量当量的中链长度脂肪酸意味着3摩尔当量，或针对一个甘油分子存在三个中链长度脂肪酸分子。过量的中链长度脂肪酸意味着针对一个甘油分子存在超过三个中链长度脂肪酸分子，或超过3摩尔当量。在一个优选实施方案中，将甘油与超过3当量的中链长度脂肪酸混合。在另一个优选实施方案中，将甘油与至少4摩尔当量的中链长度脂肪酸混合。0012在一。
18、个优选实施方案中，部分真空为约1MMHG至约20MMHG，并优选为约5MMHG至约15MMHG，并且更优选地为约10MMHG。0013在一个优选实施方案中，金属盐催化剂为氧化钨、氯化钨、羰基钨、氧化钙、氯化钙、氧化镁、氯化镁、氧化锌、氯化锌、氧化镁、氯化镁、氧化钼、氯化钼、氧化铬或氯化铬。优选的催化剂包括氧化钨、氯化钨、氧化钙、氯化钙、氧化镁、氯化镁、氧化锌、氯化锌、氧化镁、氯化镁、氧化钼、氯化钼、氧化铬和氯化铬。最优选的催化剂为氧化钙。另一最优选的催化剂为氧化钨。又一最优选的催化剂为氧化锌。催化剂的量优选地为约05至约25W/W，更优选地为约1至约2W/W。0014在一个优选实施方案中，每个。
19、中链长度脂肪酸含有6个碳、8个碳、10个碳或12个碳的链。0015在一个优选实施方案中，中链长度脂肪酸包含具有8个碳的链的脂肪酸与具有10个碳的链的脂肪酸的混合物。0016在中链长度脂肪酸含有8至12个碳的链的实施方案中，该方法还包括回收步骤，这些回收步骤包括以下步骤0017D移除所述部分真空；0018E在80或更低的温度下冷却；0019F添加热醇以便形成醇溶液，其中热醇的温度从约60至醇沸点温度变化，优选为约80；0020G过滤醇溶液并得到经过滤的溶液；以及0021H使经过滤的溶液在约0至约20之间、优选约0至约5的温度下维持一段说明书CN104203896A3/8页7足以使形成的三酸甘油酯。
20、结晶的时间，优选维持至少1小时的时期并且更优选维持约2小时的时期。0022据认为，移除部分真空意味着使溶液恢复正常或环境大气压力。0023在本发明的一个优选实施方案中，热醇为乙醇或异丙醇。在另一个优选实施方案中，热醇为乙醇并且其温度为约80。热醇的体积优选地为溶解所形成的三酸甘油酯所必需的体积。0024在冷却和结晶之前过滤醇溶液的步骤使得能移除可能存在的固体杂质。0025在一个优选实施方案中，该方法还包括另一步骤，即在维持发生结晶期间的冷温度之前将冷醇添加到经过滤的溶液中。该冷醇的温度优选地为约0至约5，并且更优选地为约0。添加冷醇有助于冷却三酸甘油酯并使其结晶。0026在一个优选实施方案中，。
21、该冷醇是与热醇相同类型的醇。冷醇体积优选地为可用于冷却三酸甘油酯的体积。0027具有6至7个碳的中链长度脂肪酸为挥发性脂肪酸，并因此回收步骤需要适于该特征。在中链长度脂肪酸含有6至7个碳的链的实施方案中，该方法还包括回收步骤，这些回收步骤包括以下步骤0028D移除所述部分真空；0029E在80或更低的温度下冷却；0030F添加用于溶解三酸甘油酯的有机溶剂以便形成有机溶液；0031G将氢氧化钠水溶液添加到该有机溶液中；该水溶液优选地为12的NAOH；0032H回收该有机溶液并弃去该水溶液；0033I用干燥剂处理该有机溶液；0034J通过硅胶过滤该有机溶液；0035K用干燥剂处理该有机溶液；以及0。
22、036L蒸发该有机溶剂。0037在本发明的一个优选实施方案中，有机溶剂为己烷、二氯甲烷、乙酸乙酯或醚。有机溶剂的体积优选地为使通过该反应形成的所有三酸甘油酯全部溶解所必需的体积。经硅胶过滤使得能快速纯化三酸甘油酯。硅胶优选为垫即，硅胶垫的形式。用氢氧化钠水溶液洗涤的步骤使得能移除未反应的脂肪酸。用干燥剂处理的步骤为化学领域中熟知的处理，其包括将干燥剂添加到溶液中并通过过滤移除干燥剂的步骤。干燥剂的量优选为捕获留在有机溶液中的所有水分子所必需的量。在本发明的一个优选实施方案中，干燥剂为硫酸镁或硫酸钠。0038在本发明的一个优选实施方案中，催化剂为氧化钙、氧化钨或氧化锌；并且所产生的三酸甘油酯的产。
23、率为75至95。0039在本发明的一个优选实施方案中，该方法产生的三酸甘油酯的产率为75至95并且纯度为至少99或995，其中所述方法包括以下步骤0040A混合甘油与至少3摩尔当量的所述中链长度脂肪酸，其中每个中链长度脂肪酸含有8至12个碳的链；0041B使步骤A的混合物与氧化钙、氧化钨或氧化锌反应；0042C在约175的温度下、在约10MMHG的部分真空下加热约22小时的时期，使得说明书CN104203896A4/8页8形成三酸甘油酯；0043D移除所述部分真空；0044E在80或更低的温度下冷却；0045F添加温度为约80的热醇以便形成醇溶液；0046G过滤醇溶液并得到经过滤的溶液；以及0。
24、047H使经过滤的溶液在约0至约5之间的温度下维持约2小时的时期。0048在本发明的一个优选实施方案中，该方法产生的三酸甘油酯的产率为75至95并且纯度为至少99或995，其中所述方法包括以下步骤0049A混合甘油与至少3摩尔当量的所述中链长度脂肪酸，其中每个中链长度脂肪酸含有6至7个碳的链；0050B使步骤A的混合物与氧化钙、氧化钨或氧化锌反应；0051C在约175的温度下、在约10MMHG的部分真空下加热约22小时的时期，使得形成三酸甘油酯；0052D移除所述部分真空；0053E在80或更低的温度下冷却；0054F添加用于溶解三酸甘油酯的有机溶剂以便形成有机溶液；0055G添加12的NAO。
25、H水溶液；0056H回收该有机溶液并弃去该水溶液；0057I用干燥剂处理该有机溶液；0058J通过硅胶过滤该有机溶液；0059K用干燥剂处理该有机溶液；以及0060L蒸发该有机溶剂。0061本发明还涉及通过本发明的方法制备的中链长度脂肪酸的三酸甘油酯。0062在本发明的一个优选实施方案中，通过本发明的方法制备的中链长度脂肪酸的三酸甘油酯具有至少99的纯度，并且更优选地，该三酸甘油酯具有至少995的纯度。0063本发明还涉及一种药物制剂，其包含本发明的中链长度脂肪酸的三酸甘油酯作为赋形剂。该三酸甘油酯可被认识到具有不同的特征，包括其改善水溶性不良的活性成分的溶解性的能力。该药物制剂中三酸甘油酯的。
26、浓度可在约50至约90W/W之间变化，优选在约70与约80W/W之间变化，并且最优选为约80W/W。0064在本发明的一个优选实施方案中，该药物制剂还包含约25至约75W/W的癸酸乙酯和约25至约10W/W的乙醇。0065在本发明的一个优选实施方案中，该药物制剂还包含溶解于其中的活性成分。有利的是，该活性成分的水溶性小于约1MG/100ML。可有利地受益于本发明制剂的活性成分的实例为紫杉醇、吉西他滨、环磷酰胺、多柔比星和5氟尿嘧啶。0066本发明的一个方面涉及一种药物组合物，其包含本发明的中链长度脂肪酸的三酸甘油酯作为活性成分。在该药物组合物中，三酸甘油酯优选地为治疗有效量。已知中链长度脂肪酸。
27、的三酸甘油酯具有多种治疗作用，并因此其治疗活性量可视所需治疗作用而变化。该药物组合物中的三酸甘油酯的浓度可优选地在50与100W/W之间变化。0067在本发明的第十三个优选实施方案中，该药物组合物还包含第二活性成分。第二说明书CN104203896A5/8页9活性成分可以或可以不受益于其与三酸甘油酯的组合的协同作用。此第二活性成分可以为紫杉醇、吉西他滨、环磷酰胺、多柔比星或5氟尿嘧啶。具体实施方式0068本发明提供一种用于合成中链长度脂肪酸即，6至12个碳原子的链长度的三酸甘油酯的改良方法。使甘油与过量的游离脂肪酸优选为至少3摩尔当量，并且更优选地为4摩尔当量反应。游离脂肪酸的所需链长有利地选。
28、自C6至C12。根据本发明，甘油与游离脂肪酸的反应在存在催化剂下并在不存在溶剂的情况下进行。该反应在部分真空下并在160180之间变化的温度优选为175下进行以产生三酸甘油酯产物。本发明所考虑的部分真空为低真空，其可在实验室中用基本设备来实现，在该设备中压力低于大气压力并高于1MMHG或1托。该方法有利地使得能在无溶剂的情况下合成三酸甘油酯。催化剂、部分真空和热的组合提供用中链长度脂肪酸酯化甘油的理想条件，使得所有中链长度脂肪酸均与甘油的羟基反应。因此，当过量中链长度脂肪酸与甘油一起存在于本发明的条件下时，甘油的所有或几乎所有羟基均由中链长度脂肪酸酯化。0069本发明的催化剂为金属盐催化剂。这。
29、种金属盐可为一种以下金属的氧化物或氯化物钨、钙、镁、锌、钼或铬。优选的催化剂为钨氧化物和钙氧化物。通过本发明的方法制备的优选三酸甘油酯为辛酸C8脂肪酸的三酸甘油酯和癸酸C10脂肪酸的三酸甘油酯。0070尽管本发明的化合物局限于作为中链长度脂肪酸与甘油的三酯的那些产物，但是本领域的技术人员应了解，处于本发明权利要求范围以外的某些结构修饰仍然明显落在本发明的范围内。例如，中链长度脂肪酸二酸甘油酯可由本发明通过用丝氨醇替代甘油而制备，并因此，中链长度脂肪酸的两个分子经酯化连接到丝氨醇的两个羟基，这构成一个明显的实例。类似地，中链长度脂肪酸二酸甘油酯和单酸甘油酯其中中链长度脂肪酸的两个分子和一个分子分。
30、别经酯化连接到甘油提供另一个明显的实例。另外，本领域的技术人员将了解，可使用各种碳链长度的中链长度脂肪酸源。因而，市场上可得的中链三酸甘油酯的混合物例如，各种比例的C8和C10脂肪酸的甘油酯混合物也构成另外的明显实例。最后，在本发明的另一方面并且为了使本来不溶的药物溶解，可将中链长度三酸甘油酯用作递送载体或赋形剂。此外，癸酸乙酯和乙醇可用作共溶剂。0071优选地，由本发明的方法合成的三酸甘油酯通过自冷醇结晶和/或沉淀而回收。该冷醇可以为乙醇或异丙醇。0072当前存在的问题在于，找到一种将以高产率、高纯度并在合理成本下提供中链长度脂肪酸的三酸甘油酯的便利大规模制备的方法。已令人惊讶地发现，当将甘。
31、油与中链脂肪酸混合并在部分真空下在存在金属氧化物或氯化物的情况下加热时，在通过乙醇沉淀后，以高产率和纯度获得了三酸甘油酯产物。该高产率和纯度克服了与通过柱层析/蒸馏进行大规模纯化相关的困难。如以下实施例中所示，通过将粗产物溶于醇中，随后优选在冰浴中冷却该醇以沉淀纯三酸甘油酯产物而实现纯化。0073中链长度脂肪酸的三酸甘油酯是指碳链长度为6至12个碳的单羧脂肪酸的那些三酸甘油酯，这些碳链长度包括C6己酸、C8辛酸、C10癸酸和C12月桂酸、十二烷酸。虽然偶数个碳原子的链长度构成本发明的一个优选实施方案，但甘油的奇数个碳原子链长的羧酸三酸甘油酯也可以高产物产率和纯度得以制备。奇数个碳原子的链包括7。
32、说明书CN104203896A6/8页10个庚酸、9个壬酸和11个十一烷酸。根据优选的实施方案，中链脂肪酸的三酸甘油酯为三癸酸酯三癸酸甘油酯和三辛酸酯三辛酸甘油酯。反应温度在10MMHG的部分真空下优选地为160，并且在相同的真空下更优选地为175。后一条件完全移除在反应期间形成的副产物水，从而加速三酸甘油酯产物的形成。低于160的温度可能不太合乎需要，因为该温度会降低反应速度并导致三酸甘油酯产物相对于游离脂肪酸和甘油反应物的产率降低。优选地将粗产物溶于冷乙醇中、过滤，然后通过冷乙醇结晶。75至95的产率可通过适当选择反应物比率、反应温度和长度来实现。0074本发明的三酸甘油酯可使用药物学上可。
33、接受的载体通过本领域技术人员已知的方法来配制MERCKINDEX,MERCKCO,RAHWAY,NJ。这些组合物包括但不限于固体、液体、油、乳液、凝胶、气溶胶、吸入剂、胶囊、丸剂、贴片和栓剂。0075本发明的三酸甘油酯还具有不同于普通脂肪的物理特性，诸如较低的粘度、在醇中的溶解性、在皮肤上无油腻感，并因而在药物和化妆品以及盥洗用品行业中特别有用。然而，三癸酸甘油酯和三月桂酸甘油酯因其相对高的熔点而可用于固体组合物中，与上述混合的三酸甘油酯或辛酸三酸甘油酯形成对比。0076提供以下实施例以说明本发明，但无意限制本发明的范围。这些实施例可由以下方程来概述00770078所有HPLC色谱图和质谱均在。
34、HP1100LCMSAGILENT仪器上使用分析型ZORBAXSB苯基色谱柱进行记录，其中在8分钟的时间内梯度为含001三氟乙酸的1599乙腈水洗脱剂，流速为2毫升/分钟。将ELSD检测器用于分析三酸甘油酯。0079实施例1三癸酸甘油酯癸酸N80080向含有甘油50G,543MMOL并且配备有冷凝器的250ML烧瓶中加入癸酸374G,2172MMOL和氧化钙454MG,08MMOL。将该混合物在175下在部分真空1托，水泵真空下加热22小时。冷凝器中的水温为约35以便维持癸酸的温和回流并加速水在真空下的移除。将反应冷却至室温并将残余物溶于热乙醇95,400ML中。将该溶液用木炭处理，经玻璃纤维。
35、过滤并在冰浴中在05下冷却2小时。三癸酸甘油酯结晶为白色固体，将其过滤并且用冷乙醇95,40ML洗涤。产物产率275G91；MP2931；1HNMR400MHZ,CDCL3522529M,1H,429DD,J119,J43,2H,414DD,J119,J61,2H,226234M,6H,154165M,6H,118136M,36H,087T,J70,9H。13CNMR101MHZ,CDCL37354,17313,6907,6232,3444,3427,3209,2967,2965,2951,2950,2934,2930,2513,2508,2290,1433；MSESM/Z578MNA；HPL。
36、C56MIN。0081实施例2三月桂酸甘油酯月桂酸N100082月桂酸的三酸甘油酯如实施例1中所述通过使用15G月桂酸749MMOL、17G甘油187MMOL和157MG氧化钙028MMOL而制备。产物产率9G78；MP4547；1HNMR400MHZ,CDCL3525528M,1H,429DD,J117,J43,2H,414DD,J说明书CN104203896A107/8页11119,J61,2H,228234M,6H,155166M,6H,120136M,48H,087T,J70,9H。13C101MHZ,CDCL317355,17314,6907,6233,3445,3429,3215,。
37、2986,2973,2971,2958,2953,2950,2935,2931,2510,2292,1436；HPLC65MIN。0083实施例3三辛酸甘油酯辛酸N60084辛酸的三酸甘油酯如实施例1中所述通过使用11G辛酸749MMOL、17G甘油187MMOL和157MG氧化钙028MMOL而制备。由于三辛酸甘油酯为液体，因此将粗产物用乙酸乙酯/己烷510在硅胶而非玻璃纤维上过滤。这得到作为无色油状物的纯产物。产率8G89；1HNMR400MHZ,CDCL3525528M,1H,429DD,J119,J43,2H,414DD,J119,J61,2H,228234M,6H,156166M,6。
38、H,120136M,24H,087T,J70,9H。13C101MHZ,CDCL317356,17314,6907,6233,3445,3428,3189,3188,2928,2924,2916,2914,2513,2508,2283,1430；HPLC45MIN。0085实施例4三己酸酯己酸N40086由于三己酸酯为挥发性化合物，因此将实施例1中所述的程序稍加修改。实施例4中详述的程序适用于用挥发性中链长度脂肪酸诸如具有6至7个碳的链的脂肪酸制备三酸甘油酯的方法。向含有甘油173G,187MMOL、配备有冷凝器和充有己酸的DEANSTARK分水器的250ML烧瓶中加入己酸87G,749MMO。
39、L和氧化钙157MG,03MMOL。将该混合物在175下在真空下加热过夜22小时，10MMHG。将该混合物冷却并溶于乙酸乙酯。将该溶液用10氢氧化钠、盐水NACL洗涤，用硫酸镁木炭处理以移除水并在玻璃纤维上过滤。浓缩滤液，得到黄色油状物，将其溶于己烷并倾倒在1010CM2硅胶垫上。用10乙酸乙酯/己烷洗脱该化合物。合并纯馏分并浓缩，得到无色油状物。产率58G,80；1HNMR400MHZ,CDCL3523529M,1H,429DD,J119,J43,2H,414DD,J119,J61,2H,227234M,6H,156166M,6H,122137M,12H,089T,J70,9H。13C101。
40、MHZ,CDCL317356,17314,6907,6232,3439,3423,3145,3141,2478,2475,2251,1412；HPLC38MIN0087实施例5用不同金属催化剂获得的中链长度脂肪酸的三酸甘油酯的产率。0088除了以下方面外，根据实施例14中所述的程序合成三己酸甘油酯、三辛酸甘油酯、三癸酸甘油酯和三月桂酸甘油酯将氧化钙催化剂用镁、锌、钨、钼和铬盐替代。0089表1用不同催化剂获得的中链长度脂肪酸的三酸甘油酯的产率。0090说明书CN104203896A118/8页1200910092在权利要求书的含义及其法律等效物的范围内的所有修改和替换均欲包括在其范围内。0093通过前述内容，对本领域的技术人员将显而易见的是，本发明可在不偏离其精神或基本特征的情况下以其他特定形式体现。所述实施方案应仅视为说明性而非限制性的，原因在于对本发明所提供的法律保护范围将由随附权利要求书而非由本说明书指示。说明书CN104203896A12。