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1、(10)申请公布号 CN 104230917 A (43)申请公布日 2014.12.24 CN 104230917 A (21)申请号 201310251175.5 (22)申请日 2013.06.24 C07D 417/14(2006.01) (71)申请人 南京华威医药科技开发有限公司 地址 210012 江苏省南京市雨花台区花神大 道 8 号华威科技楼 (72)发明人 宋志春 胡丹丹 蒋玉伟 张孝清 (54) 发明名称 一种脯氨酸衍生物盐的水合物及其生产方法 (57) 摘要 本发明提供一种脯氨酸衍生物盐的水合 物， 即用作二肽基酶 -IV( 即 DPP-IV) 抑制剂的 3-(2s， 。
2、4s)-4-44-(3- 甲 基 -1- 苯 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻 唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体， 该晶 体具有优良的稳定性和溶解性， 以及可重现性， 并 且提供了其生产方法。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 6 页 附图 2 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书6页 附图2页 (10)申请公布号 CN 104230917 A CN 104230917 A 1/1 页 2 1.3-(2s， 4s)-4-44-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基。
3、)哌嗪-1-基吡咯烷-2-基 羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐的 2.5 至 3.5 水合物的晶体。 2. 根据权利要求 1 所述的晶体， 其特征在于该晶体具有包括以下在 2 ： 6.0、 16.6、 22.2、 23.3、 25.2 以及 27.4+/-0.2 度处的峰的 XRDP 图。 3. 根据权利要求 1 或 2 所述的晶体， 其特征在于该晶体具有包括以下峰 ： 692、 758、 914、 1106、 1176、 1257、 1383、 1457、 1559、 1653 1648、 2200 2600、 2800 3000 以 及 3300 3500+/-4cm-1的 IR 谱。 4.。
4、 生产如权利要求 1 所述晶体的方法， 所述的方法包含用水重结晶的步骤。 5. 根据权利要求 4 所述的方法， 其特征在于包括下列步骤 ： 室温条件下将 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑 烷溶解于2倍噻唑烷2.5氢溴酸盐质量的体积的水中， 搅拌， 待产品全部溶解时保持温度在 15， 待有白色固体析出时保持该温度继续搅拌 30 分钟后过滤， 然后在 40下鼓风干燥 5 小时， 得到权 1 所述的晶体。 权 利 要 求 书 CN 104230917 A 2 1/6 页 3 一种脯氨酸衍生物盐的。
5、水合物及其生产方法 技术领域 0001 本 发 明 涉 及 作 用 二 肽 基 酶 - ( 即 DPP-IV) 抑 制 剂 的 新 的 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 的盐及其溶剂合物， 具体涉及 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐的 2.5 至 3.5 水合物。 背景技术 0002 DPP-IV 是识别从氮末端开始第二个氨基酸为脯氨酸 ( 也可以是丙氨酸或羟基。
6、脯 氨酸 ) 的氨基酸序列， 产生二肽 Xaa-Pro 的丝氨酸 (Xaa 表示任意的氨基酸， Pro 表示脯氨 酸 )。DPP-IV 已知广泛分布于哺乳动物组织中， 特别存在于血液、 肾脏、 肠管上皮及胎盘中。 0003 DPP-IV 抑制剂抑制血浆中胰高血糖素样肽 -1 的失活， 并且加强它们的肠降血糖 素作用。 因此， 它们作为用于糖尿病等的治疗药物是有用的， 并且在研究与开发之下作为用 于治疗糖尿病、 特别是 2 型糖尿病的潜在有效的药物。 0004 到目前为止， 已经报道了很多 DPP-IV 抑制剂， 但是， 它们的阻断活性、 在生物体内 的安全性及稳定性都不是非常理想， 作为医药品。
7、还不能满足要求。 所以， 人们期待能够开发 出具有 DPP- 阻断作用的治疗效果而且又能够满足作为医药品的化合物。 0005 国际专利公开号为 WO02/14271 报道了一系列具有 DDP-IV 抑制作用的噻唑烷衍 生物中， 其中， 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯 烷 -2- 基羰基 噻唑烷 ( 化合物 I)， 结构式如下， 是值得注意的。虽然该发明以 3 盐酸盐的 形式描述了化合物 I， 但是在药物学上， 该盐的稳定性和吸湿性均不是很理想， 并且重现该 盐的工艺比较困难。 特别的， 为了满足药物产品开发中的。
8、管理要求， 某些品质的化合物需要 具有再现性地生产。因此， 在化合物 I 的 3 盐酸盐中观察的这些性质被认为不利于药物产 品的开发。 0006 而且， 虽然该发明公开了化合物 I 的特定盐及其噻唑烷衍生物作为实施例化合 物， 但是没有发现关于实施例化合物的多晶型晶体的讨论。 0007 0008 中国专利申请号为 200680004865.9、 201110303581.2 和 201110303552.6 披露了 一系列化合物 I 的有机的或无机的一元、 二元或三元酸的盐， 或其溶剂合物。其中， 最为关 注的为化合物 I 的 2.0 氢溴酸盐或其水合物以及化合物 I 的 2.5 氢溴酸盐或其。
9、 1.0 至 2.0 水合物晶型。 说 明 书 CN 104230917 A 3 2/6 页 4 0009 本发明人在研究过程中， 发现 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐也存在多晶现象， 并发 现了不同于上述专利中公开的晶型， 该晶型在下文列表中的多个物理性质方面与上述中国 专利公开的化合物 I 的 2.0 氢溴酸盐的水合物不同。由表 1 中的数据可以看出， 本发明的 晶型具有优良的特性， 溶解度大， 这有助于药物更好地在生物学方面被吸收和分布以及有 助于在液体载体中。
10、配制。 0010 表 1 0011 发明内容 0012 本 发 明 的 一 个 目 的， 公 开 了 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲 基 -1- 苯 基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐的 2.5 至 3.5 水合物的 晶体。 0013 本发明的另外一个目的， 公开了 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐的 2.5 至 3.5 水合物晶 体的制备方法。 0014 本发明提供了一种 3-(2s，。
11、 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌 嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐的 2.5 至 3.5 水合物晶体， 该晶体的 晶型 X 射线粉末衍射特征吸收峰 (2) 和 D 值如下， 误差为 0.2， 见表 2。 0015 表 2 0016 说 明 书 CN 104230917 A 4 3/6 页 5 峰数衍射角 (2)D 值I/I。 16.00114.71597.0 28.05710.96548.4 311.7257.54230.9 415.3705.7653.8 516.6035.33585.7 618.4844.79。
12、651.8 719.8654.46653.1 821.2214.18364.5 921.6784.09675.9 1022.2353.99589.6 1123.3243.81196.3 1225.1543.538100.0 1327.3873.25481.4 0017 本发明中 2 值的测定使用光源， 精度为 0.2， 因此代表上述所取的值允许有 一定合理的误差范围， 其误差范围为 0.2。 0018 本发明的晶体是一种含 2.5 至 3.5 结晶水的形式。通过以下在 2 ： 6.0、 16.6、 22.2、 23.3、 25.2 以及 27.4+/-0.2 度处的特征 XRDP 峰， 和 /。
13、 或 IR- 峰 vmax(KBr)cm-1： 692、 758、 914、 1106、 1176、 1257、 1383、 1457、 1559、 1653 1648、 2200 2600、 2800 3000 以及 33003500+/-4cm-1加以鉴定。 如在本文中所使用的， XPRD峰的+/-0.2度和IR峰的4cm-1 分别适于所列的各个峰。并且， 对于每种形式所列的峰并不用于表示详尽的清单。 0019 本发明的晶体的 DSC 扫描显示在 83.2， 观察到有结晶水失去 ； 在 229.7， 观察 到晶体开始熔化。TGA 表明在低于 120蒸发了所有的结晶水。 0020 本发明还公。
14、开了 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌 嗪-1-基吡咯烷-2-基羰基噻唑烷2.5氢溴酸盐的2.5至3.5水合物晶体的制备方法。 室温条件下将 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯 烷 -2- 基羰基 噻唑烷溶解于 2 倍噻唑烷质量的体积的水中， 搅拌， 待产品全部溶解时保持 温度在15， 待有白色固体析出时保持该温度继续搅拌30分钟后过滤， 然后在40下鼓风 干燥 5 小时， 得到 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑。
15、 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐的 2.5 至 3.5 水合物晶体的白色结晶性粉末。 说 明 书 CN 104230917 A 5 4/6 页 6 0021 上述 2.5 至 3.5 氢溴酸盐的水合物， 所述盐的水合物在水中在 37具有不小于 210mg/mL 的溶解度。 0022 上述 2.5 至 3.5 氢溴酸盐的水合物， 所述盐的水合物在 pH 为 9 至 13 的水中具有 111mg/mL 的溶解度。 附图说明 0022 图 1 为 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1。
16、- 基 吡 咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐的 2.5 至 3.5 水合物晶体的 X 射线衍射图。 0023 图 2 为 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡 咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐的 2.5 至 3.5 水合物晶体的 TGA 谱。 0024 图 3 为 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡 咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐的 2.5 至 3.5 水合物晶体的 DSC 谱。 具体实施方式 00。
17、25 下面将结合具体的实施例对本发明做进一步的描述， 但本发明的保护内容不限于 此。 0026 本发明制备3-(2s， 4s)-4-44-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐的路线如下 ： 0027 0028 实施例 1 ： 叔丁基氧羰基保护的 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡 唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 ( 化合物 ) 的制备 0029 于 1000mL 单 口 烧 瓶 中 加 入 化 合 物 II(110.8g， 0.3mol)， 化 合 物。
18、 III(100g， 0.3mol)， 用甲苯(2500mL)溶解， 室温条件下搅拌1h左右至溶液呈澄清状态， 分三次加入三 乙酰氧基硼氢化钠 (211.8g， 1mol)， 待 HPLC 检测反应完成后停止反应。饱和氯化铵溶液洗 涤， 水层用乙酸乙酯萃取， 合并有机相干燥， 减压浓缩至干， 得到淡黄色固体 200g。 0030 用二氯甲烷 (400mL) 溶解上述所得的淡黄色固体后， 加入三乙胺 (100mL)、 醋酐 (250mL)， 室温条件下搅拌， 待HPLC检测反应完成后停止反应。 调节pH值至8， 1mol/L NaOH 说 明 书 CN 104230917 A 6 5/6 页 7。
19、 溶液洗涤后用饱和氯化铵溶液洗涤， 水层用二氯甲烷溶液萃取， 干燥浓缩至干， 得化合物 IV(192g， 淡黄色固体 )。 0031 实施例 2 ： 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 ( 化合物 I) 的制备 0032 用甲醇(1800mL)溶解化合物IV至澄清状态， 缓慢加入浓盐酸溶液(1050mL)， 30 下反应 2h 后检测反应完全。浓缩反应液至干， 乙酸乙酯洗涤 3 次， 有机层用 0.5mol/L 盐酸 洗涤 1 次， 合并水层， 冷却， 调节 pH 值至 12， 乙酸乙酯萃。
20、取， 浓缩干燥得到粗品 (257g， 浅灰 色固体 )， 粗品经柱层析， 得到化合物 I(101g， 91， 淡黄色固体 )。 0033 实施例 3 ： 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐 ( 化合物 V) 的制备 0034 用异丙醇(1480mL)溶解化合物I(185g， 0.43mol)， 加热至回流状态， 加入40HBr 溶液(116mL)， 回流2h后冷却， 过滤， 异丙醇洗涤滤饼， 得固体化合物V(360g， 微红色固体)。 0035 实施例 4 ： 3-(2s。
21、， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐 ( 化合物 V) 的精制 0036 3000mL 的三口瓶中加入乙醇 (2400mL) 及上述所得固体， 加热至回流状态后加入 纯净水(24mL)， 缓慢冷却至40C， 抽滤， 得固体(311g)， 烘干得到化合物V(222g， 81)， 纯度 99.79。 0037 实施例 5 ： 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐 ( 。
22、化合物 V) 的再精制 0038 向上述得到的固体中加入乙醇 (1600mL)， 纯净水 (16mL)， 加热到 80待固体完全 溶解后缓慢降温至 40， 过滤， 烘干滤饼得到固体 (185g)。 0039 实施例 6 ： 3-(2s， 4s)-4-44-(3- 甲基 -1- 苯基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 哌嗪 -1- 基 吡咯烷 -2- 基羰基 噻唑烷 2.5 氢溴酸盐的 2.5 至 3.5 水合物晶体的制备 0040 取上述得到的固体 (5.0g)， 溶解于水中 (10mL) 并搅拌， 待完全溶解后保持温度在 15， 待缓慢有白色晶体析出时继续保持该温度搅拌 30min 后过滤， 。
23、40鼓风干燥 5h， 得该 晶体。 0041 实验实施例 1 0042 溶解度的测量 0043 (1) 水中溶解度的测量 0044 作为测量方法， 使用目视观察， 其可以方便用少量样品评价大致的溶解度。 测量期 间的温度控制在 37。将本发明的晶体 (105mg) 放在具有螺帽的样品瓶中， 加入试验溶液 (0.5mL) 并且将盖子在其上旋紧。将样品超声 1min 以产生分散体， 将其放入稳定在 37的 振荡型恒温水浴中并振荡 1h， 然后通过目视观察证实溶解。结果显示本发明的晶体的溶解 度不小于 210mg/mL。 0045 (2) 在 pH9-13 的溶解度测量 0046 利用0.2mol/。
24、L的NaOH、 0.1mol/LNaCl混合溶液作为试验溶液， 通过液相色谱分析 室温下 pH 为 9-13 的发明的晶体的溶解度。结果， 所述溶解度是 66.1mg/mL-152.2mg/mL。 从上述， 推断本发明的晶体的溶解度是 111mg/mL。 0047 表 3 说 明 书 CN 104230917 A 7 6/6 页 8 0048 0049 工业适用性 0050 本发明的晶型具有优良的特性， 溶解度大， 这有助于药物更好地在生物学方面被 吸收和分布以及有助于在液体载体中配制， 进而促进化合物 I 作为药物产品的开发。 说 明 书 CN 104230917 A 8 1/2 页 9 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104230917 A 9 2/2 页 10 图 3 说 明 书 附 图 CN 104230917 A 10 。