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1、(10)申请公布号 CN 104069069 A (43)申请公布日 2014.10.01 CN 104069069 A (21)申请号 201410276186.3 (22)申请日 2014.06.20 A61K 9/14(2006.01) C07D 311/30(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 31/12(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A61P 7/02(2006.01) (71)申请人 中国药科大学 地址 211198 江苏省南京市江宁区龙眠大道 639 号 (72)发明人 王志祥 颜庭轩 颜亭辕 黄德春 程月 (54) 发明。
2、名称 应用超临界流体增强溶液分散法制备黄芩素 超细微粒的工艺 (57) 摘要 本发明公开一种应用超临界流体增强溶液分 散法制备黄芩素超细微粒的工艺， 工艺步骤如下 ： 1. 以丙酮、 乙醇、 二甲基亚砜等作为溶剂配置黄 芩素溶液 ； 2. 将高压结晶釜通入二氧化碳， 通过 调节压力、 温度等操作参数达到超临界状态 ； 3. 配好的溶液通过恒流泵打入结晶釜， 同时以一定 流速通入二氧化碳， 溶液和二氧化碳经由同轴喷 嘴同时喷入结晶釜 ； 通过调节压力、 温度、 溶液浓 度、 CO2流速、 混容积比例等可有效控制微粒粒径， 制备得到微粒粒径0.5m5m， 产物得率达到 85以上， 溶液浓度以及混溶。
3、剂比例是主要影响 粒径的因素， 而压力对产物得率有显著影响。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 2 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书2页 附图1页 (10)申请公布号 CN 104069069 A CN 104069069 A 1/1 页 2 1. 使用自行设计的超临界微粒制备系统， 采用超临界流体增强溶液分散法制备黄芩素 超细微粒， 通过改变操作参数如温度、 压力、 溶液浓度、 混溶剂比例以及 CO2流速等从而控制 微粒形貌、 粒度分布、 以及产物得率。其特征在于 ： 首先， 将 CO2通入结晶釜达到超临界。
4、状态 ； 其次， 使用同轴喷嘴将溶液与 CO2同时打入结晶釜， 从而增强传质， 提高溶液雾化效果。 2. 如权利 1 所述的超临界流体增强溶液分散法制备黄芩素超细微粒的方法， 其特征在 于 ： 压力范围在 7Mpa 16Mpa， 温度范围在 30 65。 3. 如权利 1 所述的超临界流体增强溶液分散法制备黄芩素超细微粒的方法， 其特征在 于 ： 丙酮体积二甲基亚砜体积 1 0.01 5， 溶液浓度范围 1mg/mL 30mg/mL。 4. 如权利 1 所述的超临界流体增强溶液分散法制备黄芩素超细微粒的方法， 其特征在 于 ： 恒流泵的流速在 0.1mL/min 5.0mL/min， 同时 C。
5、O2流速 0.1L/min 30L/min。 5. 根据权利 4 所述的超临界流体增强溶液分散法制备黄芩素超细微粒的方法， 其特征 在于， 当停止进样后， 维持 CO2流速 0.1L/min 30L/min， 卸压时间为 0.5h 10h。 权 利 要 求 书 CN 104069069 A 2 1/2 页 3 应用超临界流体增强溶液分散法制备黄芩素超细微粒的工 艺 技术领域 0001 本发明涉及一种制备黄芩素超细微粒的方法， 具体地说是应用超临界流体增强溶 液扩散技术 (SEDS) 制备黄芩素超细微粒， 利用同轴喷嘴起到增强传质， 提高雾化效果的作 用。 技术背景 0002 超细微粒的制备方法。
6、有喷雾干燥法、 抗溶剂法， 气流粉碎、 研磨、 冷冻干燥等， 但这 些方法存在有机溶剂残留、 粒径分布不均匀， 产品易失活等缺点， 超临界流体技术是近些年 来迅速发展起来的一项 “环境友好” 的药物微粒制备技术， 在国内外受到广泛的关注， 超临 界流体技术包括超临界流体结晶制备微粒技术、 超临界色谱技术、 超临界流体干燥技术等， 其中超临界流体结晶技术因其制备得到微粒粒径可控制、 粒度分布窄、 无污染、 生物成分不 易失活等优点， 成为近年来研究的热点。 0003 超 临 界 流 体 结 晶 制 备 微 粒 技 术 包 括 ： 超 临 界 流 体 快 速 膨 胀 法 (rapid expans。
7、ion of supercritical Solution， RESS)、 超 临 界 抗 溶 剂 法 (gas antisolvent recrystallization， GAS)、 超临界抗溶剂压缩沉淀法 (precipitation with a compressed anti-solvent method， PCA)、 超临界流体强化溶液分散法(solution enhanced dispersion by supercritical fluids， SEDS) 以及基于以上技术的改进得到的新技术等。 0004 黄芩素是一种黄酮类化合物， 是黄芩的主要有效成分之一。具有抗菌、 抗病毒。
8、、 抑 制炎症反应、 降低脑血管阻力， 改善脑血循环、 增加脑血流量及抗血小板凝集的作用。研究 表明， 黄芩素水溶解度较低， 因此口服吸收差、 生物利用度较低。通过降低黄芩素粒径使之 达到微米甚至纳米级别， 提高药物水溶解度， 有效增强其在胃肠中黏附作用， 从而有利于药 物吸收以及提高生物利用度。 传统的黄芩素超细微细粒的制备方法避免不了有机溶剂残留 和粒径分布不均匀等缺点。目前人们十分渴望出现一种方法能制备出粒径更小、 分布更均 匀的黄芩素药物， 以提高药物利用度， 降低毒副作用。 发明内容 0005 本发明目的在于克服以上缺点， 提供一种超临界流体增强溶液扩散技术 (SEDS) 制备黄芩素。
9、超细微粒的方法。 0006 所述方法， 按照如下步骤依次进行 ： 0007 1. 使用丙酮溶解黄芩素得到黄芩素溶液， 浓度范围在 1mg/mL 30mg/mL ； 0008 2. 将 CO2通入结晶釜设定压力在 7Mpa 16Mpa， 温度范围在 30 65 ； 0009 3.CO2以及黄芩素丙酮溶液同时通过同轴喷嘴喷入高压结晶釜， CO2流速 0.1L/ min 30L/min， 溶液流速在 0.1mL/min 5.0mL/min ； 0010 4. 待溶液进样结束， 维持 CO2流量 0.1L/min 30L/min， 卸压时间为 0.5h 10h， 以达到排除残留溶剂的目的。 说 明 书。
10、 CN 104069069 A 3 2/2 页 4 0011 作为优化， 所述步骤 1 中所用的溶剂丙酮也可以用乙醇或者丙酮与二甲基亚砜的 混溶剂替代 ( 丙酮体积二甲基亚砜体积 1 0.01 5)。 0012 本发明方法制备黄芩素超细微粒的粒径在0.5m5m， 产率达到85以上， 加 工前微粒粒径为 10m-20m， 处理前黄芩素难溶于水， 处理后微粒呈薄片状， 药物溶解性 能得到明显改善， 加工前黄芩素原料颜色较深， 加工后颜色较浅且较为蓬松。 0013 本发明制出的超细黄芩素微粒利于人体吸收， 且具有工艺合理， 操作方便， 收率较 高， 溶剂残留极低， 有机溶剂以及 CO2可循环再利用，。
11、 尤其适合热敏性药物微粒的制备。 附图说明 0014 5. 附图 1 是使用本发明方法的设备流程图。 0015 附图中序号说明 0016 1 ： CO2气罐， 2 ： 低温恒温水浴， 3 ： 高压泵， 4 ： CO2预热装置， 5 ： 结晶釜， 6 ： 同轴喷嘴， 7 ： 储液槽， 8 ： 恒流泵， 9 ： 微调阀， 10 ： 溶剂回收装置， 11 ： 转子流量计6.附图2是本发明超临 界流体增强溶液分散法制得的黄芩素超细微粒的 SEM 电镜图。 具体实施方式 0017 下面对本发明的实施方法进行详细说明。 所述方法在现有超临界流体设备中按照 如下步骤依次进行 ： 0018 1、 配置黄芩素溶。
12、液 ： 将一定量的黄芩素药物加入相应溶剂中， 配成浓度为 1mg/ mL 30mg/mL 的溶液， 溶剂使用丙酮、 乙醇或者丙酮和二甲基亚砜共溶剂 ； 0019 2、 二氧化碳进料 ： 将钢瓶中的二氧化碳由高压泵压缩并经预热器预热后， 通入结 晶釜内达到设定压力， 并以一定流速排气。 高压釜的压力为7Mpa16Mpa， 温度选择30 65喷入高压釜的 CO2流速可控制为 0.1L/min 30L/min ； 0020 3、 黄芩素结晶析出 ： 将上述配置好的溶液经高压输液泵打入结晶釜内， 同时CO2保 持一定流速通入斧内 ； 在此过程中， 溶液通过同轴喷嘴的内轴喷入结晶釜， CO2通过同轴喷 。
13、嘴的外轴喷入结晶釜。待黄芩素溶液完全喷入结晶釜内， 继续通入 CO2 0.5h 以上， 从而达 到排除残留溶剂的目的， 然后关闭 CO2进口阀， 开始排气， 直至斧内压力降为零， 取出釜内样 品进行分析 ； 0021 实施例 ： 0022 当设备压力与温度达到上述设定值， 配置黄芩素溶液， 其中黄芩素溶解在丙酮与 二甲基亚砜的混合溶剂液中， 其配比是 100 1 ； 黄芩素溶解在丙酮中浓度为 3 ； 使用恒 流泵将溶液喷入结晶釜， 同时通入CO2； 控制操作温度40、 压力12MPa， 进样10mL后停止进 样 ； 继续通入CO2约3h， 取出样品检测分析 ； 所得微粒外观较为蓬松， SEM电镜分析微粒呈细 小薄片状 ； 使用马尔文激光粒度粒度仪测定粒径范围在 0.5m-5m ； 通过 HPLC 色谱分析 样品中有机溶剂残留极低， 符合规定要求。 说 明 书 CN 104069069 A 4 1/1 页 5 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 104069069 A 5 。