萘基化合物，其中间体，制 备方法，组合物及使用方法 发明的领域
本发明涉及药学和有机化学领域，并且提供新的萘基化合物，它们可用于治疗与绝经后综合症有关的各种病症和子宫纤维样疾病，子宫内膜异位及主动脉平滑肌细胞增生。本发明还涉及可用于制备本发明药学活性化合物的中间体化合物及药物组合物。
发明的背景
“绝经后综合症”是用于描述经常影响进入或完成被称为绝经的生理变化的妇女的各种病理状况的术语。虽然使用该术语的许多病症受到了关注，但是绝经后综合症的三个主要后果仍然是医学界最长期关心的问题：骨质疏松，心血管疾病如高脂血症以及雌激素依赖性癌症，特别是乳房癌和子宫癌。
骨质疏松是起因于形形色色病因学的一组疾病，但它是以每单位体积骨质量的净损失为特征的。这种骨质量损失及随之而来的骨折的结果是对身体提供适当结构支持的骨骼衰退。一种最常见类型的骨质疏松是和绝经有关的。大多数妇女在经期停止后3-6年内在骨的小梁腔隙中要损失大约20％至约60％的骨质量。这样迅速的损失一般和骨再吸收及形成有关，但再吸收循环是更主要的，结果造成骨质量净损失。骨质疏松在绝经后的妇女中是一种常见的和严重的疾病。
据估计，仅在美国就约有两千伍百万妇女受这种疾病地折磨。骨质疏松的结果是患者痛苦，并且由于因其后遗症需要广泛和长期支持(住院及家中护理)，会造成巨大的经济损失。对于较年老的患者更是这样。另外，虽然骨质疏松一般不被认为是威胁生命的疾病，但20％-30％的死亡率还是与老年妇女髋部骨折有关。这种大的百分死亡率可能直接和绝经后骨质疏松有关系。
影响绝经后骨质疏松的骨中最易损的组织是小梁骨，该组织经常称为海绵状或网眼状骨，并且尤其集中在骨端附近(接近于关节处)及脊柱的梁柱中。小梁组织以彼此互相联接的小骨状结构为特征，并且有更坚固致密的皮质的组织，构成了骨骼的外表面和中心轴，小梁的这种相互联系网结构给外皮质结构以外侧的支持，并且对于整个结构的生物机械强度是十分重要的。在绝经后的骨质疏松中，主要是小梁的净吸收和损失，导致了骨衰退和骨折。从绝经后妇女的小梁损失观点看，大多数常见的骨折都和极依赖于小梁支撑的骨骼有关并不奇怪，例如脊柱，颈，承受重量的骨骼如股骨和前臂。确实，髋骨骨折，Collies骨折及脊椎碎裂性骨折都是绝经后骨质疏松的明显特点。
目前，治疗绝经后骨质疏松的唯一可接受的方法是雌激素替代疗法。虽然治疗一般是成功的，但愿意接受这种治疗的患者很少，主要是因为雌激素治疗经常带来不希望的副作用。
在绝经前的整个期间，大多数妇女比同年龄的男人心血管疾病的发病率低。但是绝经后妇女心血管病的发病率慢慢增加到可以和男人的发病率相比。这种保护的丧失与雌激素的丧失有关，特别是与雌激素调节血清脂类的能力有关。雌激素调节血清脂类的能力的本质尚未完全弄清楚，但是最近的证据指出，雌激素能上调肝脏中的低密度脂类(LDL)受体，除去过剩的胆甾醇。另外，雌激素看来对于胆甾醇的生物合成有某些影响，并对于心血管健康有其它有利作用。
据文献报道，经雌激素替代治疗的绝经后妇女能将血清脂类水平恢复到绝经前的状态。因此雌激素疗法看来是这种疾病的一种合理的治疗方法，但是对许多妇女来说，雌激素替代疗法的副作用是不能接受的，因此限制了这一治疗方法的使用。治疗这种病的理想的方法应该能像雌激素那样能调节血清脂类水平，但能避免与雌激素治疗相关的副作用及危险。
第三种与绝经后综合症有关的病症是雌激素依赖性乳房癌，以及较小程度上的其它器官的雌激素依赖性癌症，特别是子宫癌。虽然这些肿瘤并不仅限于绝经后的妇女，但它们在绝经后的老年妇女人群中更普遍。通常这些癌症的化疗主要依靠使用抗雌激素化合物例如三苯氧胺。虽然这种混合型的激动-拮抗剂对治疗上述癌症有一定效果，并且在威胁生命的紧急情况下雌激素的副作用还是可以忍耐的，但这不是理想的办法。例如，这种药剂对子宫内的某些癌细胞的繁殖有刺激作用，这是由于它们有雌激素(激动剂)性质。因之在某些情况下它们是抗增生的。治疗上述癌症的较好的治疗方法是使用一种抗雌激素化合物，但它对于增生组织没有雌激素的激动剂性能或者可以忽略。
由于明显地需要新的能够减轻特别是绝经后综合症症状的药剂，本发明提供了新的萘化合物，其药物组合物以及使用上述化合物治疗绝经后综合症及其它与雌激素有关的如下述的病理学疾病的方法。
子宫纤维化(子宫纤维样疾病)是一个老的甚至是目前临床上的一个难题，它有各种名称，包括子宫纤维样疾病，子宫肥大，子宫lieomyomata，子宫肌肥大，纤维化子宫和纤维化子宫炎。实质上子宫纤维化是纤维性组织不适当地沉积在子宫壁上的一种病症。
这种疾病是妇女痛经和不育的原因。这种病的准确原因尚不清楚，但证据表明它是纤维组织对雌激素的一种不适当的反应。兔子每天用雌激素给药3个月会患这种病。豚鼠每天用雌激素给药4个月会患这种病。同时雌激素也会引起大鼠类似的肥大症。
治疗子宫纤维化的最普通的方法是外科手术，该方法花费大，而且有时带有并发症，例如造成腹部粘连或感染。对于某些患者，最初的手术仅是暂时的治疗手段，纤维化会再形成。在此种情况下，进行子宫切除术可有效地结束子宫纤维化，但也使患者失去了生育能力。另外可以施用释放激素拮抗剂的促性腺激素，但由于这种药剂会导致骨质疏松，因而使其使用受到影响。因此需要一种治疗子宫纤维化的新方法，本发明满足了这种需求。
子宫内膜异位是严重的痛经病，它伴随着严重的疼痛，向子宫内膜团或腹腔内渗血并经常导致不育。这种疾病的原因看来是异位的子宫内膜生长，这种生长是对正常的激素控制的不适当的反应，并且位于不适当的组织中。因为子宫内膜生长在不恰当的位置，该组织似乎引起局部像炎症样的反应，引起巨噬细胞渗入并导致疼痛反应连续发生。这种病的准确的病因尚未弄清楚，其激素治疗方法是多变的，是很难界定的，并且会带来许多不希望的并且大概是有危险的副作用。
治疗这种疾病的方法之一是使用低剂量的雌激素，以便通过对中枢促性腺激素释放和其后的卵巢雌激素的形成的负反馈作用抑制子宫内膜的生长，但经常必须连续使用雌激素来控制这种疾病，经常使用雌激素会导致不希望的副作用，甚至会带来子宫内膜癌的危险。
另一治疗方法是连续使用孕激素，这导致月经不调，并且通过抑制卵巢雌激素形成能引起子宫内膜生长的退化。使用长期孕激素治疗方法经常伴随着孕激素的令人不愉快的CNS副作用，并且经常由于抑制了卵巢功能而导致不育。
第三种治疗方法是使用弱雄激素，这能有效地控制子宫内膜异位，但这引起严重的男性化。某些这种治疗子宫内膜异位的方法还和长期治疗引起的中等程度的骨损失有关。因此需要治疗子宫内膜异位的新方法。
主动脉平滑肌细胞增生在如动脉粥样硬化及再狭窄等疾病中起着重要的作用。经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后的血管再狭窄看来是以早期和晚期为特点的组织反应。PTCA后数小时到数天出现的早期再狭窄是由于伴随某些血管痉挛的血栓形成，而晚期再狭窄看来是由于主动脉平滑肌细胞的过度增生及迁移。在这种疾病中，通过上述肌肉细胞和巨噬细胞增加的细胞游动和移生是这种疾病发病的主要原因。血管动脉平滑肌细胞的过量增生和迁移可能是PTCA、atherectomy、激光血管形成术和动脉旁路移植手术后冠状动脉再闭塞的主要原因。参见Austin等人的“平滑肌细胞内膜增生解释PTCA后再发生的冠状动脉再狭窄”一文(Journal of the American College of Cardology，(美国心脏病学学会杂志)8：369-375(1985年8月))。
血管再狭窄成为通过PTCA、atherectomy、激光血管形成术及动脉旁路移植术对闭塞的动脉进行外科手术之后的一种主要的长期性并发症。在做过PTCA后的患者中约有35％的人于手术后3-6个月内出现再闭塞。治疗血管再狭窄的一般的对策是用设备如斯坦特固定模进行机械介入干涉，或者用药物治疗，包括用肝素，低分子量的肝素、香豆素、阿斯匹林、鱼油、钙拮抗剂、甾族化合物及前列环素。这些对策不能控制再闭塞率，对于治疗和预防血管再狭窄均是无效的。参见Hermans等人的“预防PTCA后的再狭窄：魔术弹的探索”一文(American HeartJournal(美国心脏学杂志)122：171-187(1991年7月))。
在再狭窄的发病机理中，过量细胞增生和迁移是由于被血液中和损害的动脉血管壁中的细胞成分产生的生长因子作用的结果，它在血管再狭窄中调节平滑机细胞的增生。
能抑制主动脉平滑肌细胞增生和/或迁移的药剂可用于治疗和预防再狭窄。本发明提供了一类化合物，可以用作主动脉平滑肌细胞增生抑制剂，因此可以作为再狭窄抑制剂。
发明概要本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐：其中
R1是-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；
R2是-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；
n是2或3；以及
R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代基、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基。
本发明还提供式VI中间体化合物，它们可用于制备本发明的药学活性化合物或其药学上可接受的盐，结构式如下：其中：
R1a是-H，-OH，或-O(C1-C4烷基)；
R2a是-H，-OH，或-O(C1-C4烷基)；
R3，Y和n定义如上。
本发明还涉及含式I化合物的药物组合物，其中也可以含雌激素或孕激素，以及上述化合物单独或和雌激素或孕激素一起合用的用途，用于减轻绝经后综合症的症状，特别是骨质疏松，与病理学状态有关的心血管疾病以及依赖于雌激素的癌症。这里所用的术语“雌激素”包括有雌激素活性的甾族化合物，例如17-β雌甾二醇、雌甾酮、结合雌激素(Premarin)、马雌激素、17-β乙炔基雌二醇等。本文所用术语“孕激素”包括有孕激素活性的化合物，例如孕甾酮、异炔诺酮、nongestrel、甲地孕酮乙酸酯、炔诺酮等。
本发明化合物还可用于抑制妇女子宫纤维性疾病和子宫内膜异位以及哺乳动物主动脉平滑肌细胞增生，特别是再狭窄。
本发明还提供制备式Ia化合物或药学上可接受的盐的方法：其中
R1a是-H，-OH或-O(C1-C4烷基)；
R2a是-H，-OH或-O(C1-C4烷基)；
R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、二甲基氨基、二乙基氨基或1-六亚甲基亚氨基；以及
n是2或3；该方法包括：
a)使式IIId化合物其中：
R1b是-H或-O(C1-C4烷基)；
R2b是-H或-O(C1-C4烷基)；和
R3和n定义如上，和还原剂在沸点范围为约150℃-200℃的溶剂中进行反应，并加热混合物至回流；
b)当R1b和/或R2b是-O(C1-C4烷基)时，可以除去R1b和/或R2b的羟基保护基；以及
c)还可以使步骤a)或b)的反应产物成盐。
发明的详细说明
本发明一方面包括式I化合物或其药学上可接受的盐：其中
R1是-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；
R2是-H，-OH，-O(C1-C4烷基)，-OCOC6H5，-OCO(C1-C6烷基)或-OSO2(C4-C6烷基)；
n是2或3；和
R3是1-哌啶基、1-吡咯烷基、甲基-1-吡咯烷基、二甲基-1-吡咯烷基、4-吗啉代基、二甲氨基、二乙氨基或1-六亚甲基亚氨基。
本文在描述上述化合物时所用的一般术语表示它们的通常含意。例如“C1-C6烷基”是指有1-6个碳原子的直链或支链脂族碳链，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、正丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。同样术语“C1-C4烷氧基”是指通过氧连接的C1-C4烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。在C1-C4烷氧基中，更优选甲氧基。
制备本发明化合物的一条路线中使用的原料是下述的式II化合物，它实质上用1980年10月28日公开的USP4,230,862中所述的方法制备，作为本文的参考。其中
R1b是-H或-O(C1-C4烷基)；及
Y是甲氧基或R3-(CH2)n-O-，其中R3和n定义如上，优选R1b是甲氧基，Y是R3-(CH2)n-O-，其中R3是1-哌啶基以及n是2。
通常用易得的下式四氢萘酮或其盐：其中R1a定义如上，与酰化剂例如下式苯甲酸苯酯反应。其中Y定义如上，反应通常于中等强度的碱如氨基钠存在下，于室温或低于室温下完成。
下一步的一种选择是使选出的待反应的式II化合物在转化为就地生成的烯醇磷酸酯之后，在格利雅反应条件下和下式的格利雅试剂反应
R2b-MgBr其中R2b是-H或-O(C1-C4烷基)，得到下述的式IIIa化合物或其药学上可接受的盐，它们也是公知技术(例如参见USP4,230,862，见前文)。其中R1b、R2b和Y定义如上。
当式IIIa化合物中的Y是R3-(CH2)n-O-时，该化合物如下述可以被还原或脱保护。当式IIIa化合物中的Y是甲氧基时，首先采用下述反应流程I中的一条合成路线，在反应流程I中，R1b、R2b和R3以及n定义如上。
流程I
反应流程I中合成路线A和B中的每一步骤都可以用本领域普通技术人员公知的方法完成。
例如，式IIIc化合物可以通过用吡啶盐酸盐在回流条件下处理式IIIb化合物来制备。在上述条件下，若R1b和/或R2b是烷氧基，则它们可被脱烷基化为羟基。如果需要的话，使用这个方法可以省去上述烷氧基基团在其后的反应阶段中脱保护的步骤。
另外，式IIIb中的甲氧基Y可以用等当量的乙硫醇钠(sodiumthioethoxide)处理该化合物选择性地脱去甲基，反应在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，于中度升高的反应温度如约80℃到约100℃下进行。此步骤的过程可以用标准的薄层色谱法(TLC)监视。
-当式IIIc化合物被制备，可以将它和下式化合物反应，得到式IIId化合物，
R3-(CH2)n-Q其中R3定义如上，Q是溴或优选氯。该反应是流程I反应路线A的最后一步。
在通常的烷基化条件下，上述反应可在式IIIc分子中可能存在的每一个羟基上进行。但是，当有过量的精细粉碎的碳酸钾存在并且使用稍稍超过当量的Q-(CH2)-R3反应物时，可以在4-羟基苯甲酰基基团上进行选择性烷基化。
为了制备如流程I路线B中的式IIIe化合物，在碱性溶液中使式IIIc化合物和过量的下式烷基化剂反应：
Z-(CH2)n-Z′其中Z和Z′各自为相同或不同的离去基。
合适的离去基包括，例如磺酸酯如甲磺酸酯、4-溴磺酸酯、甲苯磺酸酯、乙磺酸酯、异丙磺酸酯、4-甲氧基苯磺酸酯、4-硝基苯磺酸酯、2-氯苯磺酸酯等以及卤素如溴、氯、碘等，以及其它相关基团。一种优选的烷基化剂是1，2-二溴乙烷，对于每当量的底物，优选使用至少2个当量，更优选2个当量以上的1，2-二溴乙烷。
该烷基化反应优选的碱性溶液包括在惰性溶剂如甲乙酮(MEK)或DMF中的碳酸钾溶液。在此溶液中，式IIId化合物中苯甲酰基部分的4-羟基基团作为苯酚氧化物离子存在，它置换了烷基化剂中的一个离去基。
该反应最好使含有反应物的碱性溶液和试剂一起回流完成，反应可以进行到底。当用MEK作为优选溶剂时，反应时间约6小时到约20小时。
然后将上述步骤的反应产物，即式IIIe化合物用标准方法和1-哌啶、1-吡咯烷、甲基-1-吡咯烷、二甲基-1-吡咯烷、4-吗啉、二甲胺、二乙胺或1-六亚甲基亚胺反应，得到式IIId化合物。优选用哌啶盐酸盐在惰性溶剂如无水DMF中和式IIIe化合物反应，反应温度范围是约60℃到110℃。当混合物被加热到优选温度约90℃时，反应仅需要约30分钟到约1小时。但是改变反应条件将影响使该反应完成所需的时间。当然该反应步骤的过程可通过标准色谱技术监视。
式IIId化合物是制备式Ia药学活性化合物的一个方法中的原料，见下述流程II。
流程II其中R1a、R2a、R3和n定义如上。
在流程II中，将式IIId化合物或其盐加入到适当的溶剂中，和还原剂如氢化铝锂(LAH)反应。虽然此反应中可以使用游离碱形式的式IIId化合物，但使用其酸加成盐，优选盐酸盐则经常是更方便的。
此反应中所用还原剂的数量应足以使式IIId化合物中的羰基还原为新的式IV甲醇化合物，通常，对于每当量的底物使用足够过量的还原剂。
合适的溶剂包括在还原条件下保持惰性的任何溶剂或溶剂混合物。合适的溶剂包括乙醚、二噁烷，和四氢呋喃(THF)。无水的上述试剂是优选的，更优选无水THF。
本步骤所用温度应能充分完成该还原反应。室温，约17℃到约25℃范围通常是合适的。
本步骤所需时间应为完成反应所必需的时间长度。通常该反应需要约1小时到约20小时，通过用标准色谱技术监视反应过程可以确定最佳的反应时间。
从本反应步骤中得到的甲醇产物(式IV化合物)基本上用下文实施例7所述方法萃取。该化合物是新的并且可用于本文所述的方法中。
-当本发明的甲醇化合物被制备，即将此化合物加入到惰性溶剂如乙酸乙酯中，随后加入强质子酸如盐酸，得到新的式Ia化合物。该反应一般于室温即约17℃到约25℃下，通常仅用几分钟到约1小时即可完成。最终产物的结晶采用标准方法，基本上如下述实施例1中所述的方法完成。
末端被保护的羟基的脱烷基/脱保护反应通常在制备式IV化合物前，在制备式Ia化合物前或在制备了式Ia的被保护的化合物之后，通过本领域普通技术人员公知的方法完成。但是，在形成了被保护的式Ia化合物之后将其脱烷基是优选的。
表示在流程II中的反应提供了其中R1a和R2a各自为氢，羟基或C1-C4烷氧基的新的药学活性的式Ia化合物。优选的式Ia化合物是其中R1a和R2a每个是甲氧基或R1a和R2a每个是羟基，R3是哌啶基及n是2的式Ia化合物。这些优选的化合物，其中后者是最优选的，以及其它式Ia化合物能用作药物，或者能进一步衍生，提供亦能用于实施本发明方法的其它式I化合物。
作为流程II所示反应的另一方法，一种新的一步法是通过还原下述式V酮来制备式Ia化合物。尤其是，当R1a和/或R2a是-O(C1-C4烷基)时，这种羟基保护基可以在使用该新方法之前被除掉，或者可在该一步还原法之后就地任选地被除去。另外，有1或2个未保护的或被保护的羟基的本方法得到的产物也可以通过公知方法或下文所述的方法形成盐。
在此方法中，将式V化合物或其盐：其中R1a、R2a、R3和n定义如上，和还原剂如氢化铝锂或Red-Al〔双(氢化2-甲氧乙氧基铝)钠〕反应，反应于沸点范围约150℃到约200℃的溶剂中进行。
式V化合物通过使式IIIb化合物(如上述)和大约2个当量的2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)反应来制备，反应在惰性溶剂或溶剂混合物中进行，如二噁烷、二氯甲烷、甲苯、二氯乙烷或苯，反应混合物一般被加热至回流约1-2小时，然后于室温搅拌约36到约72小时。所得产物式VI：其中R1b和R2b定义如上，如上述被脱去甲基，再用下式化合物通过上述方法烷基化：
R3-(CH2)n-Q其中R3定义如上。
在该还原反应中，反应中所用还原剂的数量应足以还原式V化合物中的羰基以形成式Ia化合物。通常对于每当量的底物使用足够过量的还原剂。
该方法中使用的溶剂需要有相对高的沸点，范围约150℃到约200℃，这些溶剂例如是正丙基苯、二甘醇二甲醚(1，1′-氧双〔2-甲氧基乙烷〕)和茴香醚，当R1a和/或R2a是-OCH3和-C6H4-4′-O(C1-C4烷基)时，对于式V化合物优选上述溶剂中的正丙基苯；当R1a是-OH和/或R2a是-C6H4-4′-OH时，优选用Red-Al作溶剂并作还原剂。
该反应所用温度应足以完成该还原反应。优选反应混合物被加热至回流约15分钟到约6小时。然后冷至室温并用标准方法处理〔见例如Fieser和Fieser，有机合成试剂(Reagent for Organic Synthesis.)Vol.1.p.584(1968)〕，详细记载于下文实施例中。完成该反应较佳的时间一般为约10分钟到约1小时，并能通过用标准技术监视反应过程来确定。
一步法得到的式Ia产物基本上用下述实施例2中所述方法萃取。从本反应得到的优选的式Ia化合物和上述那些优选的式Ia化合物相同，并能用作本文所述方法的药物活性剂，或者能衍生以提供也能用于本发明方法的其它新的式I化合物。
例如，当式Ia化合物中的R1a和/或R2a是C1-C4烷基羟基保护基时(因之如流程I中一种方法提供的，没有被脱烷基)，该基团能使用下述实施例2所述的标准脱烷基技术被除去，得到特别优选的式Ia化合物。
其它优选的式I化合物是通过用式-O-CO-(C1-C6烷基)或-O-SO2-(C4-C6烷基)置换式Ia化合物中新形成的R1a和/或R2a羟基来制备，该公知的方法参见例如U.S.P.4,358,593。
例如，当需要-O-CO-(C1-C6烷基)时，将式Ia的二羟基化合物和酰氯、酰溴、氰化物或叠氮化物，或者和适当的酸酐或混合酸酐试剂反应。反应宜在碱性溶剂如吡啶、二甲基吡啶、喹啉、异喹啉中进行，或者在叔胺类溶剂如三乙胺、三丁基胺、甲基哌啶等中进行。反应也可以在惰性溶剂如乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二噁烷、二甲氧基乙烷、乙腈、丙酮、甲乙酮等中进行，向其中加入至少一当量的酸清除剂(除下文指出的之外)如叔胺。假如需要，也可以使用酰化催化剂如4-二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，例如参见Haslam等人，四面体Tetrahedron，36：2409-2433(1980)。
得到式I化合物中的前述末端基R1和R2基团的酰化反应在中等温度范围约-25℃到约100℃下，并且经常在惰性气氛如氮气氛中进行。但室温对进行反应一般是合适的。
该羟基的酰化反应也可以在惰性有机溶剂中或加热情况下，通过适当羧酸的酸催化反应完成。使用的酸催化剂例如是硫酸、多磷酸、甲磺酸等。
式I化合物中的上述R1和/或R2基团也可以通过形成适当的酸的活性酯被提供。如通过公知试剂如二环己基碳化二亚胺、酰基咪唑、硝基酚、五氯苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺及1-羟基苯并三唑形成的酯。参见例如日本化学会公报(Bull.Chem.Soc.Japan)，38：1979(1965)和化学通报(Chem.Ber)，788和2024(1970)。
提供-O-CO-(C1-C6烷基)基团的上述每种技术均在上面所讨论的溶剂中实施。在反应过程中不产生酸性产物的技术当然也不需要在反应混合物中使用酸清除剂。
当需要式I化合物中的式Ia的R1a和/或R2a基团转化成式-O-SO2-(C4-C6烷基)基团时，将式Ia二羟基化合物和例如磺酸酐或适当的磺酸衍生物如磺酰氯、磺酰溴或磺酰铵盐反应，如King和Monoir所报导的(美国化学会志，J.Am.Chem.Soc，97：2566-2567(1975))。该二羟基化合物也能和适当的磺酸酐或混合磺酸酐反应。该反应在如上述和酰卤等反应时所述的相同条件下进行。
总起来说，带各种定义的取代基的式Ia化合物，以及如上述的它们的衍生物可用本发明的式I化合物表示。
虽然本发明的方法可以使用游离碱形式的式I化合物，但优选制备和使用其药学上可接受的盐的形式。因此本发明方法中使用的化合物主要和各种无机及有机酸形成药学上可接受的酸加成盐，包括经常用于药物化学中的生理上可接受的盐。这些盐也是本发明的一部分。形成这种盐所用的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。从有机酸如脂肪族单和二羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香族羧酸，脂族或芳族磺酸得到的盐也可被使用。因此这些药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、一氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
药学上可接受的酸加成盐一般是通过使式I化合物和当量的或过量的酸反应形成的。反应物通常在互相作用的溶剂如乙醚或乙酸乙酯中结合。盐通常在约1小时到10天内从溶液中沉淀出来，可过滤分离或通过常规方法除掉溶剂。
药学上可接受的盐一般比衍生出它们的化合物的溶解性更好，因此常常更适用于形成水剂或乳液剂型。
下述实施例进一步详细说明本发明化合物的制备方法。本发明不受任何下述实施例的限制。
下述实施例中的NMR数据用GE 300MHz NMR仪测定，除另有说明外，用无水d-6 DMSO作溶剂。
制备例1
〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧萘-1-基〕(4
-甲氧苯基)甲酮
往于0℃下搅拌着的氢化钠(12.75g于油中的60％分散体，预先用己烷洗过，0.32mol)于四氢呋喃(THF)(650ml)中的悬浮液中加入(3，4-二氢-2-羟基-6-甲氧基-1-萘基)(4-甲氧苯基)甲酮(90.0g，0.29mmol，参见例如U.S.P.No.4,230,862)和氯代磷酸二苯酯(77.8g，0.29mol)于THF(750ml)中的溶液，加入的速度应使反应温度维持在8℃以下，于0℃搅拌3小时后，滴加4-MeOC6H4MgBr(1.5当量的于THF中的0.064g/ml溶液)，将所得混合物逐渐温热至室温。12小时后加入冷的氯化铵水溶液将溶液骤冷。从混合物中分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取。干燥合并的有机相(硫酸钠)过滤并浓缩。往所得油中加入乙腈(11)，此时形成沉淀。过滤除去固体，将浓缩滤液得到的油状物用快速色谱法提纯(硅胶，二氯甲烷)。所需产物随后从甲醇中重结晶提纯，得到标题化合物96.7g(83％)。为黄色结晶固体：mp＝172-173℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ7.75 (d，J＝8.7Hz，2H)，7.16(d，J＝8.6Hz，2H)，6.60-6.90(复合的，7H)，3.74(s，3H)，3.71(s，3H)，3.64(s，3H)，2.96(m，2H)，2.69(m，2H)；MS(FD)m/e 400(M+).
制备例2 〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧萘-1-基〕(4
-羟基苯基)甲酮往于二甲基甲酰胺(400ml)中搅拌着的乙硫醇锂〔将正丁基锂(87.8ml，于己烷中的1.6M溶液，140mmol)加入到于0℃下搅拌着的乙硫醇(12.1ml，164mmol)于乙醚(400ml)中的溶液中，随后短时间搅拌并浓缩来制备〕溶液中加入制备例1得到的产物(46.7g，117mmol)。将混合物加热到100℃，1小时后浓缩反应物，将所得棕色油状物溶于氯仿中，该溶液用氯化铵水溶液萃取，水相用1N盐酸处理直到pH为5，随后用氯仿萃取，合并的有机相用食盐水洗涤、干燥(硫酸钠)，过滤、浓缩，所得棕色油状物用快速色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到30.0g(66％)标题化合物，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(m，2H)，7.16(m，2H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.65(m，5H)，6.11(s，1H)，3.78(s，3H)，3.69(s，3H)，3.00(m，2H)，2.77(m，2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ201.1，162.4，159.7，159.6，137.5，137.2，134.6，134.2，133.3，130.6，129.6，127.6，127.2，116.5，114.7，114.5，112.3，56.2，56.0，30.7，29.6；元素分析，
计算值：C，77.70；H，5.测定值：C，77.46；H，5.91.MS(FD)m/e 386(M+)；IR(氯仿)3400.94，1641.63，1601.12cm-1.
制备例3 〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧萘-1-基〕〔4
-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯基〕甲酮
往搅拌着的制备例2产品(36g，93mmol)于二甲基甲酰胺(DMF；11)中的溶液中加入碘化钾(30mg，0.18mmol)，再加碳酸钾(64.2g，465mmol)和1-(2-氯乙基)哌啶单盐酸盐(18.9g，102mmol)。室温将反应混合物搅拌过夜，浓缩，将所得油状物溶于氯仿中。该溶液用水，食盐水充分洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，所得油状物用快速色谱法提纯(硅胶，甲醇/氯仿梯度洗脱)得到43g(93％)标题化合物，为黄色泡沫体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.15(d，J＝10Hz，3H)，6.87(d，J＝11Hz，3H)，6.72(d，J＝8Hz，2H)，6.62(s，2H)，4.05(m，2H)，3.69(s，3H)，3.63(s，3H)，2.95(m 2H)，2.62(m，4H)，2.38(m，4H)，1.44(m，4H)，1.33(m，2H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ197.2，168.22，168.18，162.5，162.3，158.4，158.3，136.4，134.9，133.0，133.0，131.3，129.6，128.6，125.9，125.4，114.4，113.7，113.6，113.4，111.5，65.7，62.5，57.0，55.0，55.0，54.9，54.1，29.1，28.0，25.4，23.7；元素分析，计算值：C，77.24；H，7.09；N，2.81.测定值：C，77.44；H，7.13；N，2.75.MS(FD)m/e 497(M+)；IR(氯仿)1672.5cm-1.
实施例1〔2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧萘-1-基〕〔4-〔2-(1 -哌啶基)乙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
于0℃搅拌下用45分钟往氢化铝锂(3.8g，94.8mmol)于无水四氢呋喃中的悬浮液中慢慢加入制备例3产品(23.6g，47.4mmol)于THF(50ml)中的溶液，于室温搅拌反应混合物14小时，冷至0℃，用水(5ml)小心猝灭反应。往此溶液中滴加氢氧化钠(15ml，15％的w/w水溶液)，再加5ml水，搅拌混合物0.5小时，过滤，固体充分用乙酸乙酯洗涤。浓缩滤液得到21g(89％)中间产物(甲醇化合物)，为白色泡沫体，不用进一步提纯即可使用。于室温往搅拌着的于乙酸乙酯(100ml)中的中间体(23.6g，47.2mol)中加入盐酸〔100ml的饱和乙酸乙酯溶液〕，浓缩混合物时立即生成沉淀。所得固体从甲醇中重结晶，得到19.4g(79％)标题化合物，为白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(brs，1H)，7.72-7.80(复合的，2H)，7.34-7.38(复合的，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，7.08(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.80-6.96(复合的，6H)，4.30(brs，4H)，3.85(s，3H)，3.76(s，3H)，3.37-3.45(复合的，4H)2.90-2.99(m，2H)，1.61-1.82(复合的，5H)，1.32-1.39(m，1H)；MS(FD)m/e 481(M+-盐酸)；元素分析，计算值：for：C，74.19；H，7.00；N，2.70.测定值：C，74.28；H，7.10；N，2.66.
实施例2〔2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘-1-基〕〔4-〔2-(1 -哌啶基)乙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
于室温往搅拌着的实施例1产物(5.0g，9.6mmol)于1，2-二氯乙烷(50ml)中的溶液中加入三氯化硼(20ml，234mmol)，于室温搅拌所得暗紫色反应物过夜，然后冷至0℃。用2小时时间小心滴加甲醇(50ml)，此时形成沉淀(小心有气体放出)。过滤固体，用冷甲醇洗涤，再用乙醚洗涤。从甲醇中重结晶得到标题化合物，为白色粉末。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38(brs，0.5H)，9.74(s，1H)，9.52(s，1H)，7.61-7.68(complex，2H)，7.28(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08-7.14(复合的，3H)，6.99(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)，6.75-6.91(复合的，6H)，4.28-4.31(复合的，4H)，3.34-3.45(复合的4H)，2.95(m，1H)，1.63-1.75(复合的，5H)，1.35(m，1H)；MS(FD)m/e 454(M+-盐酸)；元素分析，计算值：C，73.53；H，6.58；N，2.86.测定值：C，73.48；H，6.57；N，3.01.
实施例3 〔2-(4-苯甲酰氧基苯基)-6-苯甲酰氧基萘-1-基〕〔4
-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯基〕甲烷
于搅拌中往实施例2产品(4.1g，8.4mmol)于THF(200ml)中的悬浮液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(10mg，催化剂量的)。将混合物冷至0℃并加入三乙胺(8.5g，83.7mmol)。10分钟后滴加苯甲酰氯(4.7g，33.5mmol)，搅拌溶液60小时。过滤沉淀，浓缩滤液，用制备HPLC提纯该物质(氯仿-25％乙酸乙酯于氯仿中的溶液，梯度洗脱)，从甲醇中重结晶，得到3.78g标题化合物，为白色粉末。1H-NMR(300MHz，DMSO-
d6)δ8.18(app t，J＝9.1Hz，4H)，7.91-8.05(复合的，3H)，
7.75(m，1H)，7.61-7.69(m复合的，2H)，7.58(d，J＝8.9Hz，
1H)，7.42-7.50(复合的，3H)，7.38(d，J＝8.3Hz，2H)，6.91
(d，J＝8.5Hz，2H)，6.80(d，J＝8.5Hz，2H)，4.40(s，2H)，
3.97(t，J＝3.5Hz，2H)，2.60(t，J＝3.3Hz，2H)，2.39
(复合的，4H)，1.31-1.52(复合的，6H)；MS(FD)m/e 661(M+)；
元素分析，计算值：C，79.86；H，5.94；N，2.12.测定值：C，
79.59；H，6.05；N，1.96.
实施例4
〔2-(4-新戊酰氧基苯基)-6-新戊酰氧基萘-1-基〕〔4
-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯基〕甲烷
搅拌下往实施例2产品(0.250g，0.510mmol)于THF(25ml)中的悬浮液中加入N，N-二甲基氨基吡啶(2mg)，随后加入三乙胺(0.78ml，5.6mmol)和三甲基乙酰氯(0.25ml，2.0mmol)，于室温搅拌反应混合物2小时，倒入乙酸乙酯/水(100ml，1∶1v/v)中。分离有机相，水相用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵水溶液(1×25ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×25ml)和食盐水(1×25ml)洗涤，用径向色谱法提纯(硅胶，2mm，10∶8∶1∶1乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺∶甲醇)，得到0.268g标题化合物(85％)，为稠的油状物。 IR(氯仿)2977，2939，1746，1510，1167，1146，1122cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87-7.90(d，1H，J＝9.3Hz)，7.75- 7.78(d，1H，J＝8.6Hz)，7.56-7.57(d，1H，J＝2.4Hz)， 7.43-7.46(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28-7.31(m，3H)，7.10-7.14 (dd，1H，J＝9.2Hz，J＝2.4Hz)，7.03-7.06(m，2H)，6.86- 6.88(d，2H，J＝8.5Hz)，6.71-6.74(m，2H)，4.34(s，2H)， 4.10-4.15(m，2H)，2.79-2.83(m，2H)，2.52-2.57(m，4H)， 1.65-1.68(m，4H)，1.45-1.51(m，2H)，1.39(s，9H)，1.36(s， 9H)；MS(FD)m/e 621(M+).
实施例5
〔2-(4-正丁基磺酰氧基苯基)-6-正丁基磺酰氧基萘-1-
基〕〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯基〕甲烷
于搅拌下往实施例2产品(0.250g，0.510mmol)于THF(25ml)中的悬浮液中依次加入N，N-二甲基氨基吡啶(2mg)；三乙胺(0.78ml，5.6mmol)和丁磺酰氯(0.26ml，2.04mmol)，于室温搅拌反应混合物2小时，倒入乙酸乙酯/水(100ml，1∶1)中，分离有机相，水相用乙酸乙酯(50ml)萃取，合并有机相，用饱和氯化铵水溶液(1×25ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(2×25ml)和食盐水(1×25ml)洗涤。用径向色谱法提纯(硅胶，2mm，10∶8∶1∶1乙酸乙酯∶己烷∶三乙胺∶甲醇)，得到0.289g(82％)标题化合物，为稠的浆状物。IR(氯仿)3032，2966，2940，2879，1609，1510，1375，1245，1171，1149，1129，870，839cm-1；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92-7.95(d，1H，J＝9.3Hz)，7.81-7.84(d，1H，J＝8.6Hz)，7.77-7.78(d，1H，J＝2.5Hz)，7.46-7.49(d，1H，J＝8.4Hz)，7.24-7.34(m，5H)，6.84-6.87(d，2H，J＝8.6Hz)，6.74-6.77(d，2H，J＝8.6Hz)，4.33(s，2H)，4.05-4.09(m，2H)，3.25-3.32(m，4H)，2.76-2.81(m，2H)，2.48-2.52(m，4H)，1.93-2.06(m，4H)，1.44-1.61(m，10H)，0.96-1.01(m，3H)；MS(FD)m/e694(M+).
实施例6〔2-(4-正己基磺酰氧基苯基)-6-正己基磺酰氧基萘-1- 基〕〔4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯基〕甲烷
于室温搅拌下往实施例2产品(0.49g，1.00mmol)于THF(200ml)中的溶液中连续加入N，N-二甲基甲酰胺(10mg)，三乙胺(0.50g，5mmol)和己磺酰氯(0.46g，2.5mmol)，18小时后浓缩反应混合物，所得暗色油状物分配于乙酸乙酯和碳酸氢钠饱和水溶液之间，分离有机相，干燥(硫酸钠)，浓缩。粗产品溶于乙酸乙酯中，加入乙醚-盐酸(10ml的饱和溶液)，所得沉淀用Et2O研制，干燥，得到1.2g所需产品，为稠的胶状固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)和结构一致；MS(FD)m/e 938(M+-盐酸)。
制备例4 〔3，4-二氢-2-苯基-6-甲氧基萘-1-基〕(4-羟基苯基)
甲酮
于搅拌下往乙硫醇锂〔于0℃搅拌下将n-BuLi(63.7ml，于己烷中的1.6M溶液，101.4mmol)加入到乙硫醇(101.4mmol)于Et2O(400ml)中的溶液中，随后浓缩制备〕于二甲基甲酰胺(400ml)中的溶液中加入(3，4-二氢-6-甲氧基-2-苯基-1-萘基)(4-甲氧基苯基)甲酮(30.0g，78.0mmol)(如上述Jones等人所述制备，J.Med.Chem(药物化学杂志)53：931-938，1992)。将混合物加热到85℃，0.5小时之后浓缩混合物，将所得棕色固体溶于氯仿中，该溶液用饱和氯化铵水溶液萃取，水相用1N盐酸处理直到pH为5，随后用氯仿萃取，合并的有机萃取液用食盐水萃取，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。所得棕色油状物用快速色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到24.7g(87％)所需产品，为黄色泡沫体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.74(d， J＝8.6Hz，2H)，7.15-7.18(m，2H)，7.05-7.18(m，3H)，6.86 (d，J＝8.6Hz，1H)，6.78(d，J＝2.7Hz，1H)，6.60-6.70(m， 3H)，6.23(brs，1H)，3.78(s，3H)，2.95-3.05(m，2H)，2.75- 2.85(m，2H)；元素分析，计算值：C，80.87；H，5.66.测定值： C，80.66；H，5.48；MS(FD)m/e 354(M+).
制备例5 〔3，4-二氢-2-苯基-6-甲氧基萘-1-基〕〔4-〔2-(1
-哌啶基)乙氧基〕苯基〕甲酮于室温搅拌下，往制备例4产品(20.4g，57.0mmol)于二甲基甲酰胺(400ml)中的溶液中加入碘化钾(30mg，0.18mmol)，随后加入碳酸钾(39.3g，285mmol)和1-(2-氯乙基哌啶单盐酸盐(11.6g，62.7mmol)。16小时后浓缩反应混合物，所得油状物溶于氯仿中，该溶液充分用水，食盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，所得油状物用快速色谱法提纯(硅胶，甲醇/氯仿梯度洗脱)，得到25.1g(94％)所需产品，为棕色油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝8.7Hz，
2H)，7.20-7.33(m，2H)，7.04-7.20(m，3H)，6.88(d，J＝8.5
Hz，1H)，6.70-6.82(m，3H)，6.62(m，1H)，4.08(t，J＝6.0
Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.03(t，J＝7.5Hz，2H)，2.70-2.90
(m，4H)，2.40-2.60(m，4H)，1.55-1.65(m，4H)，1.40-1.52(m，
2H)；13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ198.33，162.84，158.97，141.21
136.71，135.97，137.78，131.79，130.44，128.08，127.48，
127.24，126.59，126.49，114.17，113.80，111.37，66.15，57.68，
55.23，55.05，29.73，28.80，25.89，24.12；元素分析，计算值：
C，79.63；H，7.11；N，2.99.测定值：C，79.92；H，7.15；N，
3.07；MS(FD)m/e 467(M+).
制备例6
〔3，4-二氢-2-苯基-6-甲氧基萘-1-基〕〔4-〔2-(1
-吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲酮
制备例4产品(1.9g，5.3mmol)，1-(2-氯乙基)吡咯烷单盐酸盐(0.99g，5.8mmol)和碳酸钾(3.65g，29.1mmol)于二甲基甲酰胺(50ml)中按照制备例5的方法进行反应，得到81％产率的标题化合物，为稠的油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝7.8Hz，2H)，7.20-7.30(m，2H)，7.05-7.20(m，3H)，6.87(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73-6.84(m，3H)，6.60(d，J＝8.6Hz，1H)，4.08(t，J＝5.8Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.00(t，J＝8.0Hz，2H)，2.76-2.96(m，4H)，2.50-2.70(m，4H)，1.75-1.85(m，4H)；MS(FD)m/e 453(M+).
实施例7〔3，4-二氢-2-苯基-6-甲氧基萘-1-基〕〔4-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲醇
于0℃搅拌下，往氢化铝锂(1.60g，42.8mmol)于无水THF(200ml)中的悬浮液中于5分钟内滴加制备例5产品(10.0g，21.4mmol)于THF(125ml)中的溶液，温热反应混合物至室温，搅拌1小时。溶液冷至0℃，用水(1.6ml)小心熄灭反应。往该溶液中滴加氢氧化钠(4.8ml，15％w/w水溶液)，再加入水(1.6ml)。搅拌30分钟后过滤混合物，固体充分用THF洗涤。浓缩滤液得到8.7g(87％)所需产品，为黄色油状物，不用进一步提纯可使用。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.45(m，7H)，6.82(d，J＝8.3Hz，2H)，6.71(s，1H)，6.53(m，1H)，5.83(brs，1H)，4.07(t，J＝6.1Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.91(t，J＝6.1Hz，2H)，2.60-2.80(m，4H)，2.40-2.60(m，4H)，1.80-1.95(m，2H)，1.52-1.70(m，4H)，1.43(s，1H)；MS(FD)m/e 469(M+).
实施例8 〔3，4-二氢-2-苯基-6-甲氧萘-1-基〕〔4-〔2-(1
-吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲醇
制备例4产品(1.8g，4.0mmol)和氢化铝锂(0.31g，8.0mmol)于THF(65ml)中按照制备实施例7产品的方法反应，得到87％产率的标题化合物，为白色泡沫体。1H-NMR
(300MHz，CDCl3)δ7.20-7.40(m，7H)，6.84(d，J＝8.6Hz，
2H)，6.71(s，1H)，6.51(m，1H)，5.83(d，J＝4.9Hz，1H)，
4.07(t，J＝6.3Hz，2H)，3.75(s，3H)，2.82-2.95(m，4H)，
2.55-2.73(m，6H)，2.27(d，J＝3.8Hz，1H)，1.70-1.90(m，
4H)，1.67(s，1H)；MS(FD)m/e 455(M+)；HRMS FAB+for
C30H33NO3 计算值：456.2539，测定值：456.2531.
实施例9 〔2-苯基-6-甲氧基萘-1-基〕〔4-〔2-(1-哌啶基)
乙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
往实施例7产品(8.7g，18.5mmol)于乙酸乙酯中的(100ml)搅拌着的溶液中加入盐酸气于乙酸乙酯(250ml)中的饱和溶液。0.5分钟后浓缩所得溶液，得到8.0g(89％)所需产品，为白色泡沫体，不用进一步提纯即可使用。1H-NMR(300MHz， DMSO)δ7.70-7.85(m，4H)，7.30-7.50(m，7H)，7.10(s，1H)， 6.80-7.00(m，2H)，4.25-4.40(m，4H)，4.00-4.20(brs，3H)， 3.35-3.55(m，4H)，2.85-3.55(m，2H)，1.70-1.90(m，4H)， 1.30-1.45(m，2H)；元素分析，计算值：C，76.29；H，7.02；N， 2.87.测定值：C，76.56；H，7.18；N，2.91；MS(FD)m/e 452 (M+-盐酸).
实施例10
〔2-苯基-6-甲氧基萘-1-基〕〔4-〔2-(1-吡咯烷基)
乙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
(1.57g，3.4mmol)和乙酸乙酯/盐酸按照实施例9方法反应，定量地得到标题产品。1H-NMR(300 MHz，DMSO)δ7.72-7.85(m，2H)，7.28-7.45(m，7H)，7.10(m， 1H)，6.78-6.95(m，4H)，4.30(s，2H)，4.20-4.25(m，2H)，3.84 (s，3H)，3.40-3.60(m，2H)，2.95-3.10(m，2H)，1.80-2.02(m， 6H)；MS(FD)m/e 437(M+-盐酸；元素分析，计算 值：C，76.01；H，6.80；N，2.95.测定值：C，75.71；H，6.85； N，2.82.
实施例11
〔2-苯基-6-羟基萘-1-基〕〔4-〔2-(1-哌啶基)
乙氧基〕苯基〕甲烷
0℃搅拌下往实施例9产品(4.0g，8.0mmol)于1，2-二氯乙烷(50ml)中的溶液中加入三氯化硼(10ml，117.0mmol)。在封管中于室温搅拌所得暗紫色溶液过夜，冷至0℃。用30分钟时间小心滴加甲醇(50ml)(小心有气体释放)。浓缩所得溶液，溶于乙酸乙酯中，有机萃取液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用食盐水洗，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，所得棕色泡沫体用快速色谱法提纯(硅胶，甲醇/氯仿梯度洗脱)，得到2.7g(63％)所需产品，为白色泡沫体。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ9.72(brs，1H)，7.62-7.80(m，2H)，7.22-7.50(m，6H)，7.10-7.22(m，2H)，7.00(m，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.78(m，1H)，4.23(s，2H) 3.85-4.10(m，2H)，2.50-2.75(m，2H)，2.25-2.50(m，4H)， 1.25-1.56(m，6H)；元素分析，计算值：C，82.35；H，7.14；N， 3.20.测定值：C，82.17；H，7.11；N，3.35；MS(FD)m/e 437 (M+)；IR(KBr)2935.07，2855.01，1621.38，1597.26cm-1.
实施例12〔2-苯基-6-羟基萘-1-基〕〔4-〔2-(1-吡咯烷基) 乙氧基〕苯基〕甲醇
实施例10产品(1.27g，2.7mmol)和三氯化硼(10ml，117mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中按照实施例11方法反应，得到32％产率的所需产品，为白色固体。IR(KBr)2932.17， 2876.23，2815.47，1620.41，1597.26cm-1；1H-NMR(300MHz CDCl3)δ7.74(d，J＝8，5Hz，1H)，7.61(d，J＝8.5Hz，1H)， 7.20-7.40(m，7H)，7.13(s，1H)，7.00(m，1H)，6.85(d，J＝ 8.3Hz，2H)，6.66(d，J＝8.3Hz，2H)，4.31(s，2H)，4.06(t， J＝5.9Hz，2H)，2.95(t，J＝5.8Hz，2H)，2.65-2.80(m，4H)， 1.77-1.90(m，4H)；MS(FD)m/e 424(M+)；元素分析，计算值： C，82.24；H，6.90；N，3.31. 测定值：C，82.01；H，6.84；N， 3.37.
实施例13 〔3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-萘-1-基〕〔4-〔2
-(1-哌啶基)乙氧基〕苯基〕甲醇
于室温用20分钟时间，往〔2-(4-甲氧苯基)-3，4-二氢萘-1-基〕〔 4-〔2-(1-哌啶基)乙氧基〕苯基〕甲酮甲磺酸盐(2.00g，3.35mmol)(Jones等人，J.Med.Chem.(药物化学杂志)35：931(1992))于THF(100ml)中的悬浮液中慢慢加入氢化铝锂(1.0g，26mmol)。18小时后浓缩溶液至干，小心用水(50ml)熄灭反应。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×100ml)，合并的有机萃取液用水洗涤，干燥(硫酸钠)，浓缩。用液相色谱提纯(Waters Prep.500，硅胶，梯度洗脱，氯仿→25％氯仿/甲醇)，得到1.0g所需产品，为褐色无定型粉末。1H NMR(300MHz，CDCl3)和结构一致；MS(FD)m/e 469(M+)。
实施例14
〔3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-萘-1-基〕〔4-〔2
-(1-吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲醇
〔2-(4-甲氧苯基)-3，4-二氢萘-1-基〕〔4-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲酮甲磺酸盐(0.85g，1.9mmol)(Jones等人，J.Med.Chem.(药物化学杂志)35：931(1992)，如上述)和氢化铝锂(0.16g，4.0mmol)于THF(150ml)中按照实施例13方法反应，得到670mg所需化合物，为褐色无定型固体。1H NMR(CDCl3，300MHz)和结构一致；MS(FD)m/e 455(M+)；元素分析计算值：C，79.20；H，7.26；N，3.08；测定值：C，79.11；H，7.47；N，2.93。
实施例15
〔2-(4-甲氧苯基)-萘-1-基〕〔4-〔2-(1-哌啶
基)乙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
于室温搅拌下，往实施例13产品(1.90g，4.21mmol)于甲醇(40ml)中的溶液中加入甲醇-盐酸(10ml饱和溶液)，48小时后浓缩反应混合物并干燥，用乙醚研制，过滤并干燥，得到580mg所需化合物，为白色粉末，1H NMR(CDCl3，300MHz)和结构一致；MS(FD)m/e 451(M+-盐酸)。
实施例16
〔2-(4-甲氧苯基)-萘-1-基〕〔4-〔2-(1-吡咯
烷基)乙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
室温搅拌下，向实施例14产品(2.0g，4.58mmol)于甲醇(50ml)中的溶液中加入甲醇-盐酸(10ml饱和溶液)，浓缩反应混合物至20ml，冷至-20℃数小时。过滤得到0.62g所需产品，为白色粉末。1H NMR(CDCl3，300MHz)和结构一致；MS(FD)m/e 437(M+-盐酸)；元素分析计算值：C，76.01；H，6.80；N，2.96；测定值：C，75.95；H，6.76；N，2.98。
制备例7
〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕
〔4-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲酮
往搅拌着的制备例2产品(2.0g，5.2mmol)于二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入碳酸钾(3.6g，26mmol)和1-(2-氯乙基)吡咯烷单盐酸盐(0.8g，5.7mmol)，室温搅拌反应混合物过夜并浓缩，所得油状物溶于氯仿中，充分用水，食盐水洗涤所得溶液，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩，所得油状物用快速色谱法提纯(硅胶，甲醇/氯仿梯度洗脱)得到2.25g(90％)所需产品，为棕色油状物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J＝9.4Hz，
2H)，7.18(d，J＝6.8Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz，2H)，
6.65-6.85(m，4H)，6.60(m，1H)，4.09(t，J＝5.8Hz，2H)，
3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，3.01(t，J＝7.5Hz，2H)，2.88
(t，J＝5.8Hz，2H)，2.65-2.85(m，2H)，2.60-2.75(m，4H)，
1.80-1.90(m，4H)；MS(FD)m/e 483(M+).
实施例17
〔3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基-6-甲氧基萘-1-基〕
〔4-〔2-(1-吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲醇
于0℃搅拌下，用5分钟时间往氢化铝锂(0.34g，8.80mmol)于THF(40ml)中的悬浮液中慢慢加入制备例7产品(2.14g，4.4mmol)于THF(25ml)中的溶液。将反应混合物温热至室温，1小时后使混合物冷至0℃，小心用水(0.4ml)熄灭反应。往该溶液中滴加氢氧化钠(1.2ml，15％w/w水溶液)，随后加水(0.4ml)。搅拌30分钟后，将混合物过滤，固体用THF充分洗涤，浓缩滤液，得到1.60g(75％)所需产品，为白色泡沫，无需进一步提纯可使用。1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.40(d，J＝8.2Hz，2H)，7.33(d，J＝7.6Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，2H)，6.90(d，J＝7.7Hz，2H)，6.75(d，J＝7.8Hz，2H)，6.66(s，1H)，6.45(d，J＝7.6Hz，1H)，5.69(s，1H)，5.64(s，1H)，3.95(t，J＝5.5Hz，2H)，3.72(s，3H)，3.64(s，3H)，2.65-2.85(m，4H)，2.40-2.65(m，6H)，1.60-1.80(m，4H)；MS(FD)m/e 485(M+).
实施例18〔2-(4-甲氧苯基-6-甲氧基萘-1-基〕〔4-〔2-(1 -吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
于室温搅拌下，往实施例17产品(1.61g，3.30mmol)于乙酸乙酯(50ml)中的溶液中加入盐酸气于乙酸乙酯(50ml)中的饱和溶液。浓缩所得反应混合物，得到1.66g(100％)所需产品，为白色泡沫状物，无需进一步提纯可使用。 1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.70-7.80(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)， 7.20-7.30(m，2H)，7.05(m，1H)，6.80-7.00(m，6H)，4.29(s， 2H)，4.20-4.25(m，2H)，3.84(s，3H)，3.75(s，3H)，3.42-3.75 (m，4H)，3.00-3.15(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)；MS(FD)m/e 467(M+-盐酸).
实施例19
〔2-(4-羟基苯基-6-羟基萘-1-基〕〔4-〔2-(1
-吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲烷
于0℃搅拌下，往实施例18产品(1.61g，2.60mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中的溶液中加入三氯化硼(10ml，117mmol)。所得暗紫色溶液于室温封管内搅拌过夜。将溶液冷至0℃，用30分钟时间小心加入甲醇(25ml)，(小心有气体放出)。浓缩溶液。所得物质溶于30％异丙醇/氯仿中，用饱和碳酸氢钠水溶液，食盐水充分洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗产品用径向色谱法提纯(甲醇/氯仿梯度)，得到0.34g(27％)所需产品，为白色泡沫体。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ
9.45(s，1H)，9.36(s，1H)，7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62
(d，J＝9.2Hz，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，1H)，7.00-7.10(m，
2H)，6.80-6.90(m，2H)，6.70-6.80(m，4H)，5.45(s，1H)，4.84
(s，1H)，4.25(s，2H)，3.90-4.05(m，2H)，2.75-2.90(m，2H)，
2.50-2.65(m，4H)，1.60-1.80(m，4H)；13C-NMR(75MHz，DMSO-
d6)δ203.32，191.97，188.16，186.14，185.95，177.43，173.46，
169.60，167.74，163.48，162.30，159.87，158.14，154.98，
152.43，60.50，56.25，54.00，45.05，41.00，37.50，35.00，
30.05，27.50，26.00，22.50，20.00；元素分析，计算值：C，
79.24；H，6.65；N，3.19.测定值：C，78.99；H，6.51；N，2.92；
MS(FD)m/e 440(M+)；IR(KBr)3382.61，2964.00，1610.77，
1509.49cm-1.
制备例8
〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕
〔4-〔2-(1-N，N-二甲氨基)乙氧基〕苯基〕甲酮
制备例2产品(1.6g，4.1mmol)，2-二乙氨基乙基氯化物盐酸盐(0.8g，4.5mmol)和碳酸钾(2.3g，16.4mmol)于二甲基甲酰胺(50ml)中按照制备例3方法反应，得到95％产率的所需化合物。1H-
NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.8Hz，2H)，7.20(d，J＝
8.7Hz，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，6.65-6.80(m，5H)，6.62(m，1H)，4.03(t，J＝6.3Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，3.03(t，J＝7.7Hz，2H)，2.75-2.90(m，4H)，2.61(ABq，J＝7.2Hz，Δv＝14.4Hz，4H)，1.06(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(FD)m/e 485(M+)；元素分析，计算值：C，76.67；H，7.26；N，2.88.测定值：C，76.97；H，7.43；N，2.91.
制备例9〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-2，4-二氢-6-甲氧基 萘-1-基〕〔4-〔3-(1-哌啶基)丙氧基〕苯基〕甲酮
制备例2产品(1.6g，4.1mmol)，1-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐(0.9g，4.5mmol)和碳酸钾(2.3g，16.4mmol)于DMF(50ml)中按照制备例7方法反应，得到95％产率的所需产品。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J ＝8.7Hz，2H)，7.19(d，J＝5.0Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz， 1H)，6.63-6.80(m，5H)，6.60(m，1H)，3.98(t，J＝6.4Hz， 2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，3H)，3.00(t，J＝7.7Hz，2H)， 2.75-2.85(m，2H)，2.30-2.50(m，6H)，1.90-2.00(m，2H)， 1.50-1.65(m，4H)，1.40-1.50(m，2H)；MS(FD)m/e 511(M+)； 元素分析，计算值：C，77.47；H，7.29；N，2.74.测定值： 77.42；H，7.3 6；N，2.72.
实施例20
〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕
〔4-〔2-(1-N，N-二乙氨基)乙氧基〕苯基〕甲醇
制备例8产品(1.7g，3.4mmol)和氢化铝锂(0.3g，6.8mmol)于THF(80ml)中按照实施例17方法反应，定量地得到所需产品。1H-NMR(300MHz，
CDCl3)δ7.33(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20-7.30(m，3H)，6.80-
6.90(m，4H)，6.71(s，1H)，6.50(m，1H)，5.85(d，J＝3.9
Hz，1H)，4.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.74(s，
3H)，2.86(ABq，J＝8.2Hz，Δv＝14.7Hz，4H)，2.60-2.70(m，
6H)，1.85(m，1H)，1.05(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(FD)m/e 487
(M+).
实施例21
〔3，4-二氢-2-(4-甲氧基苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕
〔4-〔3-(1-哌啶基)丙氧基〕苯基〕甲醇
制备例9产品(1.77g，3.50mmol)和氢化铝锂(0.27g，7.00mmol)于THF(50ml)中按照实施例17方法反应，得到97％产率的所需产品。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.32(d，J ＝8.4Hz，2H)，7.20-7.30(m，4H)，6.80-6.90(m，3H)，6.70(s， 1H)，6.50(m，1H)，5.85(s，1H)，3.96(t，J＝6.3Hz，2H)， 3.78(s，3H)，3.74(s，3H)，2.85-2.95(m，2H)，2.60-2.70(m， 2H)，2.25-2.50(m，6H)，1.90-2.00(m，2H)，1.54-1.60(m，4H)， 1.43(s，2H)；MS(FD)m/e 514(M+1).
实施例22
〔2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕〔4-〔2-
(1-N，N-二乙氨基)乙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
实施例20产品(1.6g，3.3mmol)和盐酸(100ml饱和的乙酸乙酯溶液)于乙酸乙酯(100ml)中按照实施例18方法反应，得到90％产率的所需产品。IR(KBr)3416.37，2935.07，2835.72，2575.30， 2437.37，1624.27，1608.84，1510.45cm-1；1H-NMR(300MHz， CDCl3)δ7.72(t，J＝8.6Hz，2H)，7.15-7.30(m，4H)，7.05(m， 1H)，6.85-6.95(m，3H)，6.72(d，J＝8.6Hz，2H)，4.40-4.50 (m，2H)，4.35(s，3H)，3.92(s，3H)，3.83(s，3H)，3.35-3.45 (m，2H)，3.20-3.35(m，4H)，1.43(t，J＝7.2Hz，6H)；MS(FD) m/e470(M+-盐酸)；元素分析，计算值：C， 73.57；H，7.17；N，2.77.测定值：C，73.80；H，7.35；N，2.77.
实施例23
〔2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕〔4-〔3-
(1-哌啶基)丙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
实施例21产品(1.5g，2.9mmol)和盐酸(50ml饱和乙酸乙酯溶液)于乙酸乙酯(50ml)中按照实施例18方法反应，得到97％产率的所需产品。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.80(m，2H)，7.42(d，J＝8.4Hz， 1H)，7.15-7.30(m，3H)，7.05(m，1H)，6.85-6.95(m，4H)，6.69 (d，J＝8.6Hz，2H)，4.34(s，2H)，3.97-4.03(m，2H)，3.92(s，3H)，3.82(s，3H)，3.50-3.60(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，2.57-2.70(m，2H)，2.20-2.50(m，4H)，1.80-2.00(m，4H)；MS(FD)m/e 495(M+-盐酸)；元素分析，计算值：C，74.49；H，7.20；N，2.63.测定值：C，74.74；H，7.36；N，2.75.
实施例24〔2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘-1-基〕〔 4-〔 2- (1-N，N-二乙氨基)乙氧基〕苯基〕甲烷
实施例22产品(1.32g，2.60mmol)和三氯化硼(10.0ml，117.0mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中按照实施例19方法反应，得到76％产率的所需产品，为白色粉末。 IR(KBr)3356.57，2973.65，1734.23，1704.33，1610.77，1509.49 cm-1；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，9.43(s，1H)， 7.56-7.70(m，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00-7.15(m. 3H)，6.95(m，1H)，6.82(d，J＝8.6Hz，2H)，6.65-6.78(m， 4H)，4.23(s，2H)，4.00(t，J＝6.4Hz，2H)，2.65-2.75(m， 2H)，2.40-2.60(m，4H)，0.90(t，J＝7.1Hz，6H)；13C-NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ156.53，156.45，154.87，136.65，134.44， 133.49，132.66，132.28，130.14，128.90，128.73，126.93， 126.57，125.18，118.73，115.01，114.32，109.43，66.22，51.43， 47.00，39.00，33.81，11.87；MS(FD)m/e 442(M+)；HRMS(FAB+) for C29H31NO3计算值：442.2382，测定值：442.2381.
制备例10
〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕
〔4-〔2-(1-溴)乙氧基〕苯基〕甲酮
于室温搅拌下，往制备例2产品(4.00g，10.0mmol)于2-丁酮(100ml)中的溶液中加入碳酸钾(2.76g，20.0mmol)和1，2-二溴乙烷(17.2ml，100mmol)，回流该溶液过夜并过滤和浓缩。所得棕色油状物用快速色谱法提纯(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)，得到4.40g(89％)所需产品，为棕色油状物。1H-NMR(300MHz， CDCl3)δ7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)， 6.86(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(d，J＝8.7Hz，3H)，6.78(d， J＝6.8Hz，2H)，6.60(m，1H)，4.26(t，J＝6.1Hz，2H)，3.78 (s，3H)，3.70(s，3H)，3.60(t，J＝6.4Hz，2H)，3.01(t，J＝ 7.7Hz，2H)，2.75-2.85(m，2H)；元素分析，计算值：C，65.73； H，5.11.测定值：C，65.96；H，5.28.
制备例11
〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕
〔4-〔2-(1-六亚甲基亚氨基)乙氧基〕苯基〕甲酮
于室温搅拌下，往制备例10产品(2.1g，4.3mmol)于二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入碳酸钾(1.8g，13mmol)和六亚甲基亚胺(0.9ml，13mmol)。加热溶液至100℃，搅拌过夜，浓缩混合物，所得棕色油状物分配于氯仿和水之间，有机萃取液用食盐水洗涤，干燥(硫酸钠)，过滤并浓缩。所得黄色油状物用径向色谱法提纯(乙酸乙酯/己烷/甲醇梯度)，得到0.95g(43％)所需产品，为黄色油状物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81(d，J＝8.7Hz，2H)，7.21(d，J＝6.9Hz，1H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，6.60-6.85(m，7H)，4.00-4.50(m，2H)，3.80(s，3H)，3.72(s，3H)，2.85-3.10(m，4H)，2.70-2.85(m，6H)，1.50-1.80(m，8H)；元素分析，计算值：C，77.47；H，7.29；N，2.74.测定值：C，77.25；H，7.16；N，2.71；MS(FD)m/e 511(M+).
实施例25 〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕 〔4-〔2-(1-六亚甲基亚氨基)乙氧基〕苯基〕甲醇
于0℃搅拌下，用5分钟时间往氢化铝锂(0.3g，7.2mmol)于THF(40ml)中的悬浮液中慢慢加入制备例11产品(1.8g，3.6mmol)于THF(25ml)中的溶液。使反应混合物温热至室温，1小时后，使混合物冷至0℃，小心用水(0.4ml)熄灭反应。往该溶液中慢慢加入氢氧化钠(1.2ml，15％w/w水溶液)再加入水(0.4ml)。搅拌30分钟后，过滤混合物，固体充分用THF洗涤，浓缩滤液，得到1.71g(93％)所需产品，为白色泡沫体，无需进一步提纯可使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝8.5Hz，2H)，7.20-7.30
(m，3H)，6.80-6.90(m，4H)，6.73(s，1H)，6.55(m，1H)，5.88
(s，1H)，4.06(t，J＝6.3Hz，2H)，3.81(s，3H)，3.76(s，
3H)，2.85-3.00(m，4H)，2.75-2.85(m，4H)，2.63-2.75(m，2H)，
2.95(m，1H)，1.60-1.75(m，8H)；元素分析，计算值：C，
77.16；H，7.65；N，2.73.测定值：C，77.33；H，7.79；N，2.71；
MS(FD)m/e 513(M+).
实施例26
〔2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕〔4-〔2-
(1-六亚甲基亚氨基)乙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
室温搅拌下，往实施例25产品(1.7g，3.3mmol)于乙酸乙酯(100ml)中的溶液中加入盐酸(100ml乙酸乙酯中的饱和溶液)，浓缩所得混合物，得到1.66g(94％)所需产品，不用进一步提纯可使用。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(t，J＝ 8.9Hz，2H)，7.43(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20-7.35(m，3H)， 7.10(m，1H)，6.85-7.00(m 4H)，6.75(d，J＝8.6Hz，2H)， 4.45-4.60(m，2H)，4.37(s，2H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H)， 3.55-3.70(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)， 2.10-2.25(m，2H)，1.80-2.00(m，4H)，1.60-1.80(m，2H)；13C- NMR(75MHz，DMSO)δ155.6，137.15，134.29，134.19，134.08， 132.29，130.15，129.01，128.79，127.28，126.91，125.95， 124.94，118.63，114.61，113.70，106.79，62.42，55.20，55.13， 55.10，54.85，54.10，33.77，30.44，26.05，22.72；元素分 析，计算值：C，74.49；H，7.20；N，2.63.测定值：C，74.73； H，7.16；N，2.62；MS(FD)m/e 495(M+-盐酸)；IR (KBr)2934.10，2 862.73，2835.72，2448.94，1624.27，1608.84， 1511.42cm-1.
实施例27
〔2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘-1-基〕〔4-〔2-
(1-六亚甲基亚氨基)乙氧基〕苯基〕甲烷
于0℃搅拌下，往实施例26产品(1.3g，2.4mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中的溶液中加入三氯化硼(10ml，117mmol)。于封管内室温搅拌所得暗紫色溶液过夜，然后冷至0℃，用30分钟时间慢慢加入甲醇(25ml)。(小心有气体发出)，浓缩所得溶液，粗产品溶于20％甲醇/氯仿中，依次用饱和碳酸氢钠和食盐水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得棕色泡沫体用径向色谱法提纯(乙酸乙酯/三乙胺/甲醇/己烷梯度)，得到褐色固体。该物质溶于乙酸乙酯中，再用饱和碳酸氢钠洗涤，浓缩有机相，得到0.60g(54％)所需产品，为白色泡沫状物。 1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.64(s， 1H)，9.41(s，1H)，7.55-7.70(m，2H)，7.24(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.00-7.10(m，3H)，6.95(m，1H)，6.81(d，J＝8.6Hz， 2H)，6.70-6.78(m，4H)，4.23(s，2H)，3.91(t，J＝6.0Hz， 2H)，2.70-2.80(m，2H)，2.55-2.70(m，4H)，1.40-1.60(m，8H)； 元素分析，计算值：C，79.63；H，7.11；N，2.99.测定值：C， 79.35；H，6.87；N，2.75；MS(FD)m/e 468(M+)；IR(KBr) 3362.35，2926.39，2855.98，1734.23，1704.33，1610.77，1509.49 cm-1.
制备例12
〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-3，4-二氢-6-甲氧基
萘-1-基〕〔4-〔2-(1-吗啉基)乙氧基〕苯基〕甲酮
制备例10产品(2.1g，4.3mmol)，吗啉(1.13ml，12.9mmol)和碳酸钾(1.78g，12.9mmol)于THF(50ml)中按照制备例11方法反应，得到80％产率的所需产品，为稠油状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝8.7Hz，
2H)，7.60(m，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，6.88(d，J＝8.7
Hz，1H)，6.65-6.80(m，5H)，4.05-4.20(m，2H)，3.80(s，3H)，
3.73(s，3H)，3.70-3.80(m，4H)，2.90(t，J＝7.9Hz，2H)，
2.75-2.85(m，4H)，2.50-2.60(m，4H)；MS(FD)m/e 499(M+)；
元素分析，计算值：C，74.53；H，6.66；N，2.80.测定值：C，
74.75；H，6.58；N，2.83.
制备例13〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕 〔4-〔2-(1-(3，3-二甲基)吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲酮
制备例10产品(2.1g，4.3mmol)，3，3-二甲基吡咯烷(1.2g，12mmol)和碳酸钾(1.8g，13mmol)在DMF(100ml)中按照制备例11方法反应，得到60％产率的所需产品，为稠油状物。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.80(d，J ＝8.7Hz，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，2H)，6.87(d，J＝8.6Hz， 1H)，6.73-6.80(m，3H)，6.67(d，J＝8.6Hz，2H)，6.60(m， 1H)，4.05(m，2H)，3.78(s，3H)，3.71(s，3H)，2.89-3.05(m， 2H)，2.73-2.86(m，4H)，2.64-2.75(m，2H)，2.04(s，2H)，1.60 (t，J＝6.9Hz，2H)，1.07(s，6H)；MS(FD)m/e 511(M+).
实施例28
〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕
〔4-〔 2-(1-吗啉基)乙氧基〕苯基〕甲醇
制备例12产品(1.6g，3.2mmol)和氢化铝锂(0.3g，7.2mmol)于THF(65ml)中按照实施例25方法反应，得到98％产率的所需产品，为白色泡沫状物。1H-NMR(300Hz，CDCl3)δ7.39(d，8.7Hz，2H)，7.20-7.30(m，4H)，6.80-7.00(m，3H)，6.73(m，1H)，6.55(m，1H)，5.86(d，J＝4.2Hz，1H)，4.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.70-3.80(m，4H)，3.76(s，3H)，2.85-3.00(m，2H)，2.75-2.85(m，2H)，2.65(m，1H)，2.55-2.65(m，4H)，1.05-1.10(m，2H)；MS(FD)m/e 501(M+)；元素分析，计算值：C，74.23；H，7.03；N，2.79.测定值：C，74.51；H，7.18；N，2.79.
实施例29〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕 〔4-〔2-(1-(3，3-二甲基)吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲醇
制备例13产品(1.3g，2.5mmol)和氢化铝锂(0.2g，5.0mmol)于THF(65ml)中按照实施例25方法反应，得到98％产率的所需产品，为白色泡沫状物。1H-NMR(300MHz， CDCl3)δ3.33(d，J＝8.6Hz，2H)，7.20-7.30(m，3H)，6.80- 6.90(m，4H)，6.70(m，1H)，6.52(m，1H)，5.85(s，1H)，4.04 (t，J＝6.1Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.74(s，3H)，2.80-2.95 (m，4H)，2.60-2.75(m，4H)，2.42(s，2H)，2.20(m，1H)，1.85 (m，1H)，1.61(m，1H)，1.08(s，6H)；MS(FD)513(M+)；元素。 分析，计算值：C，77.16，H，7.65，N，2.73.测定值：C，77.33； H，7.51；N，2.69.
实施例30
〔2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕〔4-〔2-
(1-吗啉基)乙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
实施例28产品(1.58g，3.1mmol)和盐酸(100ml于乙酸乙酯中的饱和溶液)于乙酸乙酯(100ml)中按照实施例26方法反应，得到94％产率的所需产品，为白色泡沫状物。 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.70-7.85(m，2H)，7.44 (d，J＝8.4Hz，1H)，7.20-7.40(m，4H)，6.86-7.15(m，4H)， 6.70-6.86(m，2H)，4.50-4.65(m，2H)，4.25-4.50(m，4H)， 3.83-4.10(m，2H)，3.94(s，3H)，3.85(s，3H)，3.50-3.70(m， 2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)；MS(FD)m/e 483 (M+-盐酸).
实施例31
〔2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕〔4-〔2-
(1-(3，3-二甲基)吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
实施例29产品(1.2g，2.4mmol)和盐酸(100ml于乙酸乙酯中的饱和溶液)于乙酸乙酯(100ml)中按照实施例26方法反应，得到92％产率的所需产品，为白色泡沫状物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.29(t，J＝9.3Hz，
2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，1H)，7.15-7.30(m，3H)，7.19(d，J
＝6.8Hz，1H)，6.85-7.00(m，4H)，6.73(d，J＝7.52Hz，2H)，
4.48(s，2H)，4.35(s，2H)，3.93(s，3H)，3.83(s，3H)，3.60(m，1H)，3.15-3.50(m，2H)，3.15(m，1H)，2.76(m，1H)，2.05(m，1H)，1.85(m，1H)，1.75(m，1H)，1.33(s，3H)，1.22(s，3H)；MS(FD)m/e 495(M+-盐酸)；元素分析，计算值：C，74.49；H，7.20；N，2.63.测定值：C，74.70；H，7.18；N，2.47.
实施例32〔2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘-1-基〕〔4-〔2- (1-吗啉基)乙氧基〕苯基〕甲烷
实施例30产品(1.28g，2.40mmol)和三氯化硼(10ml，117mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中按照实施例27方法反应，得到28％产率的所需产品，为白色固体。 IR(KBr)3317.99，2927.35，2868.51，1610.77，1509.49cm-1；1H- NMR(300MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝9.3Hz，1H)，7.55(m，1H)， 7.37(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10-7.20(m，2H)，6.65-7.05(m， 8H)，5.50(brs，2H)，4.32(s，2H)，4.00-4.20(m，2H)，3.70- 3.80(m，4H)，2.70-2.85(m，2H)，2.50-2.70(m，4H)；MS(FD) m/e 456(M+)；元素分析，计算值：C，76.46；H，6.42；N，3.07. 测定值：C，76.75；H，6.44；N，3.02.
实施例33
〔2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘-1-基〕〔4-〔2-
(1-(3，3-二甲基)吡咯烷基)乙氧基〕苯基〕甲烷
实施例31产品(1.2g，2.3mmol)和三氯化硼(10ml，117mmol)于1，2-二氯乙烷(30ml)中按照实施例27方法反应，得到58％产率的所需产品，为白色固体。 IR(KBr)3370.07， 2955.32，2869.48，1711.08，1610.77，1510.46cm-1；1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝9.2Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz， 1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10-7.15(m，3H)，6.98(m， 1H)，6.75-6.85(m，4H)，6.58(d，J＝8.5Hz，2H)，4.28(s， 2H)，4.11(t，J＝7.70Hz，2H)，290(t，J＝5.9Hz，2H)， 2.82(t，J＝6.7Hz，2H)，2.79(t，J＝6.7Hz，2H)，1.66(t， J＝6.9Hz，2H)，1.10(s，6H)；MS(FD)m/e 468(M+)；元素 分析，计算值：C，79.63；H，7.11；N，3.00.测定值：C，79.65； H，7.24；N，2.72.
制备例14
2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基)(4-甲氧苯基)
甲酮
往50ml二噁烷中加入6.0g(15mmol)〔3，4-二氢-2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕(4-甲氧苯基)甲酮和7.3g(32mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，将混合物加热回流2小时，室温搅拌60小时，将混合物浓缩至干，残留物溶于500ml二氯甲烷中，用400ml 2N氢氧化钠洗涤3次，随后用500ml去离子水洗涤。分离所得有机层，用硫酸钠干燥，真空除去溶剂。所得产物用快速色谱法提纯(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)，得到4.75g(80％)标题化合物。为白色泡沫状物。
NMR QE300 MHz in CDCl3：(3.80ppm，s，3H)，
(4.00ppm，s，3H)，(6.75ppm，d，2H)，(6.85ppm，d，2H)，
(7.20ppm，dd，1H)(7.30ppm，ds，1H)，(7.40ppm，d，2H)，
(7.60ppm，d，1H)，(7.75ppm，d，2H)，(7.95ppm，d，1H).Ms
(FD)me/e 398(M+)；元素分析，计算值：C，78.37；H，5.57.
测定值：C，78.55；H，5.78.
实施例34
〔2-(4-甲氧苯基)-6-甲氧基萘-1-基〕〔4-〔2-
(1-哌啶基)乙氧基〕苯基〕甲烷盐酸盐
往20ml丙基苯中加入240mg(6.01mmol)95％氢化铝锂和240mg(0.484mmol)制备例14化合物，将混合物加热回流35分钟，冷至室温，小心往混合物中加入1ml去离子水，再加入3ml 15％氢氧化钠/去离子水(w/w)，再加入1ml去离子水。室温搅拌混合物15分钟，真空过滤除去沉淀，母液用二氯甲烷(100ml)稀释，用食盐水洗涤一次，用硫酸钠干燥，旋转蒸发至干，棕色胶状物用径向色谱法提纯(4mm板，19∶1的二氯甲烷∶甲醇作洗脱剂)，得到标题化合物。
NMF QE300 MHz in CDCl3：(1.55ppm，m，2H)，
(1.75ppm，复合的，4H)，(2.60ppm，复合的，4H)，(2.85ppm，t，
2H)，(3.95ppm，s，3H)，(4.05ppm，s，3H)，4.20ppm，t，2H)，
(4.45ppm，s，2H)，(6.85ppm，d，2H)，(7.00ppm，复合的，4H)，
(7.15ppm，dd，1H)，(7.25ppm，ds，1H)，(7.35ppm，d，2H)，
(7.50ppm，d，1H)，7.80ppm，d，1H)，(7.90ppm，d，1H).MS(FD)
me/e 481(M+).
实施例35〔2-(4-羟基苯基)-6-羟基萘-1-基〕〔4-〔2- (1-哌啶基)乙氧基〕苯基〕甲烷
往制备例12的脱保护产物(0.51g，1.00mmol)(通过本文所述标准脱保护方法完成脱保护)于正丙基苯的悬浮液中于搅拌下加入Red-Al(0.87g，6.00mmol)，加热混合物至回流，3小时后将溶液冷至室温，用过量的1.0N盐酸小心熄灭反应，所得两相混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和碳酸氢钠洗涤，再用食盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，粗产品用径向色谱法提纯(硅胶，乙酸乙酯/己烷/甲醇/三乙胺之比为2.5/2.5/0.7/0.3)，得到标题化合物。
试验方法
一般的制备方法
在说明方法的实例中，使用绝经后模型确定依赖于循环脂类化合物的各种治疗方法的效果。
从Charles River实验室(Portge，MI)获得七十五天龄的雌性Sprague Dawley大鼠(体重范围200-225g)。动物在Charles River实验室进行两侧卵巢切除术(OVX)，或者进行Sham外科手术，一周后装运，到达后，以每笼3或4只放在金属挂笼之内，并任意喂食(钙含量约0.5％)及水一周。室温维持在22.2°±1.7℃，相对湿度40％，室内光照期为12小时有光，12小时黑暗。给药方案，组织收集：一周驯养后(即OVX后两周)，开始用试验化合物每天给药。除另有说明以外，用17α-乙炔基雌甾二醇或试验化合物以1％的羧甲基纤维素悬浮液或溶于20％环糊精中每天口服给药，共4天，随后称重并用氯胺酮∶甲苯噻嗪(Xylazine)(2∶1，v∶v)混合物麻醉动物，用心脏刺针收集血样，用CO2通过室息法处死动物，通过中线切口取出子宫，称出湿子宫重量。
胆甾醇分析：血样于室温下凝2小时，于3000rpm离心10分钟得到血清。用Boehringer Mannheim Diagnostics高效胆甾醇试验测定血清胆甾醇。简言之将胆甾醇氧化成胆甾-4-烯-3-酮和过氧化氢，过氧化氢于过氧化物酶存在下和苯酚及4-氨基安替比林反应得到对苯醌亚胺染料，这在分光光度计500nm处可以测到。根据标准曲线可以计算出胆甾醇的浓度。用Biomek Automated Workstation可以自动完成全部测定。
子宫嗜曙红细胞过氧化物酶(EPO)试验：将子宫保存于4℃直到进行酶分析。子宫在含有0.005％三硝基甲苯X-100的50体积的50mMTris缓冲液中进行匀化，在该Tris缓冲液中加0.01％过氧化氢和10mM邻亚苯基二胺(最终浓度)，同时于450nm监测吸收度增加1分钟。子宫中嗜曙红细胞的存在说明化合物的雌激素活性。在反应曲线最初直线部分上测定15秒间隔时的最高速度。
化合物来源：从Sigma化学公司(st.Louis MO)得到17α-乙炔基雌二醇。
式I化合物对血清胆甾醇的影响
及激动/非激动活性的测定
表1中的数据表示比较卵巢切除术后的鼠，用17-α-乙炔基雌二醇(EE2；口服适当形式的雌激素)处理的鼠和用本发明某些化合物处理的鼠的结果。虽然EE2当口服给药0.1mg/kg/天时会引起血清胆甾醇降低，但它还对子宫有刺激作用，因此EE2子宫重量显著大于卵巢切除术的试验动物的子宫的重量。子宫对雌激素的这种反应在本技术领域中得到公认。
和卵巢切除术对照组动物比较本发明化合物通常不仅能降低血清胆甾醇，而且大多数试验化合物仅使子宫重量稍有增加至略有降低。和本领域已知的雌激素类化合物比较，对子宫重量无不利影响而能使血清胆甾醇降低这一优点是十分难得的，也是极需要的。
如以下数据所表示，也通过估计嗜曙红细胞渗入子宫中评价雌激素活性。本发明化合物不引起在卵巢切除的鼠的基质层中观察到的嗜曙红细胞数目的任何增加，而雌二醇在嗜曙红细胞的渗入中引起实际上的预期的增加。
下面表1中的数据表示每次处理5-6只鼠的反应。
表 1
剂量 子宫重量 子宫EPO 血清胆甾醇化合物 mg/kg (％增加vs.OVX) (V.max) (％降低vs.OVX)EE2 0.1 86.3 116.4 81.4实施例1 0.01 -11.2 4.2 42.9
0.1 23.1 7.2 59.9
1.0 29.7 4.5 75.0
10.0 12.2 3.6 63.4实施例2 0.01 2.4 4.5 34.2
0.1 24.6 4.5 63.0
1.0 4.1 4.8 78.1
10.0 2.6 4.2 58.8实施例3 0.01 2.0 5.4 33.3
0.1 7.1 4.2 56.7
1.0 0.0 4.2 63.6
10.0 4.5 4.8 74.7实施例4 0.01 - - -
0.1 52.1 3.6 21.2
1.0 22.8 2.9 37.2
10.0 75.2 3.4 20.8实施例5 0.01 - - -
0.1 43.2 3.4 6.0
1.0 16.0 4.3 62.0
10.0 25.3 2.6 46.2
表 1(续)
剂量 子宫重量 子宫EPO 血清胆甾醇化合物 mg/kg (％增加vs.OVX) (V.max) (％降低vs.OVX)实施例11 0.01 - - -
0.1 48.1 4.8 60.2
1.0 47.4 3.9 73.5
10.0 14.4 3.9 72.4实施例12 0.01 - - -
0.1 26.3 12.0 46.3
1.0 18.6 4.8 49.9
10.0 25.1 4.5 50.1实施例15 0.01 29.3 4.6 12.4
0.1 41.6 7.0 53.4
1.0 21.2 5.2 66.0
10.0 53.7 5.5 55.4实施例19 0.01 - - -
0.1 -12.4 0.9 4.5
1.0 1.0 5.4 19.7
10.0 7.1 4.5 40.9实施例22 0.01 - - -
0.1 83.9 45.0 72.0
1.0 87.5 41.1 60.5
10.0 89.3 46.2 68.7实施例24 0.01 - - -
0.1 87.7 13.8 69.2
1.0 77.8 55.8 50.0
10.0 86.7 36.3 48.4
表 1(续)
剂量 子宫重量 子宫EPO 血清胆甾醇化合物 mg/kg (％增加vs.OVX) (V.max) (％降低vs.OVX)实施例26 0.01 - - -
0.1 32.4 5.4 45.1
1.0 64.2 9.9 55.5
10.0 48.0 9.9 60.6
0.1 48.4 12.0 56.9
1.0 23.2 7.2 68.1
10.0 38.8 4.2 56.6实施例32 0.01 - - -
0.1 50.5 9.3 57.9
1.0 55.4 39.3 60.3
10.0 69.7 34.8 65.7实施例33 0.01 - - -
0.1 40.8 12.9 25.2
1.0 79.0 55.2 41.1
10.0 63.0 73.5 52.8
除了本发明化合物有上述优点以外，特别是当和雌二醇比较时，上述数据清楚地表明式I化合物并不是雌激素的相似物。而且在任何治疗上未发现有任何有害的毒理学效应(存活率)。骨质疏松试验方法
按照下述一般制备方法，大鼠每日被处理共35天(每个处理组6只鼠)，于第36天用CO2室息处死。如本文所述测定的，35天时间对于最大程度地降低骨密度是足够的。在处死时，取出子宫，和外围组织分离。在测定湿重以前将液体排除，以确定和完全的卵巢切除术有关的雌激素的缺陷。与卵巢切除术比较子宫重量一般大约降低75％。然后将子宫放在10％中性缓冲的福尔马林液中，以便其后进行组织学分析。
切除右股骨，在干骺端通过影像分析方法(NIH影像)用数字化的X-射线进行分析。这些动物的胫骨的近端的状况也用定量计算机化的X射线体层照相机扫描。
按照上述方法，用在20％的羟丙基β-环糊精中的本发明的化合物和乙炔基雌二醇(EE2)对试验动物口服给药。以下表2及表3中所示的股骨干骺端的数据是在与完整的和卵巢切除术后的试验动物比较情况下，用式I化合物进行处理的结果。其结果以平均值±平均值的标准偏差表示。
表 2
未端股骨干骺
(X-射线影像分析化合物/处理 剂量/kg -Gray Score)Sham(20％环糊精) - 30.5±4.3*卵巢切除术对照组 - 5.5±0.6(20％环糊精) EE2 0.1mg 32.8±7.9*实施例1 0.1mg 24.7±4.2*
1.0mg 21.7±4.7*
10.0mg 21.9±3.2实施例3 0.1mg 14.5±3.6
1.0mg 31.4±5.8*
10.0mg 26.6±6.3*
*P≤0.5对原始数据的双尾Student氏T检验。
表 3
未端股骨干骺
(X-射线影像分析化合物/处理 剂量/kg -Gray Score)Sham(20％环糊精) - 44.7±6.4*卵巢切除术对照组 - 7.2±2.2(20％环糊精)EE2 0.1mg 44.4±4.8实施例2 0.01mg 19.6±3.3
0.1mg 25.7±5.9*
1.0mg 21.5±3.2*
10.0mg 30.0±4.5
*P≤0.05对原始数据的双尾Student氏T检验。
总之，试验动物进行卵巢切除术，与完整的，赋形剂处理的对照组比较，会引起股骨密度的严重降低。口服给予乙炔基雌二醇(EE2)能防止这种损失，但这种治疗法仍存在子宫刺激的危险。
本发明化合物以通常依赖于剂量的方式能防止骨损失，因此本发明化合物能用于治疗绝经后综合症，特别是骨质疏松。MCF7增生试验：
MCF-7乳腺癌细胞(ATCC HTB 22)保存在MEM(最低基础础介质，无红酚，Sigma，st，Louis，MO)中，补加10％牛胎儿血清(FBS)(v/v)，L-谷氨酰胺(2mM)，丙酮酸钠(1mM)，HEPES {(N-〔2-羟乙基〕哌嗪-N′-〔2-乙磺酸〕10mM)，非必需氨基酸和牛胰岛素(1μg/ml)(维持介质)。试验前10天，将MCF-7细胞转移到维持介质中，补加10％葡聚糖涂敷的木炭，除去牛胎儿血清(DCC-FBS)试验介质)，以代替10％FBS，排空甾族化合物。MCF-7细胞用细胞离解介质(Ca++/Mg++，无HBSS(无红酚)，补加10mM HEPES和2mM EDTA)从维持烧瓶中移出。细胞用试验介质洗两次，调节到80,000细胞/mL，将大约100μL(8,000细胞)加入到平底微量培养皿中，(Costar 3596)，于37℃，5％ CO2湿孵化器中保温48小时，使细胞粘连并在转移后平衡。在试验介质中制备一系列药品稀释液或作为稀释剂对照的DMSO，将50μl转移到一式三份的微量培养物中，随后加50μL试验介质，使最终体积为200μL。再于37℃，5％CO2的湿孵化器中保温48小时，微量培养物用氚化的胸苷(1uCi/孔)脉冲4小时，培养物于-70℃冷冻24小时，随后解冻，用Skatron半自动细胞收集器收集微量培养物。样品用Wallac Betaplaceβ计数器通过液体闪烁计数。以下表4显示本发明某些化合物的IC50值。
表 4
化合物(实施例参考) IC50nM
1 100
2 0.1
3 0.7
24 在试验浓度
下无活性
27 1.0DMBA诱发的乳房肿瘤的抑制：
使雌激素依赖性乳房肿瘤在雌性Sprague-Dawley鼠体内产生(鼠从Harlan Industries，Indianapolis，Indiana购买)。于约55天龄时给鼠口服20mg 7，12-二甲基苯并〔a〕蒽(DMBA)。给予DMBA后约6周，每周触摸乳腺，观察肿瘤的出现。一当一个或多个肿瘤出现，即用米尺测量器测量每一肿瘤的长直径和短直径。记录测量结果，选出用于试验的动物。设法在治疗组和对照组中均匀分配各种大小的肿瘤，以使得平均大小的肿瘤同等地分配在各试验组之间。每个试验的对照组和试验组包括5-9只动物。
式I化合物或者于2％阿拉伯胶中经腹膜内注射施用，或者口服施用。口服使用的化合物或者溶于，或者悬浮于0.2ml玉米油中。每种处理(包括阿拉伯胶和玉米油对照组处理)均对每个试验动物每天施用一次。在最初测量肿瘤大小和选择试验动物后，依上述方法每周测量肿瘤。对动物的处理和测量持续3-5周，此时确定肿瘤的最终面积。对于每个化合物和对照处理，确定出平均肿瘤面积的变化。子宫纤维化试验方法试验1
用本发明化合物给患子宫纤维化的3-2个妇女施用。所用化合物的量为0.1-1000mg/天，给药3个月。
在给药期间对妇女进行观察，直到断药后3个月，观察子宫纤维化的结果。试验2
使用和试验1相同的方法，只是给药周期为6个月。试验3
使用和试验1相同的方法，只是给药时间为一年。试验4A.在豚鼠体内引入纤维性肿瘤
长期雌激素刺激被用于诱发性成熟雌性豚鼠体内平滑肌瘤(Ieiomyomata)。动物用雌二醇每周注射3-5次，共2-4个月或者直到出现肿瘤。治疗包括用本发明化合物或赋形剂每天给药3-16周，然后处死动物，取出子宫，分析肿瘤的退化。B.将人子宫纤维性组织植入裸鼠体内
将人平滑肌瘤植入性成熟的，摘除卵巢的雌性裸鼠腹膜腔和/或子宫肌层内，提供外源性雌激素诱发移植组织的生长。在某些情况下，将收集到的肿瘤细胞于植入之前在体外进行培养。治疗包括用本发明化合物或者赋形剂通过每天灌胃给药3-16周，取出植入物，测量其生长或衰退。处死动物后取出子宫，评价该器官的状况。试验5A.收集人子宫纤维性肿瘤组织，于体外作为基本不变的培养物保存。外科手术样品通过无菌筛，或者从周围组织剥离制得单细胞悬浮液。将细胞保存在含10％血清和抗生素的介质中。测定有及没有雌激素存在时的生长速度。测定细胞产生补体成分C3的能力及它们对生长因子和生长激素的反应。在用孕激素，GnRH，本发明化合物和赋形剂治疗后，评价体外培养物的增生反应。每周评价甾族激素受体的水平，以便确定是否于体外保持了重要的细胞特征。使用5-25个患者的组织。
上述试验中至少有一个试验的活性表明，本发明化合物在治疗子宫纤维化中是有效的。子宫内膜异位试验方法
在试验1和2中，可以检查施用本发明的化合物14天和21天对于移植的子宫内膜组织的影响。试验1
十二到三十只成年CD种雌性大鼠用作试验动物，分成相等数量的三个小组。监视所有动物的发情周期。在发情前一天对每只动物进行手术。将每组雌鼠的左子宫角移出，切成小方块，将小块松弛地缝合在邻近于肠系膜血流的各位点处。另外，将第2组的雌鼠除掉卵巢。
手术后第二天，第1组和第2组的动物接受腹膜内注射水14天，而第3组的动物接受腹膜内注射本发明化合物，每千克体重1.0mg，注射同样长的时间。治疗14天后，将每只雌鼠处死，将子宫内膜移植物，肾上腺，余下的子宫及卵巢(适当的话)取出，准备进行组织学检查。称量卵巢及肾上腺。试验2
12-30只成年CD种雌鼠用作试验动物，分成数量相等的两组。监视所有动物的发情期。在发情前一天对每只雌鼠进行手术。每组的雌鼠被取出左子宫角，切成小方块，将小方块松弛地缝合在邻近肠系膜血流的各位点处。
手术后约50天，第1组的动物接受腹膜内注射水，共21天；而第2组的动物接受腹膜内注射本发明化合物，每公斤体重1.0mg，同样长的时间。21天治疗后处死每只动物，取出子宫内膜移植物和肾上腺，并称重。测量移植物说明生长情况，监视发情周期。试验3A.子宫内膜异位的手术诱导
子宫内膜组织的自身移植被用于在大鼠和/或兔体内诱发子宫内膜异位。繁殖成熟期的雌性动物进行两侧卵巢切除术，供给外源性雌激素，以提供特定的和恒定水平的激素。将自身的子宫内膜组织植入5-150只动物的腹膜内，提供雌激素以诱导移植组织的生长。用本发明的化合物通过每天灌胃处理，共进行3-16周。取出植入物，测量其生长或衰退。处死动物后取出子宫的完整角，评价子宫内膜的状况。B.在裸鼠体内植入人的子宫内膜组织
将人的子宫内膜损伤组织植入性成熟的已阉割的雌性裸鼠的腹膜内，供给外源性雌激素，以诱发移植组织的生长。在某些情况下，将得到的子宫内膜细胞于植入之前在体外进行培养。用本发明化合物通过每天灌胃处理，共进行3-16周。取出植入物，测量其生长或衰退，处死动物，取出子宫，评价完整的子宫内膜的状况。试验4A 获得人子宫内膜损伤组织，并作为基本未改变的培养物保存于体外。手术样品通过无菌筛，或者与周围组织分开得到单细胞悬浮液。细胞保存在含10％血清和抗生素的介质中。测定于存在雌激素或无雌激素情况下其生长速率。评价细胞产生补体成分C3的能力，以及它们对生长因子和生长激素的反应。用孕激素，GnRH，本发明化合物及赋形剂处理后，评价体外培养物的增生反应。每周评价甾族激素受体的水平，以便确定体外是否维持了重要的细胞特征。使用5-25个患者的组织。
任何上述试验的活性均说明，本发明化合物可用于治疗子宫内膜异位。主动脉平滑肌细胞增生/再狭窄的抑制试验方法
本发明化合物具有抑制主动脉平滑细胞增生的能力。这可以通过使用从兔主动脉得到的培养的平滑细胞来证实，通过测定DNA合成确定增生，细胞通过如Ross所述的移植方法得到(J.of Cell Bio.(细胞生物学杂志)50：172(1971))。将细胞放在96穴微量效价皿中5天。培养物变为融合的并停止生长。将细胞转移到Dulbecco’s改性的Eagle’s介质(DMEM)中，其中含0.5-2％贫血小板血浆，2mM L-谷氨酰胺，100U/ml盘尼西林，100mg/ml链霉素，1mC/ml 3H-胸苷，20ng/ml血小板-衍生生长因子及各种浓度的本发明化合物。化合物的储备溶液于二甲亚砜中制备，然后稀释到上述试验介质中的适当浓度(0.01-30mM)，细胞于5％ CO2/95％空气及37℃下保温24小时。24小时后细胞用甲醇固定。掺入DNA中的3H胸苷可通过如Bonin等人所述的闪烁记数法测定(Exp.Cell.Res，181：475-482(1989))。
本发明化合物抑制主动脉平滑肌细胞增生还可以通过测定它们对按指数律生长细胞的影响加以证实。将来自兔主动脉的平滑肌细胞放在盛DMEM介质的12穴组织培养皿中，DMEM介质中含10％牛胎儿血清，2mM L-谷氨酰胺，100U/ml盘尼西林，和100mg/ml链霉素。24小时后细胞被保留，介质用含10％血清，2mM L-谷氨酰胺，100U/ml盘尼西林，100mg/ml链霉素和所需浓度的化合物的DMEM代替。让细胞生长4天。细胞用胰蛋白酶处理，每一培养物中的细胞的数量通过使用ZM-Coulter计数器计数测定。
上述试验的活性说明，本发明化合物能有效地治疗再狭窄。
本发明还提供减轻妇女绝经后综合症的方法，它包括上面提到的使用式I化合物的方法，还包括结合给妇女施用有效量的雌激素或孕激素。这些治疗方法特别可用于治疗骨质疏松和降低血清胆甾醇，这是因为患者能够得到每种药剂的益处，同时本发明的化合物能抑制雌激素和孕激素带来的不合需要的副作用。在任何绝经后试验中这种结合治疗的活性说明，结合治疗可用于减轻妇女绝经后综合症的症状。
各种雌激素和孕激素在市场上都可以买到。基于雌激素的药剂包括，例如乙炔基雌激素(0.01-0.03mg/天)，炔雌醇甲醚(0.05-0.15mg/天)和配合的雌激素如马雌激素Premarin(Wyeth-Ayerst；0.3-2.5mg/天)。基于孕激素的药剂包括，例如6α-甲-17-羟孕酮如甲孕酮Provera(Upjohn；2.5-10mg/天)，异炔诺酮(1.0-10.0mg/天)和炔诺酮(0.5-2.0mg/天)。优选的基于雌激素的化合物是马雌激素，异炔诺酮和炔诺酮是优选的基于孕激素的药剂。
每种雌激素药剂和孕激素药剂的给药方法是和本领域中公知的方法一致的。对于本发明的大多数方法，是用式I化合物连续给药，每天1-3次。但在治疗子宫内膜异位时周期性地治疗可能是特别有用的。在该病的疼痛期间可用于急性治疗。在治疗再狭窄时，在进行血管形成术的治疗过程后，治疗可以限制在短时间期间(1-6个月)。
如本文所用的术语“有效量”是指能够减轻如本文所述的各种病理学疾病症状的本发明化合物的数量。当然，本发明化合物的具体的使用剂量将取决于该病例特定的周围环境，包括例如所用的化合物，施用方式，患者的状况以及被治疗的病理学疾病。典型的日剂量应包含无毒剂量水平的从约5mg到约600mg/天的本发明化合物。优选的日剂量通常是约15mg/天-80mg/天。
本发明化合物能以各种方式施用，包括口服、经直肠、透皮、皮下、静脉、肌肉内及鼻内施用。优选在施用前将化合物制成制剂，其选择取决于主治内科医生。因此本发明的另一方面是药物组合物，它含有有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐，并且任意地含有有效量的雌激素或孕激素以及药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂。
这种制剂中活性成分的总量为制剂重量的0.1％到99.9％。“药学上可接受”一词的意思是，载体稀释剂，赋形剂及盐必须和制剂的其它成分相容，并对使用者无害。
本发明的药物制剂能用本领域公知的方法及易得到的成分制备。例如，本发明的式I化合物，有或者没有雌激素或孕激素化合物，能用普通的赋形剂，稀释剂或载体配制成片剂、胶囊、悬浮剂、粉剂等。适用于这种制剂的赋形剂，稀释剂和载体的实例包括：填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露醇，和硅酸衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素及其它纤维素衍生物，藻酸盐，明胶及聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；延迟溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如十六烷醇，甘油单硬脂酸酯；吸附载体如高岭土及皂土；和润滑剂如滑石，硬脂酸钙和硬脂酸镁及固体聚乙二醇。
本发明化合物也能配制成宜于口服施用的酏剂或溶液或者配制成适于非肠道例如经肌肉内，皮下或静脉施用的溶液。另外本发明化合物还可以配制成缓释剂型等。制成的制剂还可能仅仅或最好是在特定的生理部位可能在一定的时间释放活性成分。包衣、外包膜或保护性基质可由例如聚合物或腊制成。
式I化合物，单独地或者和本发明的药剂结合在一起，通常能以常规的制剂施用。下述制剂实例仅是用于举例说明，但不限制本发明的范围。
制剂例
在以下制剂中，“活性成分”是指式I化合物或其盐或其溶剂化物。制剂例1：明胶胶囊
硬明胶胶囊依下述制备：
成分 数量(mg/胶囊)
活性成分 0.1-1000
淀粉，NF 0-650
淀粉，可流动粉末 0-650
硅氧烷液350厘沲 0-15
上述配方可以按照所提供的合理的变化改变。
片剂用以下成分配制：制剂例2：片剂成分 数量(mg/片)活性成分 2.5-1000微晶纤维素 200-650二氧化硅，煅制的 0-650硬脂酸 5-15
将各组分掺合，挤压成片剂。
另外，每片含2.5-1000mg活性成分的片剂依下述方法制备：制剂例3：片剂成分 数量(mg/片)活性成分 25-1000淀粉 45微晶纤维素 35聚乙烯吡咯烷酮 4(10％的水溶液)羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑 1
使活性成分，淀粉和纤维素通过45号美国筛并充分混合，再将聚乙烯吡咯烷酮的溶液和上述所得粉末混合，然后通过14号美国筛。如此制得的颗粒于50°-60℃下干燥并通过18号美国筛，将预先通过60号美国筛的羧甲基纤维素钠、淀粉、硬脂酸镁和滑石加入到颗粒中，混合后在压片机中压挤成片剂。每5ml剂量含0.1-1000mg药物的悬浮剂如下制备：制剂例4：悬浮剂成分 数量(mg/5ml)活性成分 0.1-1000mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml矫味剂 适量着色剂 适量净化水 加到5ml
使药物通过45号美国筛，和羧甲基纤维素钠及糖浆混合形成均匀的糊状物。用一些水稀释苯甲酸溶液、矫味剂和着色剂，并在搅拌下加至糊状物中。加入足量的水达到所需体积。
含以下成分的气雾剂溶液如下述被制备：制剂例5：气雾剂成分 数量(％重量)活性成分 0.25乙醇 25.75推进剂22(二氟一氯甲烷) 70.00
活性成分和乙醇混合，将混合物加入到一部分推进剂22中，冷至30℃，转移到填充设备中，将所需数量加进不锈钢容器并用剩余的推进剂稀释，然后在容器上装上阀门。
栓剂如下制备：制剂例6：栓剂成分 数量(mg/栓)活性成分 250饱和脂肪酸甘油酯 2,000
使活性成分通过60号美国筛，悬浮于饱和脂肪酸甘油酯中，(该脂肪酸甘油酯预先用最小必须的热熔化)。将混合物倒入标称2g容量的栓模具中，冷却。
静脉注射剂制备如下：制剂例7：静脉注射溶液
成分 数量
活性成分 50mg
等渗盐水 1000ml
上述成分的静脉注射溶液以大约每分钟1ml的速度给患者静脉注射。制剂例8：混合胶囊I
成分 数量(mg/胶囊)
活性成分 50
马雌激素(Premarin) 1
Avicel pH101 50
淀粉1500 117.50
硅油 2
吐温80 0.50
Cab-O-Sil 0.25制剂例9：混合胶囊II
成分 数量(mg/胶囊)
活性成分 50
异炔诺酮 5
Avicel pH101 82.50
淀粉1500 90
硅油 2
吐温80 0.50制剂例10：混合片剂
成分 数量(mg/胶囊)
活性成分 50
马雌激素 1
玉米淀粉NF 50
Povidone K29-32 6
Avicel pH101 41.50
Avicel pH102 136.50
Crospovidone XL10 2.50
硬脂酸镁 0.50
Cab-O-Sil 0.50