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1、10申请公布号CN104030967A43申请公布日20140910CN104030967A21申请号201310069735522申请日20130305C07D209/52200601C07D403/1220060171申请人上海源力生物技术有限公司地址201203上海市浦东新区张江高科技园区蔡伦路399号72发明人张富尧余有民74专利代理机构北京戈程知识产权代理有限公司11314代理人程伟54发明名称一种DPPIV抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备DPPIV抑制剂的方法57摘要本发明涉及一种DPPIV抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备DPPIV抑制剂的方法，特别是一种用于合成如式（。
2、II）所示的DPPIV抑制剂的中间体（如式（I）所示）的制备方法，所述方法通过式（VIII）所示的化合物经格氏加成后再与氰基化合物反应和脱除胺基保护基后得到如式（V）所示的化合物，然后通过胺基的保护和脱保护反应得式（I）所示的用于合成DPPIV抑制剂的中间体。该方法具有反应条件温和，操作简便和合成成本低廉等优点，适于大规模生产。51INTCL权利要求书4页说明书9页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书4页说明书9页10申请公布号CN104030967ACN104030967A1/4页21一种如式（III）所示的化合物，2一种如式（III）所示的化合物的制备方法，其特征在于。
3、，包括如式（IV）所示的化合物在碱性条件下脱除甲酰基保护，然后与二碳酸二叔丁酯反应得到如式（III）所示的化合物的步骤，优选还包括重结晶纯化的步骤，3一种如式（IV）所示的化合物，4一种如式（IV）所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如式（V）所示的化合物与二甲胺基甲酰氯反应得到式（IV）所示化合物的步骤，5一种如式（V）所示的化合物，权利要求书CN104030967A2/4页36一种如式（V）所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如式（VI）所示的化合物经胺基保护基脱除后制得如式（V）所示化合物的步骤，其中，R为胺基保护基，优选为CBZ、BOC或BN，进一步优选为CBZ。7一种如式（V。
4、I）所示的化合物，其中，R为胺基保护基，优选为CBZ、BOC或BN，进一步优选为CBZ。8一种如式（VI）所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如式（VII）所示的化合物与氰基化合物反应后制得如式（VI）所示化合物的步骤，优选所述的氰基化合物为三甲基氰硅烷，其中，R为胺基保护基，优选为CBZ、BOC或BN，进一步优选为CBZ。9一种如式（VII）所示的化合物，权利要求书CN104030967A3/4页4其中，R为胺基保护基，优选为CBZ、BOC或BN，进一步优选为CBZ。10一种如式（VII）所示的化合物的制备方法，其特征在于，包括如式（VIII）所示的化合物与甲基格氏试剂反应后制得如式（V。
5、II）所示化合物的步骤，其中，R为胺基保护基，优选为CBZ、BOC或BN，进一步优选为CBZ。11一种如式（I）所示化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤，如式（VIII）所示的化合物经格氏加成后再与氰基化合物反应得到如式（VI）所示的化合物，如式（VI）所示的化合物脱保护后与二甲胺基甲酰氯反应得到如式（IV）所示的化合物，如式（IV）所示的化合物经过保护基变换得到如式（III）所示的化合物，优选还包括重结晶纯化得到如式（III）所示的化合物的步骤，然后脱保护基得到如式（I）所示的化合物，其中，R为胺基保护基，优选为CBZ、BOC或BN，进一步优选为CBZ。12根据权利要求11所述的制备方法。
6、，其特征在于，所述的氰基化合物为三甲基氰硅烷。权利要求书CN104030967A4/4页513一种式（II）所示化合物的制备方法，其特征在于包括权利要求11或12所述的制备如式（I）所示化合物的步骤和通过式（I）所示化合物进一步制备式（II）所示化合物的步骤，14根据权利要求13所述的式（II）所示化合物的制备方法，其特征在于所述通过式（I）所示化合物进一步制备式（II）所示化合物的步骤，采用如下方法权利要求书CN104030967A1/9页6一种DPPIV抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备DPPIV抑制剂的方法技术领域0001本发明涉及一种DPPIV抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备。
7、DPPIV抑制剂的方法。背景技术0002糖尿病（DIABETESMELLITUS）是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、精神因素等致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，是威胁人类健康的主要疾病之一。糖尿病通常分1型糖尿病和2型糖尿病两种，其中2型糖尿病占90以上，研究有效治疗2型糖尿病的方法一直是糖尿病研究工作的重要课题。0003研究发现，二肽基肽酶IV（DIPEPTIDYLPEPTIDASEIV,DPPIV）是与糖尿病相关的一种重要的酶，抑制DPPIV酶可以有效地治疗2型糖尿病，因此，DPPIV酶抑制剂是一类用于治。
8、疗或者改进2型糖尿病患者控制血糖生成的新型药物，目前已有很多DPPIV酶抑制剂应用于临床试验，并有一些已被批准上市，例如，SITAGLIPTIN（MK0431，MERCK），SAXAGLIPTIN（BMS477118，BMS），VILDAGLIPTIN（LAF237，NORVARTIS），ALOGLIPTIN（SYR322，TEKADA）等。0004WO2009094866报道了一种新的DPPIV抑制剂（如式（II）所示），专利CN101904840A、WO2009094866、CN101919851A和WO2010142182分别报道了它或它的组合物的制备方法以及其对DPPIV酶的抑制作用。。
9、上述专利所披露的这种DPPIV抑制剂的制备方法中，均存在合成步骤长，操作繁琐，成本偏高等缺点。0005发明内容0006本发明的目的在于提供一种用于合成如式（II）所示的DPPIV抑制剂的中间体（如式（I）所示）的制备方法，以及通过如式（I）所示的化合物制备如式（II）所示的DPPIV抑制剂的方法，0007说明书CN104030967A2/9页70008本发明提供的如式（I）所示的化合物的制备方法如下00090010其中，R为胺基保护基，优选为CBZ、BOC或BN。0011在本发明一个优选的实施方案中，R为CBZ。0012具体来说，在本发明一个优选的实施方案中，该方法包括下列步骤00131）如式。
10、（VIIIA）所示的化合物与甲基格氏试剂反应后制得如式（VIIA）所示的化合物，001400152）如式（VIIA）所示的化合物与三甲基氰硅烷反应制得如式（VIA）所示的化合物，0016说明书CN104030967A3/9页800173）如式（VIA）所示的化合物经钯碳催化氢化脱除胺基保护基后制得如式（V）所示的化合物，001800194）如式（V）所示的化合物与二甲胺基甲酰氯反应得到如式（IV）所示的化合物，002000215）如式（IV）所示的化合物在碱性条件下脱除甲酰基保护，然后与二碳酸二叔丁酯（BOC2O）反应和重结晶纯化后得到如式（III）所示的化合物，002200236）如式（II。
11、I）所示的化合物脱除保护基后得到如式（I）所示的化合物，0024说明书CN104030967A4/9页90025本发明另一方面提供了一种式（II）所示的DPPIV抑制剂的制备方法，它包括前述制备式（I）所示化合物的步骤以及通过式（I）所示化合物制备式（II）所示的DPPIV抑制剂的步骤。0026通过式（I）所示化合物制备式（II）所示的DPPIV抑制剂为已知技术，如WO2009094866实施例18中已经公开了相应的方法，具体来说，可采用式（I）所示的化合物和如式（IX）所示的化合物在碱性条件下反应得到如式（II）所示的DPPIV抑制剂，00270028化合物（IX）可参照文献WO200909。
12、4866实施例13中的方法合成。0029本发明还提供了一种如式（III）所示的化合物，该化合物经胺基保护基脱除制备如式（I）所示的化合物，00300031本发明还提供一种如式（III）所示的化合物的制备方法，所述的如式（III）所示的化合物是通过如式（IV）所示的化合物在碱性条件下脱除甲酰基保护，然后与二碳酸二叔丁酯（BOC2O）反应和重结晶纯化后制得，0032说明书CN104030967A5/9页100033本发明还提供一种如式（IV）所示的化合物，00340035本发明还提供了一种如式（IV）所示的化合物的制备方法，所述的化合物是通过如式（V）所示的化合物与二甲胺基甲酰氯反应制得，0036。
13、0037本发明还提供一种如式（V）所示的化合物，00380039本发明还提供了一种化合物（V）的制备方法，所述的化合物是通过如式（VI）所示的化合物经脱除胺基保护基后制得，0040说明书CN104030967A106/9页110041在式（VI）中，R为胺基保护基，在本发明一个优选的实施方案中，R为CBZ，胺基的CBZ保护基的脱除是通过钯碳催化氢化完成的。0042本发明还提供一种如式（VI）所示的化合物，00430044本发明还提供了一种如式（VI）所示的化合物的制备方法，所述的化合物是通过如式（VII）所示的化合物与氰基化合物反应制得，00450046在式（VII）中，R为胺基保护基，在本发。
14、明一个优选的实施方案中，R为CBZ，所述的氰基化合物为三甲基氰硅烷（TMSCN）。0047本发明还提供一种如式（VII）所示的化合物，00480049本发明还提供了一种如式（VII）所示的化合物的制备方法，所述的化合物是通过如式（VIII）所示的化合物与甲基格氏试剂反应制得，0050说明书CN104030967A117/9页120051在式（VIII）中，R为胺基保护基，在本发明一个优选的实施方案中，R为CBZ。0052如式（VIII）所示的化合物可参照文献WO2009094866的方法合成。0053本发明方法具有操作简单，成本低并适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。0054本。
15、发明的胺基保护基是本领域已知的适当的用于胺基保护的基团，参见文献（“PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNTHESIS”，5THEDTWGREENEPGMWUTS）中的胺基保护基团，优选地，所述的胺基保护基为CBZ、BOC或BN。0055缩写表0056缩写全称BN苄基BOC叔丁氧羰基CBZ苄氧羰基具体实施方式0057以下将结合具体实施例详细地解释本发明，使得本领域技术人员更全面地理解本发明，具体实施例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。0058下表为实施例中所涉及化合物的结构式0059说明书CN104030967A128/9页1300600061实施例1制备。
16、化合物VIIA0062氮气保护下，三口瓶中加入100ML甲苯和964ML甲基溴化镁3M，降温至30，加入化合物VIIIA（30G，参照文献WO2009094866的方法合成）的甲苯溶液（200ML），30反应1小时后，滴入15ML甲醇和100ML盐酸水溶液淬灭反应，分液，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得黄色油状物，加入正庚烷，析出固体过滤干燥得白色固体化合物VIIA（286G），产率90。0063MSMH27614说明书CN104030967A139/9页140064实施例2制备化合物VIA0065化合物VIIA（50G）溶于50ML醋酸中，冷却到10，加入三甲基氰硅烷（36G），然后滴加。
17、浓硫酸（71G），10下反应4小时后，加入10氢氧化钠溶液淬灭反应，加入300ML二氯甲烷，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到化合物VIA（52G），收率95。0066MSMH303050067实施例3制备化合物V0068化合物VIA533G溶于400ML甲醇中，加入55G的10钯炭，加氢气，50搅拌12小时，抽滤除掉钯炭，滤液旋干后得到化合物V（309G），收率100。0069MSMH169100070实施例4制备化合物IV0071化合物V（309G）溶于400ML乙腈中，加入碳酸钾（285G）和二甲胺基甲酰氯（222G），20下反应2小时，减压浓缩，加入300ML水及300ML二。
18、氯甲烷，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得化合物IV（347G），收率80。0072MSMH240160073实施例5制备化合物III0074化合物IV（34G）溶于170ML乙醇中，加入氢氧化钠（40G）和400ML水，75下反应2小时，减压浓缩，用6N盐酸调节PH到2，加入250ML二氯甲烷，分液，水层用10氢氧化钠溶液调节PH到12，加入250ML二氯甲烷提取，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到27G油状物。油状物溶于300ML甲基叔丁醚中，加入碳酸钾（196G）和二碳酸二叔丁酯（31G），15下反应2小时，加200ML的15氯化钠溶液，分液，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓。
19、缩，加入正庚烷，析晶，抽滤，得到化合物III（31G），收率71。0075MSMH312160076实施例6制备化合物I0077化合物III（111G）溶于20ML乙醇中，加入20ML浓盐酸，20下反应2小时后，浓缩后用10氢氧化钠调节PH到12，加入二氯甲烷提取，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干得到化合物I（75G），收率100。0078MSMH211780079实施例7制备化合物II0080化合物I76G溶于38ML二氯甲烷中，加入碳酸钾（52G）和碘化钾（41G），然后加入化合物IX74G,参照文献WO2009094866的方法合成和38ML二甲基甲酰胺，20下反应3小时，加入100ML水后用浓盐酸调节PH到2，分液，水层用碳酸钾调节PH到10，用二氯甲烷提取，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥，抽滤,旋干得化合物II（125G），收率95。0081MSMH366260082由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。说明书CN104030967A14。