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1、(10)申请公布号 CN 103992482 A (43)申请公布日 2014.08.20 C N 1 0 3 9 9 2 4 8 2 A (21)申请号 201410198883.1 (22)申请日 2014.05.13 C08G 81/02(2006.01) C08F 212/14(2006.01) C08F 220/54(2006.01) (71)申请人同济大学 地址 200092 上海市杨浦区四平路1239号 (72)发明人袁伟忠 李璐琳 (74)专利代理机构上海正旦专利代理有限公司 31200 代理人张磊 (54) 发明名称 一种具有糖、温度和pH三重敏感性的刷型共 聚物及其制备方法。
2、 (57) 摘要 本发明属于高分子材料和生物医学工程领 域，具体一种涉及糖、温度和pH三重敏感性的刷 型共聚物及其制备方法。该方法主要步骤分为 三部分：第一部分：RAFT链转移剂引发对氯甲基 苯乙烯聚合，叠氮化处理后再以此为大分子RAFT 链转移剂引发DMA聚合。第二部分：-2溴代异 丁酸炔丙酯为ATRP引发剂引发单体(2-苯硼酸 酯-5-乙基-1,3-二氧己环)丙烯酸酯(PpBDEMA) 聚合。第三部分：聚合物一和聚合物二进行叠氮 反应成聚合物三。本发明提供的聚合物与糖响应 后苯硼酸从聚合物上脱落与糖形成小分子络合 物，由此苯硼酸就可以随体内的新陈代谢排出体 外，具有良好的生物相容性。本发明。
3、具有糖，温度， pH三重响应性，可更好得用于药物释放、化学传 感器和聚合物分离等领域。 (51)Int.Cl. 权利要求书2页 说明书4页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书2页 说明书4页 (10)申请公布号 CN 103992482 A CN 103992482 A 1/2页 2 1.一种具备糖、温度和pH三重敏感性的刷型共聚物，其特征在于所述刷型共聚物的结 构式为： 。 2.一种如权利要求1所述的具备糖、温度和pH三重敏感性的刷型共聚物的制备方法， 其特征在于具体步骤如下： (1)将聚(p-叠氮甲基苯乙烯)、DMA(N,N-二甲基丙烯酰胺)和AIBN(。
4、偶氮二异丁氰) 以摩尔比1:60-100:0.5溶于DMF中，三次冷冻抽真空循环脱气，在氮气气氛保护下68-72 反应22-28小时，反应结束后用四氢呋喃稀释，稀释液在冰冻正己烷中沉淀，重复稀释-沉 淀三次后过滤，再在真空烘箱中干燥44-52小时得到聚合物I； 聚合物I (2) 在氮气保护下，将-2溴代异丁酸炔丙酯、溴化亚铜、PMDETA和PpBDEMA单体以摩 尔比1:1.2:1.2:60-100溶于干燥的苯甲醚中冷冻抽气循环三次，在85-95，搅拌18-60小 时，浓缩除去铜盐后在正己烷和乙醚的混合液中沉淀，得到聚合物II： 权 利 要 求 书CN 103992482 A 2/2页 3 聚。
5、合物II (3)将步骤(1)得到的聚合物I，步骤(2)得到的聚合物II溶于DMF中，充分溶解后迅 速加入CuBr和PMDETA组成的催化体系中，经过三次冷冻-抽真空循环脱气后，在氮气气氛 保护下48-52反应10-14小时，反应结束后加入THF进行稀释，随后过中性氧化铝柱除去 铜盐，滤液浓缩后再冰冻的乙醚中沉淀三次，得到固体产物，再在真空烘箱中干燥44-50小 时得到聚合物 III； 聚合物III。 权 利 要 求 书CN 103992482 A 1/4页 4 一种具有糖、 温度和 pH 三重敏感性的刷型共聚物及其制备 方法 技术领域 0001 本发明涉及一种具有糖、温度和pH三重敏感性的刷型。
6、共聚物及其制备方法。 背景技术 0002 相比于研究较多的单刺激响应体系，开发具有双重及多重刺激响应性体系对科研 及实际应用具有更为重要作用的意义。首先，具有多重响应性的聚合物体系可以研究系统 释放动力学，这些体系可以针对不同的刺激独立得调节各响应行为，如可以同时加强或减 弱药物释放。其次，生物体具有复杂的刺激响应行为，这类研究对糖尿病，癌症等疾病的研 究大有裨益。具有多重响应性的高分子药物输送材料在不同刺激下能形成不同形态的胶束 或者导致胶束的分解,即利用胶束的自组装来实现药物的可控释放。 0003 聚合物刷是指高密度地将聚合物分子链的一段联接于各种界面或聚合物链上而 形成的一种特殊均聚物，。
7、分子能够根据周围环境的改变而发生形态变化，如改变温度、溶 剂、pH和离子强度。刷型结构的大分子，能够有效改变材料表面化学及物理性能，在胶体稳 定剂、纳米刻蚀、微电子工业、润滑及生物材料等领域得到了广泛的应用，近年来已成为高 分子化学和物理中的热点之一。 0004 糖尿病是一种以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则使由于胰岛素分泌缺陷及 其生物作用受损引起的，会导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能 障碍，降低血糖是目前治疗糖尿病的主要方法，传统的注射和服用药物需要医生和病人严 格控制药物的用量，长时间使用还会使患者产生耐药性并引起糖尿病肝肾损伤。所以，寻找 一种糖响应性药物。
8、载体对于糖尿病的治疗尤为重要。这种糖响应体系可以实现药物的可控 释放，苯硼酸及其衍生物具有糖响应。苯硼酸衍生物在水溶液中存在两种状态，带负电荷的 四面体结构可以和葡萄糖络合形成稳定的苯硼酸酯结构，它是溶于水的，而中性三面体结 构的苯硼酸与葡萄糖形成不稳定的环状结构。通过改变pH，以及溶液中葡萄糖的浓度实现 苯硼酸体系缓释给药的目的。这种方法能够方便安全智能地在血糖浓度高的患病处选择性 释放药物，达到高效治疗的目的。 发明内容 0005 本发明提出的具备糖、温度和pH三重敏感性的刷型共聚物，其特征在于所述刷型 共聚物的结构式为： 说 明 书CN 103992482 A 2/4页 5 。 0006。
9、 本发明提出的具备糖、温度和pH三重敏感性的刷型共聚物的制备方法，其特征在 于具体步骤如下： (1)将聚(p-叠氮甲基苯乙烯)、DMA(N,N-二甲基丙烯酰胺)和AIBN(偶氮二异丁氰) 以摩尔比1:60-100:0.5溶于DMF中，三次冷冻抽真空循环脱气，在氮气气氛保护下68-72 反应22-28小时，反应结束后用四氢呋喃稀释，稀释液在冰冻正己烷中沉淀，重复稀释-沉 淀三次后过滤，再在真空烘箱中干燥44-52小时得到聚合物I； 聚合物I (2) 在氮气保护下，将-2溴代异丁酸炔丙酯、溴化亚铜、PMDETA和PpBDEMA单体以摩 尔比1:1.2:1.2:60-100溶于干燥的苯甲醚中冷冻抽气。
10、循环三次，在85-95，搅拌18-60小 时，浓缩除去铜盐后在正己烷和乙醚的混合液中沉淀，得到聚合物II： 说 明 书CN 103992482 A 3/4页 6 聚合物II (3)将步骤(1)得到的聚合物I，步骤(2)得到的聚合物II溶于DMF中，充分溶解后迅 速加入CuBr和PMDETA组成的催化体系中，经过三次冷冻-抽真空循环脱气后，在氮气气氛 保护下48-52反应10-14小时，反应结束后加入THF进行稀释，随后过中性氧化铝柱除去 铜盐，滤液浓缩后再冰冻的乙醚中沉淀三次，得到固体产物，再在真空烘箱中干燥44-50小 时得到聚合物 III； 聚合物III。 0007 本发明具有以下有益效果。
11、： 1) 本发明所提供的糖响应型高分子药物输送材料具有糖响应官能团，其特殊的疏水 链段结构能提供在水相中自组装动力，形成纳米颗粒。 0008 2) 本发明所提供的糖响应型高分子药物输送材料本身和糖响应后的小分子苯硼 酸糖酯以及成为双亲水性的聚合物均具有良好的生物相容性。本发明提供的聚合物与糖响 应后苯硼酸从聚合物上脱落与糖形成小分子络合物，由此苯硼酸就可以随体内的新陈代谢 说 明 书CN 103992482 A 4/4页 7 排出体外，具有良好的生物相容性。 0009 3) 本发明具有糖，温度，pH三重响应性，可更好得用于药物释放、化学传感器和 聚合物分离等领域。 具体实施方式 0010 下面。
12、通过实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施， 给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下属的实施例。 0011 实施例1： 1)将0.189g(0.1mmol)聚(p-叠氮甲基苯乙烯)，0.9913(10mmol)DMA(N,N-二甲基丙 烯酰胺)，3mg(0.02mol)AIBN(偶氮二异丁氰)溶于4mlDMF中，三次冷冻抽真空循环脱气， 在氮气气氛保护下70反应24小时。反应结束后用四氢呋喃稀释，稀释液在冰冻正己烷中 沉淀，重复溶解-沉淀三次后过滤，再在真空烘箱中干燥48小时得到聚合物I； 2)在氮气保护下，将0.0193g(0.1mmol)-2。
13、溴代异丁酸炔丙酯、0.0173g 0.0208g(0.12mmol)溴化亚铜、(0.12mmol)PMDETA和2.738(10mmol)PpBDEMA单体溶于干燥 的苯甲醚中冷冻抽气循环三次，在90，搅拌18-60小时，浓缩除去铜盐后在正己烷和乙醚 的混合液中沉淀，得到聚合物II： 3)将0.7930g(0.1mmol)聚合物I，4.3808g(0.2mmol)聚合物II溶于DMF中，充分溶解 后迅速加入如下催化体系：CuBr，PMDETA，经过三次冷冻-抽真空循环脱气后，在氮气气氛 保护下50反应12小时，反应结束后加入THF进行稀释，随后过中性氧化铝柱除去铜盐，滤 液浓缩后再冰冻的乙醚中。
14、沉淀三次，得到固体产物透析除去原料，再在真空烘箱中干燥48 小时得到聚合III。 0012 实施例2： 1)同实施例1步骤1)； 2)在氮气保护下，将0.0193g(0.1mmol)-2溴代异丁酸炔丙酯、0.0173g 0.0208g(0.12mmol)溴化亚铜、(0.12mmol)PMDETA和2.1904g(8mmol) PpBDEMA单体溶于干 燥的苯甲醚中冷冻抽气循环三次，在90，搅拌18-60小时，浓缩除去铜盐后在正己烷和乙 醚的混合液中沉淀，得到聚合物II： 3)同实施例1步骤3）。 0013 实施例3： 1)同实施例1步骤1)； 2)在氮气保护下，将0.0193g(0.1mmol)-2溴代异丁酸炔丙酯、0.0173g 0.0208g(0.12mmol)溴化亚铜、(0.12mmol)PMDETA和1.6428g(6mmol) PpBDEMA单体溶于干 燥的苯甲醚中冷冻抽气循环三次，在90，搅拌18-60小时，浓缩除去铜盐后在正己烷和乙 醚的混合液中沉淀，得到聚合物II： 3)同实施例1步骤3）。 说 明 书CN 103992482 A 。