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1、10申请公布号CN102020662A43申请公布日20110420CN102020662ACN102020662A21申请号201110002893X22申请日20110107C07D498/1820060171申请人天津市炜杰科技有限公司地址300192天津市南开区白堤路236号生物医学工程研究所2号楼5层72发明人宋洪海唐龙陈伟李峥李锦周孙志存冯家锦74专利代理机构天津才智专利商标代理有限公司12108代理人庞学欣54发明名称一种驮瑞塞尔制备方法57摘要本发明公开了一种驮瑞塞尔制备方法。该制备方法是首先将2，2羟甲基丙酸用不同取代基的芳香醛保护得到中间体II，然后与酰化试剂2，4，6三氯。
2、苯甲酰氯反应，再与雷帕霉素缩合，最后用硫酸脱保护基得到驮瑞塞尔。本发明提供的驮瑞塞尔制备方法是通过两步反应而制成驮瑞塞尔，总收率为356，较首次报道的合成路线中20的总收率有了一定提高。另外，合成步骤比WO0123395和US2005033046中的少，并且原料成本低于目前已报道文献方法的成本。51INTCL19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书6页附图4页CN102020676A1/2页21一种驮瑞塞尔制备方法，其特征在于所述的驮瑞塞尔制备方法包括按顺序进行的下列步骤1以2，2羟甲基丙酸和不同取代基的芳香醛作为原料，以对甲苯磺酸作为催化剂，以甲苯作为溶剂，将上述。
3、反应液加热回流8小时，然后脱溶，之后加入饱和碳酸钠水溶液和乙醚，静置分层，分离有机相和水相，再将水相的PH值调至中性，过滤，干燥得到中间体II其中R表示其中X表示碳原子或氮原子；R1表示氢原子、一至五个C1C6烷基、一至五个C1C6烷氧基、一至五个C1C6烯基、一至五个C1C6炔基、一至五个羟基、一至两个亚甲二氧基OCH2O、一至两个亚乙二氧基OCH2CH2O、一至五个卤原子、一至五个硝基、一至五个三氟甲基或一至五个三氟甲氧基；Y表示氮原子、氧原子或硫原子；R2表示氢原子、一至四个C1C6烷基、一至四个C1C6烷氧基、一至四个C1C6烯基、一至四个C1C6炔基、一至四个羟基、一至四个卤原子、一。
4、至四个硝基、一至四个三氟甲基或一至四个三氟甲氧基；2将上述中间体II中、碱和2，4，6三氯苯甲酰氯溶于有机溶剂中，在氮气保护和2040的温度下反应45小时，然后将反应液冷至10，之后加入雷帕霉素和缚酸剂，自然升温至室温，反应过夜，用硅胶层析进行提纯而得到中间体III；其中R与中间体II中的R结构相同；3将上述中间体III溶于有机溶剂中，然后加入稀硫酸，在1020的温度下反应6080个小时，然后加入乙酸乙酯和水，静置分层，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙权利要求书CN102020662ACN102020676A2/2页3酯萃取，合并有机相，将有机相脱溶，最后用硅胶柱层析进行提纯而得到驮瑞塞尔。2。
5、根据权利要求1所述的驮瑞塞尔制备方法，其特征在于所述的步骤1中不同取代基的芳香醛选自苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛及对三氟甲基苯甲醛中的一种；2，2羟甲基丙酸、不同取代基的芳香醛的摩尔比为11，对甲苯磺酸的用量为不同取代基的芳香醛用量的1020。3根据权利要求1所述的驮瑞塞尔制备方法，其特征在于所述的步骤2中雷帕霉素、中间体II和2，4，6三氯苯甲酰氯的摩尔比为11113112；有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2二氯乙烷和乙酸乙酯中的一种；碱选自三乙胺、N，N二异丙基乙胺和N，N二甲基苯胺中的一种；缚酸剂选自吡啶、DMAP、4吡咯。
6、烷基吡啶和N甲基咪唑中的一种。4根据权利要求1所述的驮瑞塞尔制备方法，其特征在于所述步骤3中的中间体III和稀硫酸的摩尔比为1410；有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和丙酮中的一种。权利要求书CN102020662ACN102020676A1/6页4一种驮瑞塞尔制备方法技术领域0001本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种驮瑞塞尔制备方法。背景技术0002驮瑞塞尔TORISEL是一种主要用于治疗进行性肾细胞癌，也是第一个治疗肾癌的靶向治疗药物，而且是唯一上市的特异性抑制MTOR激酶的药物。MTOR激酶是用于调节细胞增殖、生长和细胞存活的重要蛋白质。在体外研究中。
7、发现，驮瑞塞尔抑制MTOR激酶后导致一定的血管生长因子如血管内皮生长因子的水平下降，进而阻止新生血管的发展，结果导致癌细胞死亡。目前其是唯一能够显著延长肾癌患者生存期的药物。00031994年由JERAULD，SSKOTNICKI等首次报道了驮瑞塞尔的制备方法以及生物活性US5362718，其合成路线如图2所示。该方法通过用2，2甲氧基丙烷保护的2，2羟甲基丙酸和2，4，6三氯苯甲酰氯反应得到酸酐，再与雷帕霉素RAPAMYCIN缩合，经分离得到中间体A1，最后脱保护基得到驮瑞塞尔，但是该方法的缺点是31和42位羟基同时酯化的副产物与产物的分离困难，总收率为20。SHAW，CHIACHENG等改。
8、进了其合成路线，其合成路线如图3所示。该方法是将雷帕霉素31，42位的羟基用三甲基氯硅烷保护，然后选择性脱42位的保护基而得到中间体B1，再与上述的酸酐缩合得到中间体B2，最后脱保护基得到驮瑞塞尔WO0123395。虽然该方法能够将总收率提高到47，但缺点是反应步骤多，并且操作过程繁琐。WARREN，CHEW等在SHAW，CHIACHENG等合成路线的基础上改用苯硼酸保护2，2羟甲基丙酸，最后用2甲基2，4戊二醇脱保护基得到驮瑞塞尔US2005033046，其合成路线如图4所示。随后，GU，JIANXIN等利用酶催化的雷帕霉素42位羟基与烷基保护的2，2羟甲基丙酸烯酯反应，再脱保护基得到驮瑞塞。
9、尔US2005234086，其合成路线如图5所示，虽然该方法的收率高，但是生产成本也高。综上所述，已有文献提供的驮瑞塞尔制备方法存在收率低、反应步骤多、操作过程繁琐以及生产成本高等缺点。发明内容0004为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种操作过程相对简单、成本较低且收率适中的驮瑞塞尔制备方法。0005为了达到上述目的，本发明提供的驮瑞塞尔制备方法包括按顺序进行的下列步骤00061以2，2羟甲基丙酸和不同取代基的芳香醛作为原料，以对甲苯磺酸作为催化剂，以甲苯作为溶剂，将上述反应液加热回流8小时，然后脱溶，之后加入饱和碳酸钠水溶液和乙醚，静置分层，分离有机相和水相，再将水相的PH值调至中性，。
10、过滤，干燥得到中间体II0007说明书CN102020662ACN102020676A2/6页50008其中R表示00090010其中X表示碳原子或氮原子；R1表示氢原子、一至五个C1C6烷基、一至五个C1C6烷氧基、一至五个C1C6烯基、一至五个C1C6炔基、一至五个羟基、一至两个亚甲二氧基OCH2O、一至两个亚乙二氧基OCH2CH2O、一至五个卤原子、一至五个硝基、一至五个三氟甲基或一至五个三氟甲氧基；0011Y表示氮原子、氧原子或硫原子；R2表示氢原子、一至四个C1C6烷基、一至四个C1C6烷氧基、一至四个C1C6烯基、一至四个C1C6炔基、一至四个羟基、一至四个卤原子、一至四个硝基、一。
11、至四个三氟甲基或一至四个三氟甲氧基；00122将上述中间体II、碱和2，4，6三氯苯甲酰氯溶于有机溶剂中，在氮气保护和2040的温度下反应45小时，然后将反应液冷至10，之后加入雷帕霉素和缚酸剂，自然升温至室温，反应过夜，用硅胶层析进行提纯而得到中间体III；00130014其中R与中间体II中的R结构相同；00153将上述中间体III溶于有机溶剂中，然后加入稀硫酸，在1020的温度下反应6080个小时，然后加入乙酸乙酯和水，静置分层，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，将有机相脱溶，最后用硅胶柱层析进行提纯而得到驮瑞塞尔。0016所述的步骤1中不同取代基的芳香醛选自苯甲醛、对。
12、甲氧基苯甲醛、对氯苯甲醛及对三氟甲基苯甲醛中的一种；2，2羟甲基丙酸、不同取代基的芳香醛的摩尔比为11，对甲苯磺酸的用量为不同取代基的芳香醛用量的1020。说明书CN102020662ACN102020676A3/6页60017所述的步骤2中雷帕霉素、中间体II和2，4，6三氯苯甲酰氯的摩尔比为11113112；有机溶剂选自甲苯、苯、二甲苯、乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2二氯乙烷和乙酸乙酯中的一种；碱选自三乙胺、N，N二异丙基乙胺和N，N二甲基苯胺中的一种；缚酸剂选自吡啶、DMAP、4吡咯烷基吡啶和N甲基咪唑中的一种。0018所述步骤3中的中间体III和稀硫酸。
13、的摩尔比为1410；有机溶剂选自乙醚、甲基叔丁醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇和丙酮中的一种。0019本发明提供的驮瑞塞尔制备方法是通过两步反应而制成驮瑞塞尔，总收率为356，较首次报道的合成路线中20的总收率有了一定提高。另外，合成步骤比WO0123395和US2005033046中的少，并且原料成本低于目前已报道文献方法的成本。附图说明0020图1为本发明提供的驮瑞塞尔制备方法合成路线图。0021图2为US5362718中公开的驮瑞塞尔制备方法合成路线图。0022图3为WO0123395中公开的驮瑞塞尔制备方法合成路线图。0023图4为US2005033046中公开的驮瑞塞尔制备方。
14、法合成路线图。0024图5为US2005234086中公开的驮瑞塞尔制备方法合成路线图。具体实施方式0025下面将通过实施例对本发明作进一步描述，这些描述不是对本发明内容的进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所做的等同替换或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。0026实施例100271在100ML的单口瓶中分别加入2，2二羟甲基丙酸080G，59MMOL、苯甲醛063G，59MMOL、对甲苯磺酸01G和40ML甲苯。将反应液加热回流8小时后冷却至室温，减压脱溶，加入30ML饱和碳酸钠水溶液并搅拌20分钟，再倒入分液漏斗中，用乙醚30ML3萃取，将有机相和水相分离，用2N。
15、的硫酸将水相PH值调至中性，过滤，干燥至恒重，得到109G中间体II1，收率为823。002800292在100ML的四口瓶中加入中间体II1006G，0284MMOL、6ML二氯甲烷、N，N二异丙基乙胺006G，0438MMOL和2，4，6三氯苯甲酰氯006G，0263MMOL，氮气保护下，在14下搅拌4小时。然后将反应液冷至10，加入雷帕霉素002G，0219MMOL和DMAP005G，0438MMOL，升温至14。反应14小时后，向反应液中加入30ML水和30ML乙酸乙酯并搅拌10分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸10ML2、水10ML、5碳酸氢钠水溶液10。
16、ML和饱和食盐水10ML进行洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析200300说明书CN102020662ACN102020676A4/6页7目，洗脱剂为石油醚乙酸乙酯11分离，得到012G白色固体状中间体III1，收率为490。003000313在100ML的单口瓶中依次加入中间体III1012G，011MMOL和10ML四氢呋喃，将反应液冷却至0以下，然后缓慢滴加2N的稀硫酸03ML，06MMOL。滴毕，升温至14下反应80小时，然后加入30ML乙酸乙酯和20ML水并搅拌20分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯20ML2萃取，合并有机相，将有机相分别用饱和碳酸钠水。
17、溶液20ML、水30ML及饱和食盐水20ML洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到008G白色固体状驮瑞塞尔，收率为727。MSMNA10526；1HNMRCDCL3，300MHZ470M，1H，386D，2H，381D，2H，112S，3H0032实施例200331在100ML的单口瓶中分别加入2，2二羟甲基丙酸080G，59MMOL、对氯苯甲醛083G，59MMOL、对甲苯磺酸013G和40ML甲苯。将反应液加热回流8小时后冷却至室温，减压脱溶，加入30ML饱和碳酸钠水溶液并搅拌20分钟，再倒入分液漏斗中，用乙醚30ML3萃取，分离有机相和水相，用2N的硫酸将水相P。
18、H值调至中性，过滤，干燥至恒重，得到128G中间体II2，收率为843，。003400352在100ML的四口瓶中加入上述中间体II2007G，0284MMOL、6ML二氯甲烷、N，N二异丙基乙胺006G，0438MMOL和2，4，6三氯苯甲酰氯006G，0263MMOL，氮气保护下，在14下搅拌4小时。然后将反应液冷至10，加入雷帕霉素002G，0219MMOL和DMAP005G，0438MMOL，升温至14。反应14小时后，向反应液中加入30ML水和30ML乙酸乙酯并搅拌10分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸10ML2、水10ML、5碳酸氢钠水溶液10ML及饱。
19、和食盐水10ML洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，说明书CN102020662ACN102020676A5/6页8得到012G白色固体状中间体III2，收率为486。003600373在100ML的单口瓶中依次加入中间体III2012G，010MMOL和10ML四氢呋喃，将反应液冷至0以下，然后缓慢滴加2N的稀硫酸03ML，06MMOL。滴毕，升温至14下反应80小时，然后加入30ML乙酸乙酯和20ML水并搅拌20分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯20ML2萃取，合并有机相，将有机相分别用饱和碳酸钠水溶液20ML、水30ML及饱和食盐水20ML进行洗涤，用。
20、无水硫酸钠干燥有机相。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到008G白色固体状驮瑞塞尔，收率为715。0038实施例30039在100ML的四口瓶中加入由上述实施例1制备出的中间体II1006G，0284MMOL、6ML二氯甲烷、三乙胺004G，0438MMOL和2，4，6三氯苯甲酰氯006G，0263MMOL，氮气保护下，在14下搅拌4小时。然后将反应液冷至10，加入雷帕霉素002G，0219MMOL和DMAP005G，0438MMOL，升温至14。反应14小时后，向反应液中加入30ML水和30ML乙酸乙酯并搅拌10分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸10ML2、水10。
21、ML、5碳酸氢钠水溶液10ML及饱和食盐水10ML洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到011G白色固体状中间体III1，收率为440。0040实施例40041在100ML的四口瓶中加入由上述实施例1制备出的中间体II1006G，0284MMOL、6ML二氯甲烷、N，N二异丙基乙胺006G，0438MMOL和2，4，6三氯苯甲酰氯006G，0263MMOL，氮气保护下，在14下搅拌4小时。然后将反应液冷至10，加入雷帕霉素002G，0219MMOL和吡啶004G，0438MMOL，升温至14。反应14小时后，向反应液中加入30ML水和30ML乙酸乙酯并搅拌10分钟，倒入分液漏斗。
22、中，分离有机相和水相，将有机相分别用2N的硫酸10ML2、水10ML、5碳酸氢钠水溶液10ML及饱和食盐水10ML洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到010G白色固体状中间体III1，收率为400。说明书CN102020662ACN102020676A6/6页90042实施例50043在100ML的单口瓶中依次加入由上述实施例1制备出的中间体III1012G，010MMOL和10ML四氢呋喃，将反应液冷至0以下，然后缓慢滴加2N的稀硫酸04ML，08MMOL。滴毕，升温至14下反应68小时后，加入30ML乙酸乙酯和20ML水并搅拌20分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将。
23、水相用乙酸乙酯20ML2萃取，合并有机相，将有机相分别用饱和碳酸钠水溶液20ML、水30ML及饱和食盐水20ML进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到007G白色固体状驮瑞塞尔，收率为700。0044实施例60045在100ML的单口瓶中依次加入由上述实施例1制备出中间体III1012G，010MMOL和10ML丙酮，将反应液冷至0以下，然后缓慢滴加2N的稀硫酸04ML，08MMOL。滴毕，升温至14下反应68小时后，加入30ML乙酸乙酯和20ML水并搅拌20分钟，倒入分液漏斗中，分离有机相和水相，将水相用乙酸乙酯20ML2萃取，合并有机相，将有机相分别用饱和碳酸钠水溶液20ML、水30ML及饱和食盐水20ML进行洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相。过滤，脱溶，硅胶柱层析分离，得到007G白色固体状驮瑞塞尔，收率为700。说明书CN102020662ACN102020676A1/4页10图1图2说明书附图CN102020662ACN102020676A2/4页11图3说明书附图CN102020662ACN102020676A3/4页12图4说明书附图CN102020662ACN102020676A4/4页13图5说明书附图CN102020662A。