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1、10申请公布号CN104292183A43申请公布日20150121CN104292183A21申请号201410509436322申请日20140929C07D295/09620060171申请人崔银方地址266200山东省青岛市即墨市温泉镇七沟村67号72发明人刘学键54发明名称一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法57摘要本发明涉及一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，属于医药化工技术领域。该方法以水为溶剂，将式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚、式（3）化合物2溴碘苯及式（2）化合物哌嗪在碘化亚铜、相转移试剂及碱在水溶液中进行反应得到式（1）化合物。该方法原料易得、工艺简洁、可进行一锅法反应操作，水。
2、为溶剂，绿色环保，利于该原料药的工业化生产。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104292183ACN104292183A1/1页21一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于包括如下步骤将式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚、式（3）化合物2溴碘苯及式（2）化合物哌嗪在碘化亚铜、相转移试剂及含碱的水溶液中进行反应得到式（1）化合物，反应路线如下。2如权利要求1所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于所述的相转移试剂为聚醚、环状冠醚、季铵盐、叔胺、季铵碱、季膦盐中的一种或多种。3如权利要求2所述的。
3、抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于所述的相转移试剂为季铵盐。4如权利要求3所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于所述的相转移试剂为三甲基苄基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种。5如权利要求4所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于所述的相转移试剂为四丁基溴化铵。6如权利要求15任一所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于反应过程的反应温度为50100，反应时间为524小时。7如权利要求6所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法。
4、，其特征在于反应过程的反应温度为7080，反应时间为812小时。8如权利要求15任一所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于反应物式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚式（3）化合物2溴碘苯式（2）化合物哌啶碘化亚铜相转移试剂碱的摩尔比例为11015101500010211152045。9如权利要求8所述的抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，其特征在于反应物式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚式（3）化合物2溴碘苯式（2）化合物哌啶碘化亚铜相转移试剂碱的摩尔比例为1101211150010111152535。权利要求书CN104292183A1/5页3一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法技术领域0001本发。
5、明涉及一种沃替西汀的制备方法，属于医药化工技术领域。背景技术0002沃替西汀VORTIOXETINE是由丹麦灵北制药公司LUNDBECK和日本武田药品公司TAKEDAPHARMACEUTICAL研发的一种新型抗抑郁药物。2013年9月该药获得美国食品药品管理局FDA的上市批准，商品名为BRINTELLIX，化学名为122，4二甲基苯基硫烷基苯基哌嗪，其结构式为该药被认为通过2种作用机制的联合发挥作用受体活性调节和再摄取抑制。体外研究表明，沃替西汀是5HT3和5HT7受体拮抗剂、5HT1B受体部分激动剂、5HT1A受体激动剂、5羟色胺转运蛋白（SERT）抑制剂。体内非临床研究表明，沃替西汀能增强。
6、大脑特定区域神经递质血清素、去甲肾上腺素、多巴胺、乙酰胆碱、组胺的水平，用于治疗成人重性抑郁障碍。0003根据沃替西汀的分子结构，并采用逆向合成分析法，得出该化合物的合成主要包括硫烷基的形成和哌嗪基的引入，而各官能团的生成方法及引入次序对整个工艺的影响至关重要。0004沃替西汀的主要合成路线，包括以下几种1WO2003029232公布的合成路线，以N溴代苯基N保护基PG哌嗪A为原料，与2，4二甲基巯基苯反应得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保护得到目标化合物。00052WO2003029232公布的另一合成路线，以溴代苯硫醚B为原料，与单取代保护的哌嗪反应，得到带有保护基的沃替西汀，再通过脱保。
7、护得到目标化合物。说明书CN104292183A2/5页40006上述两种方法是要通过哌嗪基的保护和脱保护来实现其制备，操作繁琐，需用二茂铁等危险有毒试剂，所用的溶剂需经污水处理，且总收率低，不适合工业化生产。00073WO2007144005也公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，即直接通过三个官能团化合物，在一定的催化剂作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀。00084WO2013102573也公开了一种改进的沃替西汀的制备方法，也通过三个官能团化合物，在一定的催化剂作用下，通过一锅煮的方法制备得到沃替西汀。0009上述两种方法，虽然大大简化了反应步骤，但需用昂贵的钯催化剂和膦配体，有机溶。
8、剂也较难除掉，成本较高。所以如果使用该方法，同样需要解决后续的纯化问题，使得该方法的工业化难度增加。00105岑均达等（中国医药工业杂志2014，454，30130303）报道了另外一种合成方法，以邻氟硝基苯为原料与2，4一二甲基苯硫酚3发生亲核取代、催化氢化还原，然后二2一氯乙基胺盐酸盐环合生成沃替西汀。0011该方法虽然操作简单，成本也有一定的优势，但步骤较长，收率也仅有487。发明内容0012本发明提供了一种抗抑郁药物沃替西汀的制备方法，该方法以水为溶剂，绿色环保，原料易得、工艺简洁。0013为了实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案一种沃替西汀的制备方法，包括如下步骤将式（4）化合。
9、物2，4二甲基苯硫酚、式（3）化合物2溴碘苯及式（2）化合说明书CN104292183A3/5页5物哌嗪在碘化亚铜、相转移试剂及含碱的水溶液中进行反应得到式（1）化合物，反应路线如下发明人发现，上述所述的三组分原料只有在相转移试剂存在下，才能于水中反应，而在水中进行的沃替西汀的制备方法从未报道。0014其中，上述所述的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、磷酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙中的一种或多种，优选地，步骤一所述的碱为氢氧化钾。0015本发明的相转移试剂为链状聚乙二醇HOCH2CH2NOH，链状聚乙二醇二烷基醚ROCH2CH2NOR等聚醚；18冠6、15冠5、环糊精等环状冠醚类；三。
10、甲基苄基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵等季铵盐类；吡啶、三丁胺等叔胺类；三甲基苄基氢氧化铵等季铵碱类以及季膦盐类中的一种或多种。0016优选地，上述所述的相转移试剂为季铵盐；更优选地，上述所述的相转移试剂为三甲基苄基溴化铵、三甲基苄基氯化铵、苄基三乙基氯化铵（TEBA）、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵（TBAB）、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、十四烷基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基溴化铵中的一种或多种；最优选地，。
11、上述所述的相转移试剂为四丁基溴化铵。0017上述所述的反应过程的反应温度为50100，在此温度下反应524小时，优选地，上述所述的反应过程的反应温度为7080，在此温度下反应812小时。0018上述所述的反应物式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚式（3）化合物2溴碘苯式（2）化合物哌啶碘化亚铜相转移试剂碱的摩尔比例为11015101500010211152045；优选地，上述所述的反应物式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚式（3）化合物2溴碘苯式（2）化合物哌啶碘化亚铜相转移试剂碱的摩尔比例为1101211150010111152535。0019本发明的有益效果（1）原料易得、工艺简洁、可进行一锅法反。
12、应操作；（2）水为溶剂，绿色环保；（3）本发明操作简单，利于该原料药的工业化生产。具体实施方式0020以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作进一步非限制性的详细说明。0021实施例1式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚、式（3）化合物2溴碘苯及式（2）化合物哌嗪在碘化亚铜说明书CN104292183A4/5页6500ML反应器中依次投入138G01MO1式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚、283G01MO12溴碘苯、103G012MO1哌嗪、168G03MO1氢氧化钾和10G0005MOL碘化亚铜，387G（012MOL）四丁基溴化铵，加入300ML水，搅拌下升温至7080，反应10H，反应完毕后。
13、，用二氯甲烷提取三次，每次300ML，合并有机层，用饱和食盐水、纯水洗涤有机层，收集有机层、干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入200ML乙腈重结晶，得白色固体273G，收率917，纯度989，HPLC法色谱柱LUNAPHENYLHEXYL柱46MMX150MM，3UM；流动相乙腈005三氟乙酸溶液6040；检测波长226DIN；柱温40；流速1ML/MIN。0022实施例2500ML反应器中依次投入138G01MO1式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚、283G01MO12溴碘苯、103G012MO1哌嗪、168G03MO1氢氧化钾和19G001MOL碘化亚铜，334G（012MOL）四丁基氯化铵，加。
14、入300ML水，搅拌下升温至8590，反应11H，反应完毕后，用二氯甲烷提取三次，每次300ML，合并有机层，用饱和食盐水、纯水洗涤有机层，收集有机层、干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入150ML丙酮重结晶，得白色固体266G，收率893，纯度972。0023实施例3500ML反应器中依次投入138G01MO1式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚、283G01MO12溴碘苯、103G012MO1哌嗪、120G03MO1氢氧化钠和19G001MOL碘化亚铜，483G（015MOL）四丁基溴化铵，加入300ML水，搅拌下升温至8590，反应11H，反应完毕后，用二氯甲烷提取三次，每次300ML，合并有机层。
15、，用饱和食盐水、纯水洗涤有机层，收集有机层、干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入150ML丙酮重结晶，得白色固体268G，收率893，纯度965。0024实施例4500ML反应器中依次投入138G01MO1式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚、283G01MO12溴碘苯、103G012MO1哌嗪、120G03MO1氢氧化钠和19G001MOL碘化亚铜，291G（011MOL）18冠醚6，加入300ML水，搅拌下升温至8590，反应10H，反应完毕后，用二氯甲烷提取三次，每次300ML，合并有机层，用饱和食盐水、纯水洗涤有机层，收集有机层、干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入150ML丙酮重结晶，得白色固体22。
16、4G，收率752，纯度968。0025实施例5500ML反应器中依次投入138G01MO1式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚、283G01MO12溴碘苯、103G012MO1哌嗪、100G025MO1氢氧化钠和19G001MOL碘化亚铜，260G10四丁基氢氧化铵水溶液（011MOL），加入100ML水，搅拌下升温至8590，反应10H，反应完毕后，用二氯甲烷提取三次，每次300ML，合并有机层，用饱和食盐水、纯水洗涤有机层，收集有机层、干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入150ML丙酮重结晶，得白色固体258G，收率866。0026实施例65L反应器中依次投入138G1MO1式（4）化合物2，4二甲基苯硫酚、283G1MO12溴碘苯、103G12MO1哌嗪、168G3MO1氢氧化钾和10G005MOL碘化亚铜，说明书CN104292183A5/5页7387G（12MOL）四丁基溴化铵，加入25L水，搅拌下升温至7080，反应10H，反应完毕后，用二氯甲烷提取三次，每次20L，合并有机层，用饱和食盐水、纯水洗涤有机层，收集有机层、干燥，蒸出二氯甲烷，剩余物加入15L乙腈重结晶，得白色固体276G，收率926，纯度988。说明书CN104292183A。