用作大麻素受体配位体的噻唑化合物及其用途.pdf

《用作大麻素受体配位体的噻唑化合物及其用途.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《用作大麻素受体配位体的噻唑化合物及其用途.pdf（145页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。

1、(10)申请公布号 CN 102442970 A (43)申请公布日 2012.05.09 C N 1 0 2 4 4 2 9 7 0 A *CN102442970A* (21)申请号 201110260484.X (22)申请日 2007.05.30 60/809712 2006.05.31 US 200780019853.8 2007.05.30 C07D 277/46(2006.01) C07D 513/04(2006.01) C07D 417/06(2006.01) C07D 417/14(2006.01) C07D 277/82(2006.01) C07D 277/60(2006.0。

2、1) A61K 31/426(2006.01) A61K 31/427(2006.01) A61K 31/429(2006.01) A61K 31/455(2006.01) A61K 31/4709(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61P 37/00(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 35/00(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 9/00(2006.01) (71)申请人雅培制药有限公司 地址美国伊利诺伊州 (72)发明人 MJ达特 WA卡洛尔 AS弗洛彦奇克。

3、 J M弗罗斯特 ME加拉赫尔 李彤梅 DW奈尔逊 MV佩特尔 S佩迪 A佩雷斯-梅德拉诺 KB赖瑟 KR蒂耶 T科拉萨 (74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人郭煜 李炳爱 (54) 发明名称 用作大麻素受体配位体的噻唑化合物及其用 途 (57) 摘要 本发明涉及式(I)化合物或其可药用的 盐、前药、前药盐或其结合，其中R 1 、R 2 、R 3 、R 4 和 L 1 如说明书中定义、含有该化合物的组合物和 使用该化合物和组合物治疗疾病和症状的方 法。本发明还涉及式(II)化合物或其可药用的 盐、前药、前药盐或其结合，其中R 1a 、R 2a 和(R x ) n。

4、 如说明书中定义、含有该化合物的组合物和使 用该化合物和组合物治疗疾病和症状的方法。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 12 页 说明书 132 页 CN 102442985 A 1/12页 2 1.式(I)化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其结合： 其中 R 1 是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、羟基烷基、A或A-亚烷基-； R 2 是H、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基-S(O) 2 -、芳基、 芳基烷基、芳基烯基、叠氮基烷基、氰基、环烷基、卤代、卤代烷基、。

5、杂芳基、杂环、-(CR 21 R 22 ) m -OH、R a R b N-、R a R b N-烷基-、R c R d NC(O)-或R 8 -R 7 -； R 3 是H、烷氧基、烷氧基烷基、烷基、烷基羰基、烷基-S(O) 2 -、芳基、芳基烷基、芳基烯基、 氰基、环烷基、卤代、卤代烷基、杂芳基、杂环、-(CR 31 R 32 ) m -OH、R a R b N-、R a R b N-烷基-或R 8 -R 7 -； 或 R 2 和R 3 和与它们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，任选稠合于苯并或单 环杂芳基，所述单环含有0、1或2个附加双键、0或1个氧原子和0或1个氮原子作为。

6、环原 子；所述单环的两个非相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或任选通过 1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基 取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的 相同碳原子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环 烷基环，其中单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷 基和卤代烷基； 其前提是当R 2 和R 3 不和与它们相连的碳原子形成环，和R 1 是A或A-亚烷基-，则R 4 是 烷基，其中烷基任选被一个选自烷氧基。

7、、烷氧基羰基、羧基、卤代、-OH和R e R f N-的取代基取 代、炔基、环烷基、环烯基、芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基或R 10 -L 2 -R 9 -，其中R 9 是 芳基、环烷基或环烯基； R 4 是烷基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷 基、杂芳基烷基、杂环烷基或R 10 -L 2 -R 9 -；其中烷基任选被一个选自烷氧基、烷氧基羰基、羧 基、卤代、-OH和R e R f N-的取代基取代； R 7 、R 8 、R 9 和R 10 各自独立地是芳基、环烷基、环烯基、杂芳基或杂环； 在每种情况下，R a 和R b 各自独立地是氢、烷氧基。

8、羰基、烷基、烷基羰基、烷基-S(O) 2 -或 芳基烷基； R c 和R d 各自独立地是氢或烷基； R e 和R f 各自独立地是氢、烷基或烷基羰基； A是4-、5-、6-、7-、8-或9-单环杂环，其含有0或1个双键，和1或2个氧原子和0或 1个氮原子为环原子，任选与选自苯并、环烷基、环烯基、杂环和杂芳基的单环稠合；其中每 个A的两个非相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或任选通过1、2、3或 4个碳原子的亚烷基桥连接；每个A各自是未取代的或被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所 述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基； 权 利 要 求 书CN 。

9、102442970 A CN 102442985 A 2/12页 3 L 1 是单键或-NR g -； L 2 是单键、亚烷基或-O-； R g 是氢或烷基； 在每种情况下，R 21 、R 22 、R 31 和R 32 分别是氢、烷基、卤代烷基或卤代； 在每种情况下，m分别是1、2、3或4。 2.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中R 1 是A或A-亚 烷基-。 3.权利要求2的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中A是(i)、(ii)、 (iii)、(iv)、(v)和(vi)。 4.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中R 2 和。

10、R 3 和与它 们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，任选稠合于苯并或单环杂芳基，所述单环 含有0或1个附加双键、0个氧原子和0个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻原子 可通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述 单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、 卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的相同碳原子上的两个取代基和与它们相连 的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中单环环烷基环任选被1、2、3、 4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤代。

11、烷基。 5.权利要求4的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中R 2 和R 3 和与它 们相连的碳原子一起形成(ix)、(xii)、(xiii)或(xiv)表示的环。 6.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中R 2 和R 3 和与它 们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，任选稠合于苯并或单环杂芳基，所述单环 含有0或1个附加双键、1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；所述单环的两个非相邻 原子可通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或通过1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接， 所述单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基。

12、独立地选自氧代、烷 基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的相同碳原子上的两个取代基和与它们 相连的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中单环环烷基环任选被1、 2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤代烷基。 7.权利要求6的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中单环环是式 (xv)、(xvi)、(xvii)、(xviii)、(xix)、(xx)、(xxi)、(xxii)、(xxiii)、(xxiv)、(xxv)、 (xxvi)、(xxvii)、(xxviii)或(xxix)。 权 利 要 求 书CN 102442970 A。

13、 CN 102442985 A 3/12页 4 8.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中 R 1 是A或A-烯基-， R 2 是氢、烷氧基羰基、烷基、芳基、卤代、卤代烷基或-(CR 21 R 22 ) m -OH； R 3 是氢、烷基、芳基、环烷基、卤代、卤代烷基、杂环或-(CR 31 R 32 ) m -OH； R 4 是烷基，其中烷基被选自烷氧基、烷氧基羰基、羧基、卤代、-OH和R e R f N-的一个取代 基任选取代、炔基、环烷基、环烯基、芳基、环烷基烷基、环烯基烷基、芳基烷基或R 10 -L 2 -R 9 -， 其中R 9 是芳基、环烷基或环烯基。 9.权利。

14、要求8的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中R 4 是芳基或 R 10 -L 2 -R 9 ，其中R 9 是芳基。 10.权利要求8的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中 R 2 是氢或烷基；和 R 3 是烷基或-(CR 31 R 32 ) m -OH。 11.权利要求10的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中 R 4 是苯基，任选被烷基、烷氧基、氰基、卤代、卤代烷氧基、羟基和卤代烷基取代； R 31 和R 32 分别是烷基或卤代烷基；和 m是1。 12.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中 R 1 是A或A-烯基-；和 R 。

15、2 和R 3 和与它们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，任选稠合于苯并或单 环杂芳基，所述单环含有0、1或2个附加双键、0或1个氧原子和0或1个氮原子作为环原 子；所述单环的两个非相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或任选通过 1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基 取代，所述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的 相同碳原子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环 烷基环，其中单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取。

16、代基独立地选自烷 基和卤代烷基。 13.权利要求12的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中R 4 是芳基或 R 10 -L 2 -R 9 -，其中R 9 是芳基。 14.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中 R 1 是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或羟基烷基，和 R 2 和R 3 和与它们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或7-元单环，任选稠合于苯并或单 环杂芳基，所述单环含有0或1个附加双键、0个氧原子和0个氮原子作为环原子；所述单 权 利 要 求 书CN 102442970 A CN 102442985 A 4/12页 5 环的两个非相邻原子可通过2。

17、、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或通过1、2、3或4个碳原子 的亚烷基桥连接，所述单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所述取代基独 立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的相同碳原子上的两个 取代基和与它们相连的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环，其中单环环 烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤代烷基。 15.权利要求1的化合物，或其可药用的盐、前药、前药盐或其组合，其中 R 1 是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或羟基烷基，和 R 2 和R 3 和与它们相连的碳原子一起形成4-、5-、6-或。

18、7-元单环，任选稠合于苯并或单 环杂芳基，所述单环含有0或1个附加双键、1个氧原子和0或1个氮原子作为环原子；所述 单环的两个非相邻原子可任选通过2、3或4个碳原子的亚烯基桥连接或任选通过1、2、3或 4个碳原子的亚烷基桥连接，所述单环分别是未取代的或被1、2、3、4或5个取代基取代，所 述取代基独立地选自氧代、烷基、卤代、-OH、-O(烷基)和卤代烷基；在所述单环的相同碳原 子上的两个取代基和与它们相连的碳原子一起任选形成3-、4-、5-或6-元单环环烷基环， 其中单环环烷基环任选被1、2、3、4、5或6个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基和卤 代烷基。 16.权利要求1的化合物，或其可药。

19、用的盐、前药、前药盐或其组合， L 1 是单键； R 1 是烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基或羟基烷基， R 2 是氢或烷基， R 3 是-(CR 31 R 32 ) m -OH； R 4 是苯基； R 31 和R 32 是甲基；和 m是1。 17.权利要求16的化合物，是5-氯-N-(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-3-(2-甲氧 基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺或其可药用的盐。 18.权利要求1的化合物，其选自 (2R)-N-(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，5-二甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-丙基 己-4-炔基酰胺； N-(7Z)。

20、-8-(2-甲氧基乙基)-5，8-二氢1，3噻唑并4，5-e2，1，3苯并二 唑-7(4H)-亚基-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺； N-(7Z)-8-(2-甲氧基乙基)1，3噻唑并4，5-e2，1，3苯并二唑-7(8H)-亚 基-2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酰胺； 2-乙氧基-N-(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，6-二氢呋喃并3，4-d噻唑-2(3H)-亚 基-苯甲酰胺； 2，3-二氯-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基苯 甲酰胺； 2，3-二氯-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H。

21、)-亚 基苯甲酰胺； 2-乙氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 权 利 要 求 书CN 102442970 A CN 102442985 A 5/12页 6 基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 2-乙氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基苯 甲酰胺； 5-氯-2-。

22、甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基苯甲酰胺； 2-乙氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基苯 甲酰胺； 2-乙氧基-N-(2Z)-3-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基苯甲酰胺； 2，3-二氯-N-(2Z)-3-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-3-2-(2-甲氧基乙氧基)乙基-5-甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲。

23、基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基苯 甲酰胺； 1-(1，1-二甲基丙基)-3-(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基脲； 1-(1，2-二甲基-丙基)-3-(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基脲盐酸盐； 1-环己基-3-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基脲； 1-(4-甲基环己基)-3-(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基脲； 1-(1，1-二甲基丙基)-3-(2Z)-3-(。

24、四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基 脲； N-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-N-(1S)-1，2，2-三甲基丙基脲； 1-(2，2-二甲基丙基)-3-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基脲； N-(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-N-(1S)-1，2， 2-三甲基丙基脲； N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-N-(1S)-1，2，2-三甲基丙基脲； 1。

25、-(4-甲基环己基)-3-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基脲； 权 利 要 求 书CN 102442970 A CN 102442985 A 6/12页 7 1-2，2-二甲基丙基-3-(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基脲； 1-叔丁基-3-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基脲； 1-(1，1-二甲基丙基)-3-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基脲； 1-(2，2-二甲基丙基)-3-(。

26、2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基脲； 1-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-3-(3，3， 5，5-四甲基环己基)脲； N-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-N-(1S)-1，2，2-三甲基丙基脲； N-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-N-(1R)-1，2，2-三甲基丙基脲； 1-叔丁基-3-(2Z)-5-甲基-3-(四氢吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-。

27、亚基 脲； 1-(2，3-二氯苯基)-3-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基脲； N-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-N-(1R)-1，2，2-三甲基丙基脲； N-(1S)-1，2-二甲基丙基-N-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1， 3-噻唑-2(3H)-亚基脲； 1-(1-环丙基乙基)-3-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基脲； 2-乙氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-。

28、1，3-噻唑-2(3H)-亚 基苯甲酰胺； 2，4-二甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基 苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(2R)-四氢呋喃-2-。

29、基甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(2S)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 2，2，3，3-四氟-1-甲基-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻 权 利 要 求 书CN 102442970 A CN 102442985 A 7/12页 8 唑-2(3H)-亚基环丁烷甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1，3。

30、-噻唑-2(3H)-亚 基-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-3-2-(1，3-二氧戊环-2-基)乙基-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-乙氧 基苯甲酰胺； 5-溴-2-乙氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 5-氯-2-乙氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 4-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢。

31、呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-1-(2-甲氧基乙基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃并4，3-d 1，3噻唑-2-亚基苯甲酰胺； 5-溴-2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-5-乙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲 氧基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2。

32、Z)-5-丙基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-5-氯-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲氧 基苯甲酰胺； 4，5-二氯-2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 2-氯-N-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基烟 酰胺； 5-氯-N-(2Z)-4，5。

33、-二甲基-3-(3-甲基-4，5-二氢异唑-5-基)甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-4-(三氟 甲基)烟酰胺； N-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-乙氧 基烟酰胺； 权 利 要 求 书CN 102442970 A CN 102442985 A 8/12页 9 N-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2，3，6-三 氟异烟酰胺； 6-氯-N-(2Z)-4，5-二甲基。

34、-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-4-(三氟甲基)烟酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-5-甲基-3-(3-甲基-4，5-二氢异唑-5-基)甲基-1， 3-噻唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； N-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-(乙基 氨基)苯甲酰胺； N-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-碘-2-(甲基氨基)苯甲酰胺； 5-溴-N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-2-甲氧基苯甲酰。

35、胺； 5-氯-2-(环丙氧基)-N-(2Z)-5-甲基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-3-(1，4-二烷-2-基甲基)-5-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲 基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-。

36、2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(1，3-二氧戊环-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-5-氯-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲 氧基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-5-氯-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲 氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲基-4，5-二氢异唑-5-基)甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)。

37、-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2， 2-二甲基-4-氧代-3，4-二氢-2H-吡喃-6-甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1，3-苯 并噻唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-3-(2-甲氧基乙基)-4，4，6，6-四甲基-4，6-二氢呋喃并 3，4-d1，3噻唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2。

38、Z)-3-(2-甲氧基乙基)-6，6-二甲基-4-氧代-4，6-二氢呋喃 权 利 要 求 书CN 102442970 A CN 102442985 A 9/12页 10 并3，4-d1，3噻唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-4，4-二甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，4，6，7-四氢-2H-吡喃 并4，3-d1，3噻唑-2-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-4，4-二甲基-1-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，4，6，。

39、7-四氢-2H-吡 喃并4，3-d1，3噻唑-2-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-4-甲基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-5-2，。

40、2，2-三 氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲 基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-3-(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基-5-(1-羟 基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-6，6-二甲基-4-氧代-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-4，6-二氢呋 喃并3，4-d1，3噻唑-2(3H)-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯。

41、-N-(2Z)-3-(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基-5-(1-羟 基-1-甲基乙基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-乙酰基-3-(1，4-二烷-2-基甲基)-4-甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1， 3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1， 3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲氧基苯。

42、甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-3-(1，4-二烷-2-基甲基)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-1， 3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-3-甲 氧基-2-萘甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-3-(四氢呋喃-2-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊烷并 d1，3噻唑-2-亚基苯甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)-3-(四氢-。

43、2H-吡喃-4-基甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-环戊 烷并d1，3噻唑-2-亚基苯甲酰胺； 权 利 要 求 书CN 102442970 A CN 102442985 A 10/12页 11 N-(2Z)-4，5-二甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-2， 2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(。

44、2Z)-5-叔丁基-3-(1，4-二烷-2-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢呋喃-3-基甲基)-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-5-氯-2-甲 氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(四氢-2H-吡喃-3-基甲基)。

45、-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2S)-5-氧代四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺； N-(2Z)-5-(1-羟基-1-甲基乙基)-4-甲基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻 唑-2(3H)-亚基-1-苯并呋喃-5-甲酰胺； N-(2Z)-5-乙酰基-4-甲基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯。

46、-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(5-甲基四氢呋喃-2-基)甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(5，5-二甲基四氢呋喃-2-基)甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚基-6-氯 喹啉-8-甲酰胺； 5-氯-2-甲氧基-N-(2Z)。

47、-5-(1-甲基环丙基)-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1， 3-噻唑-2(3H)-亚基苯甲酰胺； 5-氯-N-(2Z)-5-(1-羟基-3-碘-1-甲基丙基)-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1， 3-噻唑-2(3H)-亚基-2-甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-(1-甲基环丙基)甲氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 权 利 要 求 书CN 102442970 A CN 102442985 A 11/12页 12 基-5。

48、-氯-2-异丙氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-乙氧基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-(四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-(2-甲氧基乙基)(甲基)氨基苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-(三氟甲氧基)苯甲酰胺； N-(2Z)-5-叔丁基-3-(2R)-四氢呋喃-2-基甲基-1，3-噻唑-2(3H)-亚 基-5-氯-2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲酰胺； N-(2。