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1、(10)申请公布号 CN 102408439 A (43)申请公布日 2012.04.11 C N 1 0 2 4 0 8 4 3 9 A *CN102408439A* (21)申请号 201110320076.9 (22)申请日 2011.10.20 C07D 501/36(2006.01) C07D 501/12(2006.01) (71)申请人桂林澳林制药有限责任公司 地址 541004 广西壮族自治区桂林市七里店 路43号 (72)发明人黄文豪 (74)专利代理机构北京元中知识产权代理有限 责任公司 11223 代理人王明霞 (54) 发明名称 一种注射用盐酸头孢甲肟化合物 (57) 。
2、摘要 本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟化 合物，所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶体，使 用Cu-K射线测量得到的X-射线粉末衍射在 2为6.0 、7.4 、11.0 、12.2 、17.5 、 19.8、21.6，24.8和27.7显示有特征峰， 所述的盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为主粒度为 3045m，分布宽度为2575m。采用本发 明盐酸头孢甲肟晶体化合物制备的注射剂，不仅 溶解迅速，适用于临床上应用，并且稳定性良好、 安全可靠。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 12 页 附图 1 页 CN 102408443 A 1。
3、/1页 2 1.一种注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶 体，使用Cu-K射线测量得到的X-射线粉末衍射在2为6.0、7.4、11.0、12.2、 17.5、19.8、21.6、24.8和27.7显示有特征峰。 2.根据权利要求1所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢 甲肟的晶体主粒度为2045m，分布宽度为20150m；优选主粒度为2545m，分 布宽度为25100m；更优选主粒度为3045m，分布宽度为2575m。 3.根据权利要求1所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所述的盐酸头孢 甲肟化合物晶体的制备方法包括以下步骤： (1)取。
4、盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在515条件下加入无水碳酸钠，搅 拌溶解，得到澄清液，优选1015； (2)将澄清液加入质量百分比为0.010.1的活性炭脱色，搅拌0.51.5小时后 过滤的滤液；加入活性炭的质量百分比优选为0.010.05； (3)将步骤(2)得到的滤液在515条件下，在频率为1530KHz、输出功率为20 60W的声场下，边搅拌边同时加入盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.41.6，所述的有机溶 剂为甲醇和异丁醇的混合溶液；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内静置养晶 13小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥26小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。 4.根据权利要求3所述的注。
5、射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所述的声场的频 率为1830KHz，优选1825KHz；输出功率为2550W，优选3045W。 5.根据权利要求3所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所加入的有机溶 剂的体积为步骤(2)中制备的得到滤液体积的0.251倍，优选0.250.5倍。 6.根据权利要求3所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所加入甲醇和异 丁醇混合溶液中甲醇和异丁醇的体积比为10.51.5，优选10.751.25，更优选 10.751。 7.根据权利要求3所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所加入盐酸和有 机溶剂时的搅拌速度为1560转/分钟，优选3060转/。
6、分钟。 8.根据权利要求3所述的注射用盐酸头孢甲肟化合物，其特征在于，所加入有机溶剂 的速度为1025ml/min，优选1525ml/min。 权 利 要 求 书CN 102408439 A CN 102408443 A 1/12页 3 一种注射用盐酸头孢甲肟化合物 技术领域 0001 本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟化合物，具体讲，涉及一种水溶性、稳定性均 良好的盐酸头孢甲肟的新晶型。 背景技术 0002 盐酸头孢甲肟(cefmenoxime hydrochloride)为半合成的头孢菌素类抗生素，通 过抑制细菌的细胞壁的合成达到杀菌作用。对大多数革兰氏阳性和阴性菌具有广谱的杀菌 作用，而对。
7、细菌产生的-内酰胺酶稳定，能广泛用于因细菌感染引起的各种炎症的治疗。 0003 但由于盐酸头孢甲肟的水溶性很差，在水中仅微溶，给实际应用中带来了很多困 难。目前，人们针对盐酸头孢甲肟的制剂做了很多研究。文献盐酸头孢甲肟的合成(精 细化工，2009年1月)中公开了一种盐酸头孢甲肟的合成方法，其中，采用了将头孢甲肟溶 解于无水碳酸钠中，经脱色、过滤、水洗，用盐酸调节pH值至1.5，搅拌养晶2小时，过滤，水 洗，真空干燥的到盐酸头孢甲肟的结晶性粉末。 0004 文献盐酸头孢甲肟的制备(黑龙江科技信息2008年第8期)中公开了一种盐酸 头孢甲肟的合成方法，其中，将头孢甲肟酸中加入碳酸氢钠至溶解，然后加。
8、入盐酸和乙醇， 在5搅拌结晶2小时，过滤，滤液用水和乙醇分别洗涤，真空干燥得到结晶性粉末。 0005 以上工艺制备的盐酸头孢甲肟的结晶颗粒较粗，由于盐酸头孢甲肟本身的水溶性 差，所以，采用上述方法制备的盐酸头孢甲肟在制备成注射剂后，溶解时间很长，至少需要 515分钟才能充分溶解，临床应用很不方便。 0006 申请人在2009年申报的专利ZL200910114629.8速溶型盐酸头孢甲肟的制备工 艺中公开了一种速溶的盐酸头孢甲肟的制备工艺，将盐酸头孢甲肟粗品加水配制成悬浮 液，加入碳酸钠，得到澄清液，脱色、过滤、水洗后用盐酸调节pH值为0.81.2，收集滤液， 再用弱碱性溶解调节pH值为1.31。
9、.75，搅拌结晶，得到一种速溶型的盐酸头孢甲肟。该 方法制备得到的盐酸头孢甲肟的制剂可在30秒左右溶解，其效果仍有待提高。 0007 ZL200910303437.1中公开了一种盐酸头孢甲肟组合物粉针，该粉针采用了将盐酸 头孢甲肟利用丙酮重结晶，再研磨至400600目，然后制备成粉针。该专利采用丙酮作为 溶剂对盐酸头孢甲肟进行重结晶，而一般制得的重结晶中均有少量的溶剂残留，所以该重 结晶具有一定的安全隐患，另外，该专利中采用了先重结晶再研磨的方法，工艺步骤较为复 杂，流动性、稳定性较差。 0008 为此，本发明提出了一种适合于制备制剂的盐酸头孢甲肟的新化合物。 发明内容 0009 本发明的发明。
10、目的在于提供一种盐酸头孢甲肟的新化合物。 0010 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 0011 本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟化合物，所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶 体，使用Cu-K射线测量得到的X-射线粉末衍射在2为6.0、7.4、11.0、12.2、 说 明 书CN 102408439 A CN 102408443 A 2/12页 4 17.5、19.8、21.6、24.8和27.7显示有特征峰。 0012 本发明的第一优选技术方案为：盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为2045m，分布 宽度为20150m；优选主粒度为2545m，分布宽度为25100m；更优选主粒度 为3045m，分布宽度。
11、为2575m。 0013 本发明的第二优选技术方案为，制备方法包括以下步骤： 0014 (1)取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在515条件下加入无水碳酸 钠，搅拌溶解，得到澄清液； 0015 (2)将澄清液加入质量百分比为0.010.1的活性炭脱色，搅拌0.51.5小 时后过滤的滤液；加入活性炭的质量百分比优选为0.010.05； 0016 (3)将步骤(2)得到的滤液在515条件下，在频率为1530KHz、输出功率为 2060W的声场下，边搅拌边同时加入盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.41.6，所述的有 机溶剂为甲醇和异丁醇的混合溶液；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内静置 养。
12、晶13小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥26小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。 0017 本发明的第三优选技术方案为：所述的声场的频率为1830KHz，优选18 25KHz；输出功率为2550W，优选3045W。 0018 本发明的第四优选技术方案为：所加入的有机溶剂的体积为步骤(2)中制备的得 到滤液体积的0.251倍，优选0.250.5倍。 0019 本发明的第五优选技术方案为：所加入甲醇和异丁醇混合溶液中甲醇和异丁醇的 体积比为10.51.5，优选10.751.25，更优选10.751。 0020 本发明的第六优选技术方案为：所加入盐酸和有机溶剂时的搅拌速度为1560 转/分钟，优选3060。
13、转/分钟。 0021 本发明的第七优选技术方案为：所加入有机溶剂的速度为1025ml/min，优选 1525ml/min。 0022 下面对本发明的技术方案作进一步的解释和说明： 0023 本发明涉及一种注射用盐酸头孢甲肟化合物，所述的盐酸头孢甲肟化合物为晶 体，使用Cu-K射线测量得到的X-射线粉末衍射在2为6.0、7.4、11.0、12.2、 17.5、19.8、21.6、24.8和27.7显示有特征峰，测定其熔点为169172，性状 为微黄色的结晶性粉末，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶 体主粒度为3045m，分布宽度为2575m。本发明制备的晶体，其粒度较小，并。
14、且分 散性良好，其制剂的水溶性得到很大的提高。 0024 本发明的盐酸头孢甲肟化合物晶体的制备方法包括以下步骤： 0025 (1)取盐酸头孢甲肟固体加水搅拌制成悬浮液，在515条件下加入无水碳酸 钠，搅拌溶解，得到澄清液；其中，温度优选1015； 0026 (2)将澄清液加入质量百分比为0.010.1的活性炭脱色，搅拌0.51.5小 时后过滤的滤液；加入活性炭的质量百分比优选为0.010.05，最优选0.03； 0027 (3)将步骤(2)得到的滤液在515条件下，在频率为1530KHz、输出功率为 2060W的声场下，边搅拌边同时加入盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.41.6，盐酸的浓 度为2。
15、6mol/L；所加入的有机溶剂的体积为步骤(2)中制备的得到滤液体积的0.25 1倍，优选0.250.5倍；搅拌速度为1560转/分钟，优选3060转/分钟；所述 说 明 书CN 102408439 A CN 102408443 A 3/12页 5 的有机溶剂为甲醇和异丁醇的混合溶液，甲醇和异丁醇的体积比为10.51.5，优选 10.751.25，更优选10.751；加入有机溶剂的速度为1025ml/min，优选15 25ml/min；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内静置养晶13小时，得到晶体 后过滤，洗涤，真空干燥26小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。 0028 本发明通过控制结晶的条件。
16、，制备出了一种新的盐酸头孢甲肟晶体，本发明通过 对温度、pH值、声场、流加速度、搅拌速度的控制，从而更加严格的控制溶液的结晶过程。 0029 本发明采用了在一定声场下对盐酸头孢甲肟进行结晶，在过饱和溶液中附加声 场，会产生空化气泡，气泡的非线性振动以及气泡破灭时产生的压力，使体系各点的能量发 生变化。体系的能量起伏很大，使分子间作用力减弱，溶液粘度下降，增加了溶质分子间的 碰撞机会而易于成核，且气泡破灭时除产生的压力外，会产生气泡云雾状，这有助于降低界 面能，使具有新生表面的晶核质点变得较为稳定，得以继续长大为晶核。本发明经过反复的 实验，通过对声场输出功率的控制，使本发明中的声场促进晶核生成。
17、，并且不影响晶体的生 成。 0030 在盐酸头孢甲肟晶体的结晶过程中，采用了三种溶剂形成的混合溶剂，从而使溶 液形成盐酸头孢甲肟晶体-甲醇-异丁醇-水的体系，该体系具有较长的结晶介稳区，有机 溶剂的加入使盐酸头孢甲肟的饱和溶解度缓慢下降，从而使体系过饱和度缓慢上升，通过 大量有机溶剂的加入，溶液的过饱和度增高，从而使结晶的粒度减小。 0031 本发明还对结晶的温度进行了控制，采用的温度为515，通过反复的实验，在 该温度下更加适合盐酸头孢甲肟晶体的在声场中的生长。 0032 通过上述条件对结晶的控制，从而得到晶体粒度分布更均匀、粒度适中，从而使获 得的盐酸头孢甲肟晶体具有很好的流动性。 003。
18、3 对制备的盐酸头孢甲肟晶体经高效液相色谱分析，纯度达99.9，其结构经核磁 共振氢谱确证。 0034 本发明的盐酸头孢甲肟晶体临床上的应用是一般制备成注射剂，其组成为：盐酸 头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.52.5重量份；优选盐酸头孢甲肟晶体10重量 份，无水碳酸钠1.751.8重量份，最优选盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无水碳酸钠1.75 重量份。 0035 该注射剂的制备方法为： 0036 (1)按比例称取盐酸头孢甲肟晶体和无水碳酸钠，充分混合； 0037 (2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。 0038 本发明的制备方法可采用本领域常用的其他制备方法制备，并可通过有限次的实 验对其条。
19、件进行优化。 0039 本发明的注射用盐酸头孢甲肟化合物的注射剂制备方法简单，不需要经研磨等处 理，经溶解实验证实，本发明的注射剂在常温下的溶解时间为310秒钟，溶解速度很快。 并且无水碳酸钠的用量小，溶解后的注射剂的澄清度、不溶性颗粒等均符合标准。由于本发 明的晶体是自然结晶形成的颗粒，大小均匀，表面规则，流动性好，易于混合和分装。现有技 术中采用研磨法后的盐酸头孢甲肟，其表面积大，并且表面粗糙、不规则，流动性差，对于制 剂的分装会造成一定的困难，并且由于研磨后的盐酸头孢甲肟，其大小不均一，会造成溶解 时间不一致，小颗粒溶解快，大的颗粒溶解慢，在使用过程中，会出现肉眼观察已全部溶解 说 明 。
20、书CN 102408439 A CN 102408443 A 4/12页 6 就用于患者的静脉滴注，但其中某些大颗粒还未完全溶解的溶解，从而造成制剂的不溶性 微粒不合格，带来安全隐患。本发明制备的盐酸头孢甲肟晶体，其颗粒大小均匀一致，其在 溶解过程中的溶出速度一致，溶解迅速、稳定、同步；而研磨制备的盐酸头孢甲肟由于其表 面粗糙，表面积大，因而更加容易吸潮，发生潮解，从而也会影响其稳定性。 0040 本发明制备得到的盐酸头孢甲肟制剂不仅溶解迅速，适用于临床上应用，并且稳 定性良好、安全可靠。 附图说明 0041 图1为实施例1制备的盐酸头孢甲肟晶体的Cu-K射线测量得到的X-射线粉末 衍射图。 。
21、0042 本发明的具体实施方式仅限于对本发明的内容做进一步的解释和说明，并不对本 发明的内容构成限制。本发明中均采用市售试剂。 具体实施方式 0043 实施例1盐酸头孢甲肟晶体的制备 0044 (1)取盐酸头孢甲肟固体0.5Kg加水10L搅拌制成悬浮液，在15条件下加入无 水碳酸钠90g，搅拌溶解，得到澄清液； 0045 (2)将澄清液加入质量百分比为0.01的活性炭脱色，搅拌0.5小时后过滤的滤 液； 0046 (3)将步骤(2)得到的滤液在10条件下，在频率为30KHz、输出功率为50W的声 场下，边搅拌边同时加入2mol/L盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.4，所加入的有机溶剂的体 积为2。
22、.5L，搅拌速度为60转/分钟；有机溶剂为体积比为10.75的甲醇和异丁醇的混 合溶液；加入有机溶剂的速度为25ml/min，盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场 内静置养晶1小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。 0047 制备得到的盐酸头孢甲肟晶体使用Cu-K射线测量得到的X-射线粉末衍射图如 图1所示，测定其熔点为169172，性状为微黄色的结晶性粉末。经扫描电子显微镜观察 及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度为3045m，分布宽度为2575m。 高效液相色谱测定其纯度为99.99。 0048 实施例2 0049 (1)取盐酸头孢甲肟固体0.5Kg。
23、加水10L搅拌制成悬浮液，在15条件下加入无 水碳酸钠90g，搅拌溶解，得到澄清液； 0050 (2)将澄清液加入质量百分比为0.02的活性炭脱色，搅拌1小时后过滤的滤 液； 0051 (3)将步骤(2)得到的滤液在10条件下，在频率为25KHz、输出功率为45W的声 场下，边搅拌边同时加入4mol/L盐酸和有机溶剂，调节pH值至1.6，所加入的有机溶剂的体 积为5L，搅拌速度为45转/分钟；所述的有机溶剂为体积比为11的甲醇和异丁醇的混 合溶液；加入有机溶剂时的速度为20ml/min；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声 场内静置养晶2小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥3小时，得到盐酸头。
24、孢甲肟晶体。 0052 制备得到的盐酸头孢甲肟晶体与实施例1制备的晶体的X射线衍射图谱的特征峰 说 明 书CN 102408439 A CN 102408443 A 5/12页 7 相同，熔点相同。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度 为3045m，分布宽度为2575m。高效液相色谱测定其纯度为99.99。 0053 实施例3 0054 (1)取盐酸头孢甲肟固体0.5Kg加水10L搅拌制成悬浮液，在15条件下加入碳 酸钠90g，搅拌溶解，得到澄清液； 0055 (2)将澄清液加入质量百分比为0.05的活性炭脱色，搅拌1.5小时后过滤的滤 液； 0056 (3)将步骤。
25、(2)得到的滤液在10条件下，在频率为30KHz、输出功率为40W的声 场下，边搅拌边同时加入2mol/L的盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.5，所加入的有机溶剂的 体积为10L，搅拌速度为45转/分钟，有机溶剂为体积比为10.5的甲醇和异丁醇的混合 溶液；加入有机溶剂的速度为25ml/min；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内 静置养晶1小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥6小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。 0057 制备得到的盐酸头孢甲肟晶体与实施例1制备的晶体的X射线衍射图谱的特征峰 相同，熔点相同。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度 为3045m，分布宽。
26、度为2575m。高效液相色谱测定其纯度为99.99。 0058 实施例4 0059 (1)取盐酸头孢甲肟固体0.5Kg加水10L搅拌制成悬浮液，在15条件下加入碳 酸钠90g，搅拌溶解，得到澄清液； 0060 (2)将澄清液加入质量百分比为0.04的活性炭脱色，搅拌1小时后过滤的滤 液； 0061 (3)将步骤(2)得到的滤液在515条件下，在频率为20KHz、输出功率为30W 的声场下，边搅拌边同时加入2mol/L盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.5，有机溶剂的体积为 4L，搅拌速度为60转/分钟；有机溶剂为体积比为11.25的甲醇和异丁醇的混合溶液； 加入有机溶剂的速度为15ml/min；盐。
27、酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场内静置养 晶2小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥5小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。 0062 制备得到的盐酸头孢甲肟晶体与实施例1制备的晶体的X射线衍射图谱的特征峰 相同，熔点相同。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度 为3045m，分布宽度为2575m。高效液相色谱测定其纯度为99.99。 0063 实施例5 0064 (1)取盐酸头孢甲肟固体0.5Kg加水10L搅拌制成悬浮液，在15条件下加入碳 酸钠90g，搅拌溶解，得到澄清液； 0065 (2)将澄清液加入质量百分比为0.03的活性炭脱色，搅拌1小时后过滤的滤 液； 006。
28、6 (3)将步骤(2)得到的滤液在8条件下，在频率为20KHz、输出功率为25W的声场 下，边搅拌边同时加入2mol/L盐酸和有机溶剂，调节pH值为1.6，所加入的有机溶剂的体积 为4.5L，搅拌速度为45转/分钟；有机溶剂为体积比为10.8的甲醇和异丁醇的混合溶 液；加入有机溶剂时的速度为22.5ml/min；盐酸和混合溶液加完后停止搅拌，继续在声场 内静置养晶1.5小时，得到晶体后过滤，洗涤，真空干燥4小时，得到盐酸头孢甲肟晶体。 0067 制备得到的盐酸头孢甲肟晶体与实施例1制备的晶体的X射线衍射图谱的特征峰 说 明 书CN 102408439 A CN 102408443 A 6/12。
29、页 8 相同，熔点相同。经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该盐酸头孢甲肟的晶体主粒度 为3045m，分布宽度为2575m。高效液相色谱测定其纯度为99.99。 0068 实施例6盐酸头孢甲肟化合物的注射剂的制备 0069 该注射剂的组成为：本发明实施例15制备的盐酸头孢甲肟晶体10重量份，无 水碳酸钠1.75重量份。 0070 制备方法为： 0071 (1)按比例称取盐酸头孢甲肟和无水碳酸钠，充分混合； 0072 (2)分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。 0073 实验例1溶解性实验 0074 采用实施例15制备的盐酸头孢甲肟晶体，按照实施例6的方法制备成制剂，在 相同的条件下进行实验。 00。
30、75 对比例1制备方法：采用普通市售盐酸头孢甲肟原料按照实施例6的方法制备的 制剂； 0076 对比例2制备方法：采用普通市售盐酸头孢甲肟原料过500目，按照实施例6的方 法制备的制剂； 0077 对比例3制备方法：按照ZL200910114629.8实施例4制备的的盐酸头孢甲肟粉， 按照实施例6的方法制备的制剂； 0078 取各制剂制备的注射剂1g，加入10ml的注射用水，按照配制溶液一般方法振摇， 在相同的实验条件下对其溶解情况进行测定，实验结果见表1； 0079 表1： 0080 0081 根据溶解实验可知，本发明制备的盐酸头孢甲肟晶体的制剂，在常温条件下，溶解 速度迅速，远远高于采用普。
31、通盐酸头孢甲肟所制备的制剂，与经过研磨后的盐酸头孢甲肟 的溶解速度相似。在较低的温度下，本发明制备的晶体仍可以迅速溶解，对比例中的制剂在 低温下的溶解速度减缓。 0082 实验例2稳定性试验 0083 采用实施例15制备的盐酸头孢甲肟晶体，按照实施例6的方法制备成制剂(制 剂1、制剂2、制剂3、制剂4、制剂5)，对比制剂1、2、3的制备方法同实验例1，进行稳定性试 说 明 书CN 102408439 A CN 102408443 A 7/12页 9 验： 0084 1.高温试验 0085 取制剂1、2、3、4、5，对比制剂1、2、3，模拟上市包装，于60温度下放置10天，于第 5天和第10天取。
32、样，按稳定性重点考察项目进行检测。 0086 2.高湿度试验 0087 取制剂1、2、3、4、5，对比制剂1、2、3，模拟上市包装，置恒湿密闭容器中，在25相 对湿度905的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进 行检测。 0088 3.强光照射试验 0089 取制剂1、2、3、4、5，对比制剂1、2、3，模拟上市包装，置密封洁净容器中，置于照度 为4500lx500lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进 行检测。 0090 影响因素试验结果见下表2。 0091 表2：盐酸头孢甲肟晶体影响因素试验结果(批次：0101) 0092 说 明。
33、 书CN 102408439 A CN 102408443 A 8/12页 10 0093 说 明 书CN 102408439 A CN 102408443 A 9/12页 11 0094 说 明 书CN 102408439 A CN 102408443 A 10/12页 12 0095 结果表明：本品在模拟上市包装的条件下，在高温、高湿、光照条件下放置10天， 除有关物质略有增加，含量略有降低外，其他各项指标无明显变化。而对比药物1和2都出 现了不溶性颗粒不合格的情况，并且在高温和高湿的条件下，出现了有关物质含量增高，药 物含量降低的情况。 0096 实验例3稳定性加速试验 0097 采用实。
34、施例15制备的盐酸头孢甲肟晶体，按照实施例6的方法制备成制剂(制 剂1、制剂2、制剂3、制剂4、制剂5)，对比制剂1、2、3的制备方法同实验例1，进行稳定性加 速试验：分别取样品，在温度402、相对湿度755条件下放置6个月，在试验期 间分别于第1、3、6个月末取样一次，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果见表3。 0098 表3： 0099 0100 说 明 书CN 102408439 A CN 102408443 A 11/12页 13 0101 结果表明：本品在模拟上市包装的条件下，加速条件下放置6个月，除有关物质略 有增加，含量略有降低外，其他各项指标无明显变化。而对比药物1、2、。
35、3中的有关物质的含 量明显升高，对比药物1和2中都出现了不溶性颗粒不合格的情况，证明本发明的晶体制备 的制剂不仅稳定性良好，其制剂的澄清度、不溶性颗粒等指标均符合规定，优于现有技术的 药物。 0102 实验例4稳定性试验 0103 采用实施例15制备的盐酸头孢甲肟晶体，按照实施例6的方法制备成制剂(制 剂1、制剂2、制剂3、制剂4、制剂5)，对比制剂1、2、3的制备方法同实验例1，进行稳定性加 速试验：分别取样品，置密封洁净容器中，在温度252、相对湿度6010条件下 放置24个月，对各稳定性重点考察项目进行检验。试验结果见表4。 0104 表4： 0105 0106 说 明 书CN 1024。
36、08439 A CN 102408443 A 12/12页 14 0107 结果表明：本品在模拟上市包装的条件下，在常温条件下放置24个月，除有关物质 略有增加，含量略有降低外，其他各项指标无明显变化。而对比药物1、2中的有关物质的含量 有所升高，对比药物1和2中都出现了不溶性颗粒不合格的情况，证明本发明的晶体制备的制 剂不仅稳定性良好，其制剂的澄清度、不溶性颗粒等指标均符合规定，优于现有技术的药物。 0108 根据实验可知，本发明的盐酸头孢甲肟晶体的制剂，其稳定性量高，溶液的性状及 澄清度均好于现有技术的制剂。 说 明 书CN 102408439 A CN 102408443 A 1/1页 15 图1 说 明 书 附 图CN 102408439 A 。