5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物的制备方法 本发明涉及5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺(carboximide)化合物的制备方法。
5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物是制备除草剂5-(烷氧基甲基)-2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸、酯和盐化合物中有用的中间体。制备5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物的方法相当有限，已知的这些方法要求许多纯化方法以提供高纯度的5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物。
欧洲专利申请号308,084-A1揭示了可通过取代的肟化合物与卤代马来酰亚胺化合物任意地在有无机碱存在下反应来制备5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物。但是，该方法不能令人满意，因为它产生了含所需5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物和相对高的百分数的5-甲基-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物副产物的混合物。接着就需要艰巨而费时的纯化方法来获得高纯度的5-(烷氧基甲基)-3，3-吡啶二甲酰亚胺化合物。若混合物不需要的不被高度纯化，从混合物制备的5-(烷氧基甲基)-2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸、酯或盐化合物会被5-甲基-2-(2-咪唑啉-2-基)烟酸、酯或盐化合物污染，后者是除草性质不同于所需化合物的化合物。
因此，本发明的一个目的是提供5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物的制备方法。
本发明提供了制备式I的5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物的高效方法：其中R是C1-C6烷基；R1是氢，C1-C6烷基，C(O)R2，
任意被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基或氰基地任何结合的1-4个取代基所取代的苯基，
苯环上任意被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基或氰基的任何结合的1-4个取代基所取代的苄基，或
R2是C1-C6烷基，
任意被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基或氰基的任何结合的1-4个取代基所取代的苯基，
苯环上任意被选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基或氰基的任何结合的1-4个取代基所取代的苄基；
R3和R4各自是C1-C4烷基；
R5是氰基或CONH2，
该方法包括使结构式II的2-(烷氧基甲基)-2-丙烯-1-酮化合物的肟
其中R的定义同上，R6是氢或C1-C6烷基，与结构式III取代的马来酰亚胺化合物
其中R1的定义同上，X是卤素、苯亚磺酰基或1-咪唑基，和选自三(C2-C4)胺、碱金属乙酸盐和它们的混合物的碱，在溶剂的存在下，于升高的温度下反应。
令人惊奇的是，现已发现用本发明的高效方法制备时可得到高纯度的5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物。
在本发明一个较好的技术方案中，式II代表的2-(烷氧基甲基)-2-丙烯-1-酮化合物的肟与至少约1摩尔当量的式III代表的取代的马来酰亚胺化合物，和至少约1摩尔当量三(C1-C4烷基)胺或碱金属乙酸盐或它们的混合物，较好地在约75-150℃温度范围下，更好地在约90-135℃温度范围下，在沸点至少为约75℃的溶剂存在下反应。
现已发现，有利的是通过本发明的高效方法可得到高纯度的5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物。相对照的是，根据EP308,084-Al所述的方法制备的5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物被明显量的5-甲基-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物所污染。
通过用水稀释反应混合物，从水混合物中滤锝使I产物可分离得到5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物。也可通过真空浓缩反应产物并从浓缩混合物中滤得式I产物分离得到式I化合物产物。另一种方法是，将反应混合物整体用于制备最终除草剂的方法而不分离式I化合物。
上述的卤素例子是氟、氯、溴和碘。
碱是本发明特别重要的元素，因为它可明显地减少5-甲基-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物的生成。适用于本发明方法的三(C2-C4烷基)胺包括三乙胺、N，N-二乙基异丙基胺、N，N-二异丙基乙基胺之类，最好的是三乙胺。适用于本发明方法的碱金属盐包括乙酸钠、乙酸钾之类，较好的是乙酸胺和乙酸钾。
本发明另一个较好的技术方案是存在相转移催化剂。较好的是，在碱金属乙酸盐存在时有转移相催化剂的存在。使用于本发明的相转移催化剂包括任何常规的相转移催化剂。较好的相转移催化剂包括冠醚，如18-冠-5和15-冠-5。
适用于本发明方法的溶剂较好的是沸点至少为75℃的溶剂，包括芳烃，如甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲苯和它们的混合物；卤代芳烃，如单-和二卤代苯和它们的混合物；多核芳烃，如萘、烷基萘和它们的混合物；多元醇，如1，2-二乙氧基乙烷和它们的混合物；以及它们的混合物。较好的溶剂包括甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲苯、1，2-二乙氧基乙烷和它们的混合物，最好的是甲苯。
在本发明的另一个技术方案中有诸如碳酸钠、碳酸钾之类的碱金属碳酸盐。较好的是，有三(C2-C4烷基)胺时有碱金属碳酸盐存在。
本发明的方法在制备5-(烷氧基甲基)-2，3-吡啶二甲酰亚胺化合物中尤为有用，其中
R是甲基；
R1是甲基、苯基或
R5是氰基或CONH2。
2-(烷氧基甲基)-2-丙烯-1-酮化合物的肟和取代的马来酰亚胺化合物在本发明方法中尤为有用的是那些
其中R和R6是甲基；
R1是甲基、苯基或
R5是氰基或CONH2；
X是Cl或Br。
通过使式IV的2-烷氧基甲基丙烯醛与式V取代的羟基胺在碱任意存在下反应可制备本发明式II的肟。反应如流程图I所示：
流程图I
另一种方法是，通过使式II中R6是氢的化合物与式VI的硫酸二烷基酯和诸如氢氧化钠或碱金属烷醇盐在相转移催化剂的任意存在下反应可制备式II中R6是C1-C6烷基的肟化合物。反应流程如流程图II所示。
流程图II
美国专利5,177,266揭示了制备式IV的2-烷氧基甲基丙烯醛的方法。现有技术中公知式III的取代的马来酰亚胺化合物，其中X是卤素，R1是氢、C1-C6烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基或-CR3R4R5，可根据EP308,084-A1的揭示的方法加以制备。
如流程III所示，通过使式III中R1是氢的化合物与式VI的酰氯在溶剂存在下进行反应可制得R1是C(O)R2的取代的马来酰亚胺化合物。
流程III
式III中X是1-咪唑基的化合物可这样制得：使式III中X是Cl或Br的化合物与咪唑和诸如三(C1-C4烷基)胺的碱在溶剂的存在下反应。式III中X是苯基亚磺酰基的化合物可这样制得：使式III中X是Cl或Br的化合物与苯硫酚和诸如碱金属乙酸盐的碱在溶剂存在下反应形成中间体化合物，在溶剂的存在下用常规的氧化剂氧化中间体化合物形成所需的式III化合物，其中X是苯基亚磺酰基。
本发明也提供了下式的除草剂5-(烷氧基甲基)-2-(2-咪唑啉-2-基)-烟酸、酯和盐化合物的制备方法
其中R的定义同上；
R7是C1-C4烷基；
R8是C1-C4烷基、C3-C6环烷基，或R7和R8与相连的原子一起形成任意被甲基取代的C3-C6环烷基；
R9是氢、二低级烷基亚氨基，
任意被下列之一的基团取代的C1-C12烷基：C1-C3烷氧基、卤素、羟基、C3-C6环烷基、苄氧基、呋喃基、苯基、卤代苯基、低级烷基苯基、低级烷氧基苯基、硝基苯基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基或三低级烷基铵；
任意被下列之一的基团取代的C3-C12链烯基：C1-C3烷氧基、苯基、卤素或低级烷氧基羰基，或是被两个C1-C3烷氧基或两个卤素取代的C2-C12链烯基；
任意被一个或两个C1-C3烷基取代的C3-C6环烷基；
或是阳离子，较好地是选自碱金属、碱土金属、锰、铜、铁、锌、钴、铅、银、镍、铵和有机铵的阳离子；
该方法包括：
(a)用上述方法制备下式I化合物：
其中R和R1的定义同上；和
(b)将所述的式I化合物转化为式VII化合物。
上面涉及烷基和烷氧基所用的术语“低级”表示含1-6个，较好地含1-4个碳原子的烷基或烷氧基。
可用各种方法将式I化合物转化为式VII化合物。通过结合已知能将一种羧酸衍生物转化为另一种的反应，人们可以设计出反应途径。
用来制备咪唑啉酮除草剂的方法如“咪唑啉酮除草剂”一书所述，D.L.Shaner和S.L.O’Connor主编，CRC出版社(美国弗罗里达)于1991出版，具体是第2章名为“咪唑啉酮除草剂的合成”8-14页一文以及其中所引的参考文献。下列专利文献也揭示了可用来将羧酸衍生物转化为咪唑啉酮最终产物的方法：
美国专利
5,371,229；5,334,576；5,250,694；5,276,157；5,110,930；5,122,608；5,206,368；
4,925,944；4,921,961；4,959,476；5,103,009；4,816,588；4,748,244；4,754,033；
4,757,146；4,798,619；4,766,218；5,001,254；5,021,078；4,723,011；4,709,036；
4,658,030；4,608,079；4,719,303；4,562,257；4,459,408；4,459,409；4,460,776；
4,125,727和4,758,667，以及欧洲专利申请号EP-A-0-041,62和EP-A0-08,084。
为了易于进一步理解本发明，下列实施例仅供阐述更特定的细节用。本发明的范围不为这些实施例所限制，而由权利要求书来定义。实施例1
5-(甲氧基甲基)-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的制备
将2-(甲氧基甲基)-2-丙烯-1-酮的O-甲基肟(9.0g，纯度96％，67毫摩尔)的甲苯(112克)溶液在97℃下加热27小时。在加热期间向反应混合物中分批加入2-溴-N-苯基马来酰亚胺(27.75g，110毫摩尔)和三乙胺(17.9g，177毫摩尔)。过滤最终的反应混合物以除去固体，用水洗涤，真空浓缩得到橙色固体的标题产物(10.9g，61％得率)，其中5-(甲氧基甲基)-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺与5-甲基-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的比率为233∶1。实施例2-9
用各种条件重复实施例1的过程，结果如表1所示。
从实施例1-9的数据可见，本发明的方法(实施例1-7)产生的5-(甲氧基甲基)-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺被5-甲基-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的污染量比EP308,084-Al(实施例8和9)所述的方法明显地低。
表I
5-(甲氧基甲基)-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的制备 实 施 例2-溴-N-苯基马来酰亚胺的当量 碱/当量18-冠-6当量溶剂温度(℃) 时间 (小时)得率％1 比率2 2 1.3N(C2H5)3/3 -甲苯回流 23 51 180∶1 3 1.2NaOAc/7 -1，2-二乙氧基乙烷100 35 44 30∶1 4 2.0Na2CO3/3.1N(C2H5)3/l -甲苯回流 34 62 179∶1 5 2.7KOAc/4.2 0.01甲苯回流 37 52 54∶1 6 2.2(CH3)2CHNC2H5/3.1 -甲苯100 33 31 28∶1 7 1.0NaOAc/5 -甲苯95 28 47 28∶1 8 1.0K2CO3/7.3 -甲苯回流 22 31 1∶1 9 1.0K2CO3/1.8 -甲苯98 19 44 4∶1
1用GC分析反应混合物来测定。
25-(甲氧基甲基)-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺与5-甲基-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的比率。实施例10-12
用实施例1所述基本相同的方法，但以2-氯-N-苯基马来酰亚胺代替2-溴-N-苯基马来酰亚胺，制备了5-甲氧基甲基-N-苯基-2，3-吡啶二羰基酰亚胺，得率如表II所示。
表II
5-(甲氧基甲基)-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的制备 实 施 例2-氯-N-苯基马来酰亚胺的当量 碱/当量18-冠-6当量溶剂温度(℃)时间(小时) 得率 ％1 比率2 10 1.7 N(C2H5)3/2.7 -甲苯 95 43 59 224∶1 11 3.0 KOAc/4.1 0.05甲苯 回流 37 70 45∶1 12 1.1 NaOAc/4.5 -甲苯 90 55 59 68∶1
1用GC分析反应混合物来测定。
25-(甲氧基甲基)-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺与5-甲基-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的比率。实施例13
5-(甲氧基甲基)-N-甲基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的制备
将2-(甲氧基甲基)-2-丙烯-1-酮的O-甲基肟(9.9g，84％纯度，64毫摩尔)的甲苯(112克)溶液在100℃下加热44小时。加热时向反应混合物中分批加入2-溴-N-甲基马来酰亚胺(20.35g，107毫摩尔)和三乙胺(16.9克，167毫摩尔)。过滤最终的反应混合物以除去固体，用水洗涤，真空浓缩得到橙色固体的标题产物(8.1g，61％得率)，其中5-(甲氧基甲基)-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺与5-甲基-N-甲基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的比率为316∶1。实施例14和15
用实施例13所述的基本相同的过程，产生了5-(甲氧基甲基)-N-2，3-吡啶二甲酰亚胺，其得率如表III所示。
表III
5-(甲氧基甲基)-N-甲基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的制备实施例2-溴-N-甲基马来酰亚胺的当量 碱/当量 18-冠-6 当量 溶剂 温度 (℃) 时间 (小时) 得率 ％1 比率2 14 1.0 NaOAc/6.5 - 甲苯 100 44 60 70∶1 15 2.4 KOAc/4.1 0.01 甲苯 回流 30 52 175∶1
1用GC分析反应混合物来测定。
25-(甲氧基甲基)-N-甲基-2，3-吡啶二甲酰亚胺与5-甲基-N-甲基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的比率。实施例16-18
用实施例13所述的基本相的过程，但用2-氯-N-甲基马来酰亚胺代替2-溴-N-甲基马来酰亚胺，产生了5-(甲氧基甲基)-N-甲基-2，3-吡啶二甲酰亚胺，其得率如表IV所示。
表IV
5-(甲氧基甲基)-N-甲基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的制备 实 施 例2-氯-N-甲基马来酰亚胺的当量 碱/当量18-冠-6当量溶剂温度(℃) 时间(小时) 得率 ％1 比率2 16 1.3 Na2CO/3.1 N(C2H5)3/l -甲苯回流 29 51 166∶1 17 1.6 KOAc/4.2 0.01甲苯回流 33 50 110∶1 18 1.5 N(C2H5)3/2.7 -甲苯100 40 65 177∶1
1用GC分析反应混合物来测定。
25-(甲氧基甲基)-N-甲基-2，3-吡啶二甲酰亚胺与5-甲基-N-苯基-2，3-吡啶二甲酰亚胺的比率。实施例19
5，7-二氢-α-异丙基-3-(甲氧基甲基)-α-甲基-5，7-二氧代-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-乙腈的制备
将3-溴-2，5-二氢-α-异丙基-α-甲基-2，5-二氧代吡咯-1-乙腈(0.6g，纯度90％，1.99毫摩尔)在甲苯(12克)的混合物在95℃下加热41小时。在加热期间向反应混合物中分批加入2-(甲氧基甲基)-2-丙烯-1-酮的O-甲基肟(0.27g，2.0毫摩尔)和乙酸钠(0.76g，9.2毫摩尔)。过滤最终的反应混合物以除去固体，用水洗涤，真空浓缩得到红色油状物的标题产物(0.40g，70％得率)，其中5，7-二氢-α-异丙基-3-(甲氧基甲基)-α-甲基-5，7-二氧代-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-乙腈与5，7-二氢-α-异丙基-3，α-二甲基-5，7-二氧代-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-乙腈的比率为61∶1。
用基本相同的方法，但没有碱，得到5，7-二氢-α-异丙基-3-(甲氧基甲基)-α-甲基-5，7-二氧代-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-乙腈，其得率为32％，其中5，7-二氢-α-异丙基-3-(甲氧基甲基)-α-甲基-5，7-二氧代-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-乙腈与5，7-二氢-α-异丙基-3，α-二甲基-5，7-二氧代-6H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-乙腈的比率为2∶1。实施例20
2-(甲氧基甲基)-2-丙烯-1-酮的肟的制备
用2-甲氧基甲基丙烯醛(5.1g，70％纯度)在15分钟内滴加处理羟基胺硫酸盐(3.81g，23.2毫摩尔)和乙酸钠(3.52g，4.29毫摩尔)在水(30克)中的混合物，在室温下搅拌5小时，用二氯甲烷萃取。有机萃取物用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到黄色油状物的标题产物(3.3g，80％得率)。实施例21
2-(甲氧基甲基)-2-丙烯-1-酮的O-甲基肟的制备
使2-(甲氧基甲基)-2-丙烯-1-酮的肟(1.8g，10.4毫摩尔，67％纯度)和叔丁醇钾(1.93g，17.2毫摩尔)在四氢呋喃(40克)中的混合物在5-10℃下搅拌10分钟，用硫酸二甲酯(2.37g，18.8毫摩尔)滴加处理，搅拌1.2小时，过滤除去固体，真空浓缩得到残留物。将残留物溶于二氯甲烷，所得的溶液依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到黄色油状物的标题产物(1.4g，74％得率)。
实施例22
2-(甲氧基甲基)-2-丙烯-1-酮的O-甲基肟的制备
在10分钟里于21-29℃下用2-甲氧基甲基-3-丙烯醛(21.0g，0.19毫摩尔，90％纯度)滴加处理甲氧基胺盐酸盐(21.0g，0.25摩尔)和乙酸钠(22.4g，0.27摩尔)在水(159克)中的混合物，室温下搅拌过夜，用二氯甲烷萃取。有机萃取物依次用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，真空浓缩得到黄色油状物的标题产物(26.1g)。减压蒸馏(50-70℃，16mmHg)黄色油状物部分得到无色澄清的油状物的标题产物。