三唑衍生物或其盐，其制法及 以其作为有效成分的药物 本发明涉及具有优越的抗真菌作用和高安全性的三唑衍生物或其盐，制备所述化合物的中间体以及包含所述化合物作为有效成分的药物。
真菌病可以分为两类，即以各种毛癣菌病、具缘性湿疹、牛皮癣、皮肤念珠菌病等为代表的浅部真菌病和以真菌性脑膜炎、呼吸器官的真菌性感染疾病、真菌血症、尿道真菌病等为代表的深部真菌病。近年来，由于频繁使用抗癌化疗剂或免疫抑制剂或因HIV感染而导致生物免疫力降低，这些真菌病中诸如念珠菌病或曲霉病之类的深部真菌病显示出明显增加的趋势。因此，需要一种能有效抵抗造成这些疾病的真菌的药物。
作为能有效抵抗曲霉属和念珠菌属真菌的药物，常规已知的有两性霉素B和诸如氟康唑和伊曲康唑之类的唑类化合物，不过能从市场上购得的药物并不很多。另外，上面例举的药物无论是其安全性还是抗真菌作用都存在一些问题。因此需要一种能有效抵抗曲霉属和念珠菌属真菌的药物。现今，正在开发更有效的唑类化合物。例如,已知日本特许公开163374/1984,163269/1993和227531/1997中都描述了一些具有二氟亚甲基基团的化合物。作为具有取代叔羟基的唑类化合物，已知的有日本特许公开217778/1996和333367/1996中记载地环状化合物，日本特许公开104676/1996和183769/1997中公开的酰基化合物等，但这些化合物不能完全令人满意。
为此，本发明的目的是提供一种具有高安全性和具有抗曲霉属和念珠菌属真菌有效活性的化合物。
鉴于上述情况，本发明的发明人合成了大量三唑衍生物及其盐，并研究了它们对曲霉属和念珠菌属真菌的有效抗真菌作用。结果发现，与迄今已知的类似化合物相比，下文式(1)所示的含有环丙硫基-或环丙基磺酰基-的三唑衍生物及其盐对包括曲霉属和念珠菌属在内的真菌具有优越的抗真菌活性，而且还具有高安全性，从而完成了本发明。
因此，本发明一方面提供了式(1)所示的三唑衍生物或其盐：其中R1代表氢原子，低级烷基或芳烷基；X1与X2相同或不同，且各自独立地代表氢原子，卤原子或卤代烷基，且n代表整数0-2；本发明还提供了制备所述化合物的中间体；以及这些化合物的制备方法。
本发明的另一方面是还提供了一种药物，所述药物含有作为有效成分的式(1)三唑衍生物或其盐。
本发明的又一方面是还提供了一种药物组合物，所述组合物含有式(1)三唑衍生物或其盐以及可药用载体。
本发明的再一方面是还提供了式(1)三唑衍生物或其盐作为药物的用途。
本发明的再一方面是还提供了治疗真菌感染的方法，该方法包括对患者施用药理有效量的的式(1)三唑衍生物或其盐。
本发明的三唑衍生物或其盐具有很强的抗真菌活性，而且包括这种化合物作为有效成分的抗真菌剂可用于预防和治疗包括人在内的哺乳动物的真菌感染。
在本发明的三唑衍生物中，式(1)中R1所示的低级烷基的实例包括直链或支链C1-6烷基。具体实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基和正己基。R1所示的芳烷基优选C7-10芳烷基，其中更优选苯基-C1-4烷基。具体实例包括苄基，苯乙基和苯丙基。R1优选为甲基和苄基。在X1和X2中，卤原子的实例包括氟，氯，溴和碘原子，其中特别优选氟和氯原子。卤代烷基的实例包括各自被上面例举的卤原子取代的上面例举的C1-6烷基基团。其中，优选全氟代-C1-6烷基，特别优选三氟甲基和五氟乙基，且更优选三氟甲基。氧原子数n代表整数0-2，其中优选0或2。
本发明三唑衍生物(1)的盐不受特别限制，只要为可药用盐就行。其实例包括酸加成盐如盐酸盐，硝酸盐，氢溴酸盐，对-甲苯磺酸盐，甲磺酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐和乳酸盐。
本发明三唑衍生物(1)或其盐具有基于其不对称碳和亚砜的立体异构体。本发明包括任一种这些异构体和异构体混合物如外消旋修饰物。三唑衍生物(1)或其盐可以以溶剂化物(典型的为水合物)形式存在。本发明还包括这些化合物的溶剂化物。
本发明的三唑衍生物(1)例如可以按照下文所述的反应流程制备：其中R1,X1和X2的定义同上，且X3代表卤原子。
更具体地说，化合物(1a)，亦即其中n代表0的式(1)化合物，可如下制备：在已知化合物2-卤代乙酰苯衍生物(5)中导入环丙硫基；二氟化所得环丙硫基化合物(4)形成化合物(2)；以及直接向化合物(2)中导入三唑甲基，或者先向化合物(2)中导入环氧亚甲基得到化合物(3)，然后再向化合物(3)中导入三唑基。如果需要的话，可以将所得化合物(1a)中的R1进行烷基化或芳烷基化。通过氧化化合物(1a)，可以制得化合物(1b)(即其中n代表1的式(1)化合物)或化合物(1c)(即其中n代表2的式(1)化合物)。另一方面，化合物(1c)也可以通过氧化化合物(1b)制得。
在上述制备方法中，式(2)所示的2,2-二氟-2-环丙硫基乙酰苯衍生物和式(3)所示的环氧乙烷衍生物是本发明人合成的新化合物，并可用作合成三唑衍生物(1)的中间体。
下面，按照上述每一步骤来描述本发明。步骤(5-4)
化合物(4)可以通过在化合物(5)中导入环丙硫基而制备。
就用作原料的化合物(5)而言，式(5)中的X3的实例包括氟，氯，和溴原子。其中，优选氯和溴原子。其中X3为氟、氯或溴原子且X1和X2为氟原子的化合物(5)为市售品，例如，购自Aldrich化学有限公司。
化合物(4)可通过在碱存在下使化合物(5)与环丙硫基导入剂反应制备。作为环丙硫基导入剂，优选环丙硫醇[美国化学会会志(J.Am.Chem.Soc.),114,3492(1992)]。反应溶剂的实例包括甲醇，乙醇，乙醚，甲醇-乙醚溶剂混合物，N,N-二甲基甲酰胺，1,4-二噁烷和四氢呋喃，其中特别优选甲醇和甲醇-乙醚溶剂混合物。作为碱，可使用任一种下述碱：碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，氢化钠，氢化钾，甲醇钠，乙醇钠，吡啶，三乙胺等，其中优选碳酸钾。步骤(4-2)
化合物(2)可通过在溶剂中反应化合物(4)与氟化试剂而制备。
氟化剂的实例包括氟气，氟化全氯氧(perchloryl fluoride)，氟化钾，喷雾干燥的氟化钾，冻干的氟化钾，四烷基氟化铵，三(二甲氨基)磺胺(sulfa)(三甲基甲硅烷基)二氟化物，N-氟吡啶酮，N-氟-N-烷基芳烃磺酰胺，N-氟奎宁环鎓盐，N-氟全氟烷基磺酰胺，N-氟鎓盐(N-flurosaltum)，氟化氙，N-氟吡啶鎓盐和磺酸N-氟化吡啶鎓。市售氟化剂的实例包括“Onoda Fluorinates FP-T300,FP-T500,FP-T700,FP-B300,FP-B500,FP-B700和FP-B800”(商品名；Chichibu Onoda有限公司产品)和“MEC-01,MEC-02,MEC-03,MEC-04和MEC-05”(商品名；Daikin工业有限公司产品)。氟化剂的用量优选为每摩尔化合物(4)为2-20当量。反应溶剂的实例包括1,2-二氯乙烷，1,1,2-三氯乙烷，氯仿，二氯甲烷，乙醚，乙酸乙酯和四氢呋喃。其中，优选1,1,2-三氯乙烷。反应温度为-78℃-溶剂的沸点，优选80-100℃。
为了改进化合物的产率，可以使用路易斯酸或碱。代表性的路易斯酸包括氯化铝，氯化锌和氯化锡，而代表性的碱则包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾，氢化钠，叔丁醇钾，二异丙基氨化锂和六甲基二硅氮烷钾。步骤(2-1a)
由化合物(2)直接合成化合物(1a)的反应可按如下所述进行：在-100℃至室温或溶剂沸点的温度下，使1摩尔化合物(2)与1-5摩尔环氧甲基化剂以及1-4摩尔1,2,4-三唑或其碱金属盐在溶剂中反应1-30小时。环氧甲基化剂的实例包括碘化三甲基氧化锍和碘化三甲基锍。碱的实例包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，甲醇钠，碳酸钠，碳酸钾和氢化钠，其中特别优选氢氧化钾。作为溶剂，优选甲醇，乙醇，异丙醇，正丁醇，仲丁醇，叔丁醇等。步骤(2-3)
化合物(1a)可经由化合物(3)制备。
化合物(3)可以通过在有1-5当量碱存在下，使化合物(2)与1-2当量环氧甲基化剂(如碘化三甲基氧化锍或碘化三甲基锍)在溶剂中反应而得到。二甲亚砜，四氢呋喃等都适于用作溶剂。碱的实例包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，甲醇钠，乙醇钠，碳酸钠，碳酸钾和氢化钠，其中特别优选氢化钠。反应温度优选为-100℃至溶剂的沸点，且特别优选-40℃-50℃。步骤(3-1a)
化合物(1a)可通过在碱存在下在溶剂中反应化合物(3)与1,2,4-三唑或其碱金属盐而制得。溶剂的优选实例包括N,N-二甲基甲酰胺，乙腈，N,N-二甲基乙酰胺和二甲亚砜。碱的实例包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾和叔丁醇钾。反应温度优选0℃至溶剂的沸点，且特别优选20-60℃。
如果需要的话，化合物(1a)中的叔羟基可以在碱存在下烷基化。可用于烷基化的烷基卤的实例包括甲基碘，乙基碘，丙基碘和苄基氯。碱的实例包括氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡，碳酸钠，碳酸钾和氢化钠。溶剂的实例包括醇类溶剂，例如甲醇和乙醇，非水极性溶剂如N,N-二甲基甲酰胺和醚类溶剂如1,4-二噁烷和四氢呋喃，其中特别优选N,N-二甲基甲酰胺。反应温度优选在-40℃到溶剂沸点的范围之内，且特别优选0-20℃。步骤(1a-1c)
化合物(1c)可以通过向化合物(1a)中加入至少2当量，优选2.2-2.3当量氧化剂来制备。氧化剂的实例包括间-氯过苯甲酸，过氧化氢水溶液，过乙酸，过钌酸四丙铵，四氧化锇，高锰酸钾和过硫酸氢钾制剂。溶剂的实例包括氯仿，二氯甲烷，乙酸，甲醇，水，乙腈和四氯化碳，以及它们的混合物。反应温度优选在-40℃至溶剂沸点的范围之内，且特别优选0-50℃。为改进产率，可使用三氯化钌、二氧化硒、钨酸钠、钼酸钠和氧化钒作为催化剂。步骤(1a-1b)和步骤(1b-1c)
化合物(1b)可通过向化合物(1a)中加入1-2当量，优选1.2当量氧化剂来制备。氧化剂的实例包括间-氯过苯甲酸，过氧化氢水溶液，过乙酸，过钌酸四丙铵，四氧化锇，高锰酸钾和过硫酸氢钾制剂。溶剂的实例包括氯仿，二氯甲烷，乙酸，甲醇，水，乙腈和四氯化碳，以及它们的混合物。反应温度优选在-40℃至溶剂沸点的范围之内，且特别优选0-50℃。为改进产率，可使用三氯化钌、二氧化硒、钨酸钠、钼酸钠和氧化钒作为催化剂。步骤(1b-1c)可类似地进行。
化合物(1a),(1b)和(1c)各自具有基于其不对称碳原子的对映体。这种旋光物可采用用于分离旋光异构体的柱来分离。旋光固定相的实例包括合成的光学活性聚合物，天然高分子以及氨基酸金属配合物。其中，优选纤维素衍生物包衣硅胶。作为填充有这种纤维素衍生物包衣硅胶的柱子，可使用市售品如CHIRALCEL OD和CHIRALPAK AS(各自均为商品名；Daicel化学工业有限公司产品)，且特别优选CHIRALCEL OD。就色谱而言，优选液相色谱。在这种情况下，可使用己烷-乙醇，己烷-异丙醇等作为用作流动相的洗脱剂。旋光物还可以通过光学拆分而制备。用于光学拆分的试剂的实例包括旋光樟脑磺酸或其盐，这些化合物可以被卤原子取代。其具体实例包括(+)-樟脑-10-磺酸，(-)-樟脑-10-磺酸，(+)-3-溴樟脑-8-磺酸，(-)-3-溴樟脑-8-磺酸，(+)-3-溴樟脑-10-磺酸，(-)-3-溴樟脑-10-磺酸，(+)-3-溴樟脑-8-磺酸铵和(-)-3-溴樟脑-8-磺酸铵。其中，特别优选(+)-3-溴樟脑-8-磺酸，(-)-3-溴樟脑-8-磺酸，(+)-3-溴樟脑-8-磺酸铵和(-)-3-溴樟脑-8-磺酸铵。
对从上述每一步反应得到的反应混合物中分离出目标产物的方法没有特别限制。例如，目标产物可通过重结晶、各种色谱法等方法分离。而且，还可以采用常规方式将目标化合物转化为所需盐。
本发明式(1)化合物或其盐对包括曲霉属和念珠菌属在内的真菌显示出优越的体外及体内抗真菌作用，并且具有高安全性，因而可用作预防和治疗真菌感染用的药物。
利用本发明化合物(1)，可以通过常规方法得到各种剂型的药物，特别是抗真菌剂，例如片剂，颗粒剂，粉剂，胶裳剂，悬浮液，注射液，栓剂和外用制剂。这类药物组合物可通过在化合物(1)中混入可药用载体而制得。更具体讲，固体制剂可用常规方式向本发明化合物(1)中加入下列物质来制备：赋形剂，如有必要，还加入粘合剂，崩解剂，增量剂，包衣剂，糖包衣剂和/或类似物质。注射剂可如下制备：预先将本发明化合物(1)溶于、分散或乳化于水性载体如注射用蒸馏水中，形成注射液，或者先制备注射用粉剂，临用前再将其溶解。注射剂的施用方法的例子包括静脉给药，动脉给药，皮下给药以及滴注给药。
本发明化合物(1)或其盐作为药物用的剂量随各种因素而变，这些因素如疾病种类；受治患者的症状、体重、年龄或性别；或给药途径。当用作抗真菌剂时，对成人来讲，药物的用量换算为本发明化合物(1)或其盐的量为0.1-1000mg/天，优选1-300mg/天。可以将上述用量分成每天一次或2-4次给药。
实施例
本发明通过下列参考实施例和实施例详细说明。然而，应当记住的是本发明不局限于下列实施例或受下列实施例限制。参考实施例1合成2′,4′-二氟-2-(环丙硫基)乙酰苯[化合物(4-1)]
冰冷却下，向2-氯-2′,4-二氟乙酰苯(2.8g,0.015mol)的甲醇(100ml)溶液中加入环丙硫醇的乙醚溶液[所述环丙硫醇系按照美国 化学会会志，114,3492(1992)中所述方法由环丙基溴(4.8g,0.039mol)制得]，随后再加入碳酸钾(2.5g,0.018mol)。将所形成的混合物在室温下搅拌1.5小时。反应完成之后，减压蒸除溶剂，向残留物中加入水，继之用乙醚提取。提取液依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。然后减压蒸除溶剂。最后减压蒸馏所得油状物(120℃,2mmHg)，从而得到2′,4′-二氟-2-(环丙硫基)乙酰苯(2.3g，产率：67％)，系无色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.41-0.96(4H,m),1.72-1.98(1H,m),3.85(2H,d,J=2Hz),
6.76-7.10(2H,m),7.87-8.14(1H,m).参考实施例2合成2-(环丙硫基)-4′-氟乙酰苯(化合物(4-2))
按照参考实施例1的类似方法，但只是使用2-氯-4′-氟乙酰苯代替2-氯-2′,4′-氟乙酰苯，得到无色油状物形式2-(环丙硫基)-4′-氟乙酰苯。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.48-1.05(4H,m),1.86-2.03(1H,m),3.86(2H,s),
7.04-7.26(2H,m),7.94-8.10(2H,m).参考实施例3合成2-(环丙硫基)-4′-(三氟甲基)乙酰苯[化合物(4-3)]
按照与参考实施例1类似的方法，但只是使用2-溴-4′-(三氟甲基)乙酰苯代替2-氯-2′,4′-二氟乙酰苯，得到无色油状物形式2-(环丙硫基)-4′-(三氟甲基)乙酰苯。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.45-0.99(4H,m),1.77-2.03(1H,m),3.89(2H,s),
7.73(2H,d,J=8Hz),8.09(2H,d,J=8Hz).实施例1合成2-环丙硫基-2,2,2′,4′-四氟乙酰苯[化合物(2-1)]
在90℃内部温度下，向2′,4′-二氟-2-(环丙硫基)乙酰苯(13.6g,0.059mol)的1,1,2-三氯乙烷(300ml)溶液中分批加入N-氟-4-甲基吡啶鎓-2-磺酸盐(商品名：“MEC-02”；Daikin工业有限公司)(29.6g,0.155mol)，接着在90-93℃内部温度下搅拌2小时。反应完成之后，将内部温度冷却至50℃或更低。向反应混合物中加水，随后用1,1,2-三氯乙烷提取。提取液依次用水和饱和盐水洗涤，并通过硫酸镁干燥。尔后减压蒸除溶剂。将所得油通过硅胶柱层析，并且由氯仿洗脱液部分得到2-环丙硫基-2,2,2′,4′-四氟乙酰苯(5.6g，产率：36％)，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.70-1.05(4H,m),1.94-2.29(1H,m),6.81-7.07(2H,m),
7.85-8.11(1H,m).实施例2合成2-环丙硫基-2,2,4′-三氟乙酰苯[化合物(2-2)]
按照实施例1的类似方法，但只是用2-(环丙硫基)-4′-氟乙酰苯代替2′,4′-二氟-2-(环丙硫基)乙酰苯，得到无色油状2-环丙硫基-2,2,4′-三氟乙酰苯。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.60-1.05(4H,m),1.98-2.24(1H,m),7.07-7.26(2H,m),
8.10-8.26(2H,m).实施例3合成2-环丙硫基-2,2-二氟-4′-(三氟甲基)乙酰苯[化合物(2-3)]
按照实施例1的类似方式，但只是使用2-(环丙硫基)-4′-(三氟甲基)乙酰苯代替2′,4′-二氟-2-(环丙硫基)乙酰苯，得到2-(环丙硫基)-2,2-二氟-4′-(三氟甲基)乙酰苯，为无色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.61-1.13(4H,m),1.92-2.12(1H,m),7.76(2H,d,J=8Hz),
8.24(2H,d,J=8Hz).实施例4合成2-[(环丙硫基)(二氟)甲基]-2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷[化合物(3-1)]
将60％氢化钠(1.0g,0.025mol)在四氢呋喃(50ml)-二甲亚砜(70ml)中的悬浮液加热到50℃外部温度，继之再分批加入碘化三甲基氧化锍(5.6g,0.025mol)。在上述温度下搅拌1小时后，冷却反应混合物到-20℃，逐滴加入2-环丙硫基-2,2,2′,4′-四氟乙酰苯(5.6g,0.021mol)的四氢呋喃(20ml)溶液。室温搅拌所得混合物2小时。然后将反应混合物倾入到冰水中，继之用乙酸乙酯提取。提取液依次用水和饱和盐水洗涤，并采用硫酸镁干燥。尔后减压蒸除溶剂，从而得到2-[(环丙硫基)(二氟)甲基]-2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷(5.0g，产率：86％)，系浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.66-0.98(4H,m),1.93-2.25(1H,m),2.95-2.98(1H,m),
3.48(1H,d,J=5Hz),6.71-6.99(2H,m),7.40-7.65(1H,m).实施例5合成2-[(环丙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-氟苯基)环氧乙烷[化合物(3-2)]
按照实施例4的类似方式，但只是用2-环丙硫基-2,2,4′-三氟乙酰苯代替2-环丙硫基-2,2,2′,4′-四氟乙酰苯，得到2-[(环丙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-氟苯基)环氧乙烷，为浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.57-1.03(4H,m),1.94-2.21(1H,m),2.81-2.90(1H,m),
3.46(1H,d,J=5Hz),6.91-7.15(2H,m),7.44-7.60(2H,m).实施例6合成2-[(环丙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-三氟甲基)苯基环氧乙烷[化合物(3-3)]
按照实施例4的类似方式，但只是用2-环丙硫基-2,2-二氟-4′-(三氟甲基)乙酰苯代替2-环丙硫基-2,2,2′,4′-四氟乙酰苯，得到2-[(环丙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)环氧乙烷，系浅黄色油状物。1H-NMR(CDCl3,δ):
0.59-1.04(4H,m),2.00-2.12(1H,m),2.80-2.89(1H,m),
3.50(1H,d,J=6Hz),7.65(4H,br.s).实施例7合成1-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1a-1)]
在2-[(环丙硫基)(二氟)甲基]-2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷(5.0g,0.017mol)的DMSO(70ml)溶液中加入1,2,4-三唑(3.48g,0.05mol)和碳酸钾(6.95g,0.05mol)，继之在55℃下搅拌1.5小时。反应完成之后，向反应混合物中加入水，并将所得混合物用乙酸乙酯提取。然后将提取液依次用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。尔后减压蒸除溶剂，并将如此得到的残留物用异丙醚-乙酸乙酯结晶，从而得到1-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(2.35g，产率：32％)，为无色结晶。熔点：99-102℃IR(KBr)νmaxcm-1:3111,1685,1508,1148MS(FAB):348(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
0.58-1.06(4H,m),1.89-2.14(1H,m),4.79(1H,d,J=14Hz),
5.28(1H,d,J=14Hz),5.65(1H,s),6.60-6.95(2H,m),
7.58-7.85(1H,m),7.81(1H,s),8.08(1H,s).实施例8合成1-(环丙硫基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1a-2)]
按照实施例7的类似方式，但用2-[(环丙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-氟苯基)环氧乙烷代替2-[(环丙硫基)(二氟)甲基]-2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷，得到1-(环丙硫基)-1,1-二氟-2-(4-氟苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，为无色结晶。熔点：101-102℃IR(KBr)νmaxcm-1:3143,1607,1511,1141MS(FAB):330(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):0.60-0.94(4H,m),1.88-2.10(1H,m),4.68(1H,d,J=15Hz),4.90(1H,d,J=15Hz),5.26(1H,s),6.92-7.11(2H,m),7.44-7.60(2H,rm),7.85(1H,s),7.91(1H,s).实施例9合成1-(环丙硫基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1a-3)]
按照实施例7的类似方式，但只是用2-[(环丙硫基)(二氟)甲基]-2-(4-三氟甲基苯基)环氧乙烷代替2-[(环丙硫基)(二氟)甲基]-2-(2,4-二氟苯基)环氧乙烷，得到1-(环丙硫基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，为无色结晶。熔点：114-115℃IR(KBr)νmaxcm-1:3140,1621,1514,1139MS(FAB):380(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
0.55-1.03(4H,m),1.85-2.18(1H,m),4.68(1H,d,J=14Hz),
4.90(1H,d,J=14Hz),5.70(1H,s),7.46-7.76(4H,m),
7.81(1H,s),7.94(1H,s).实施例10合成1-[3-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑[化合物(1a-4)]
冰冷却下，向60％氢化钠(75mg,1.87mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中逐滴加入1-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(0.50g,1.44mmol)，继之在室温下搅拌30分钟。然后在冰冷却下向反应混合物中滴加入甲基碘(270mg,1.87mmol)，并将所得混合物室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水，继之用乙醚提取。水洗乙醚溶液，并用硫酸钠干燥。然后减压蒸除溶剂。将所得残留物通过硅胶柱层析，由氯仿洗脱液部分得到1-[3-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑(0.31g，产率：60％)，为无色油状物。MS(FAB):362(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
0.54-0.98(4H,m),1.85-2.10(1H,m),3.70(3H,fine t,J=2Hz)
5.09(2H,t,J=1 5Hz),6.65-6.94(2H,m),7.46-7.66(1H,m),
7.78(1H,s),7.98(1H,s).实施例11合成1-[2-(苄氧基)-3-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑[化合物(1a-5)]
按照实施例10的类似方式，但只是用苄基氯代替甲基碘，得到无色油状形式1-[2-(苄氧基)-3-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑。MS(FAB):438(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
0.56-0.99(4H,m),1.93-2.18(1H,m),4.85(1H,d,J=14Hz),
5.13(1H,d,J=14Hz),5.21(1H,br.s),6.69-6.90(2H,m),
7.38(5H,s),7.46-7.64(1H,m),7.77(1H,s),7.93(1H,s).实施例12合成1-(环丙磺酰基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-1)]
室温下，向1-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(2.3g,6.63mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入85％间-氯过苯甲酸(3.6g,14.58mmol)，继之在室温下搅拌12小时。反应完成之后，加入硫代硫酸钠饱和水溶液和碳酸氢钠饱和水溶液，并搅拌所得混合物。分离二氯甲烷溶液，之后水洗，并用硫酸镁干燥。然后减压蒸除溶剂。将如此得到的残留物用异丙醚-乙酸乙酯结晶，从而得到1-(环丙磺酰基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(1.9g，产率：76％)，为无色结晶。熔点：155-156℃IR(KBr)νmaxcm-1:3111,1613,1504,1346MS(FAB):380(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
1.12-1.45(4H,m),2.67-2.73(1H,m),5.19(1H,d,J=14Hz),
5.33(1H,d,J=14Hz),5.92(1H,s),6.65-6.93(2H,m),
7.67-7.73(1H,m),7.79(1H,s),8.07(1H,s).实施例13合成1-(环丙磺酰基)-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-2)]
按照实施例12的类似方式，但只是用1-(环丙硫基)-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇代替1-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，得到1-(环丙磺酰基)-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇无色结晶。熔点：197-199℃IR(KBr)νmaxcm-1:3088,1604,1508,1333MS(FAB):362(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.10-1.18(4H,m),2.77-2.81(1H,m),4.99(1H,d,J=15Hz),5.14(1H,d,J=15Hz),7.09-7.14(2H,m),7.54-7.58(2H,m),7.72(1H,s),8.21(1H,s).实施例14合成1-(环丙磺酰基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[化合物(1c-3)]
按照实施例12的类似方式，但只是用1-(环丙硫基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇代替1-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，得到1-(环丙磺酰基)-1,1-二氟-2-(4-三氟甲基苯基)-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇无色结晶。熔点：194-195℃IR(KBr)νmaxcm-1:3080,1620,1514,1324MS(FAB):412(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.12-1.21(4H,m),5.03(1H,d,J=15Hz),5.20(1H,d,J=15Hz),5.56(1H,s),7.66(2H,d,J=8Hz),7.70(1H,s),7.75(2H,d,J=8Hz),8.26(1H,s).实施例15合成1-[3-(环丙磺酰基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑[化合物(1c-4)]
按照实施例12的类似方式，但只是用1-[3-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑代替1-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，得到1-[3-(环丙磺酰基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟-2-甲氧基丙基]-1H-1,2,4-三唑，为无色油状物。MS(FAB):394(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
1.11-1.47(4H,m),2.46-2.62(1H,m),3.75(3H,s),
5.11(1H,d,J=15Hz),5.36(1H,d,J=15Hz),6.68-6.98(2H,m),
7.45-7.72(1H,m),7.79(1H,s),8.08(1H,s).实施例16合成1-[2-(苄氧基)-3-(环丙磺酰基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑[化合物(1c-5)]
按照实施例12的类似方式，但只是用1-[2-(苄氧基)-3-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑代替1-(环丙硫基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇，得到1-[2-(苄氧基)-3-(环丙磺酰基)-2-(2,4-二氟苯基)-3,3-二氟丙基]-1H-1,2,4-三唑无色结晶。熔点：124-125℃IR(KBr)νmaxcm-1:1616,1499,1347(FAB):470(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.10-1.15(2H,m),1.33-1.37(2H,m),2.50-2.54(1H,m),5.02(1H,d,J=10Hz),5.11(1H,d,J=10Hz),5.31(1H,d,J=15Hz),5.45(1H,d,J=15Hz),6.80-6.87(2H,m),7.31-7.46(5H,m),7.58-7.64(1H,m),7.79(1H,s),8.02(1H,s).实施例17光学拆分1-(环丙磺酰基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇
将(±)-1-(环丙磺酰基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(30mg)置于CHIRALCEL OD(商品名；Daicel化学工业有限公司产品)[即分离旋光物的柱子]上进行分离。由4∶1己烷-异丙醇混合物的洗脱液部分，依次洗脱得到14mg(光学纯度：100％e.e.)(+)-型无色结晶和13mg(光学纯度：100％e.e.)(-)-型无色结晶。(1)(+)-1-(环丙磺酰基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[α]D21.7+22.5°(C=0.1，丙酮)熔点：130-132℃IR(KBr)νmaxcm-1:3111,1613,1504,1346MS(FAB):380(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.12-1.45(4H,m),2.67-2.73(1H,m),5.19(1H,d,J=14Hz),5.33(1H,d,J=14Hz),5.92(1H,s),6.65-6.93(2H,m),7.67-7.73(1H,m),7.79(1H,s),8.07(1H,s).(2)(-)-1-(环丙磺酰基)-2-(2,4-二氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[α]D21.7-24.5°(C=0.1，丙酮)熔点：130-132℃IR(KBr)νmaxcm-1:3111,1613,1504,1346MS(FAB):380(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):
1.12-1.45(4H,m),2.67-2.73(1H,m),5.19(1H,d,J=14Hz),
5.33(1H,d,J=14Hz),5.92(1H,s),6.65-6.93(2H,m),
7.67-7.73(1H,m),7.79(1H,s),8.07(1H,s).实施例18光学拆分1-(环丙磺酰基)-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇
将(±)-1-(环丙磺酰基)-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇(30mg)置于CHIRALCEL OD(商品名；Daicel化学工业有限公司产品)[即分离旋光物的柱子]上进行分离。由2∶1己烷-异丙醇混合物的洗脱液部分，依次洗脱得到10mg(光学纯度：100％e.e.)(+)-型无色结晶和10mg(光学纯度：100％e.e.)(-)-型无色结晶。(1)(+)-1-(环丙磺酰基)-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[α]D21.7+22.5°(C=0.1，丙酮)熔点：144-145℃IR(KBr)vmaxcm-1:3122,1605,1514,1332MS(FAB):362(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ)：
1.10-1.18(4H,m),2.77-2.81(1H,m),4.99(1H,d,J=15Hz),
5.14(1H,d,J=15Hz),7.09-7.14(2H,m),7.54-7.58(2H,m),
7.72(1H,s),8.21(1H,s).(2)(-)-1-(环丙磺酰基)-2-(4-氟苯基)-1,1-二氟-3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丙醇[α]D21.7-23.5°(C=0.1，丙酮)熔点：145-146℃IR(KBr)νmaxcm-1:3122,1605,1514,1332MS(FAB):362(M+H)1H-NMR(CDCl3,δ):1.10-1.18(4H,m),2.77-2.81(1H,m),4.99(1H,d,J=15Hz),5.14(1H,d,J=15Hz),7.09-7.14(2H,m),7.54-7.58(2H,m),7.72(1H,s),8.21(1H,s).试验1：抗白色念珠菌作用(体外)
向96孔微量滴定板的每一孔内，加入75μl用加有10％胎牛血清的MEM培养基(含有谷氨酰胺和碳酸盐)调节的药物稀释溶液，接着加入75μl悬浮在相同培养基中的白色念珠菌ATCC 44859(4×104细胞/ml)。将所得混合物在CO2培养箱内于37℃下培养24小时。培养之后，用倒置显微镜观察白色念珠菌的形态变化。与无药物对照组相比，将能够表现出抑制真菌型生长的最低药物浓度指定为终点(terminal point)(ng/ml)。附带说明，作为对照用的药物，使用氟康唑和已知化合物A[日本特许公开平9-227531中的(-)-化合物(1c-1)]。结果示于表1内。试验2：抗烟曲霉作用(体外)
向96孔微量滴定板的每一孔内，加入100μl用含0.165M MOPS的RPMI 1640培养基(含有谷氨酰胺和酚红，无碳酸盐；pH7)调节的药物稀释溶液，接着加入100μl悬浮在含有20％ almar蓝的上述培养基中的烟曲霉IFM 40808孢子(6.0×104分生孢子/ml)。将它们在35℃下培养48小时。进行目测判断，将不能引起培养基颜色变为红色(即培养基的颜色仍保持蓝色)的最低药物浓度指定为MIC值(μg/ml)。附带说明，作为对照用的药物，使用氟康唑和已知化合物A[日本特许公开平9-227531中的(-)-化合物(1c-1)]。结果示于表1内。
表1 终点(ng/ml)MIC(μg/ml)试验化合物 白色念珠菌 烟曲霉 实施例7 7.8 2 实施例8 15.6 8 实施例10 31.3 32 实施例12 31.3 8实施例17(2) 15.6 2 氟康唑 250 ＞128已知化合物A 62.5 16试验3：抗白色念珠菌作用(体内)
在将4周龄雄性ICR(CRJ:CD-1)鼠禁食6周后，通过尾静脉向每一只小鼠接种白色念珠菌IFM 40009，接种量达到3.0×106细胞/小鼠，从而造成感染。对照组由11只小鼠组成，而给药组则包括5只小鼠。将药物溶于20％聚乙二醇中，在真菌接种后1小时和接种后24小时经口给药。每天给药一次连续给药4天。每次剂量为1.25mg/kg。感染后第14天比较存活情况。另外，采用Kaplan-Meier法(Cox mantel试验)测定对照组和给药组的存活天数。附带说明，使用氟康唑作为对照药物。结果示于表2内。
表2试验化合物平均存活天数 第14天时存活小鼠情况每组中存活小鼠数量与总数量之比实施例12 14.000*** 4/5实施例15 13.4*** 4/5氟康唑 11.0*** 1/5对照物 4.5 0/11(相对于对照组：***p＜0.001)实施例19：片剂
实施例17(2)的化合物 50mg
结晶纤维素 50mg
乳糖 50mg
羟丙基纤维素 18mg
硬脂酸镁 2mg
总计 170mg
按照常规方法，制备具有上述组成的片剂。根据需要，此片剂可制成糖包衣片剂或膜包衣片剂。实施例20：胶囊剂
实施例17(2)的化合物 50mg
轻质二氧化硅 25mg
乳糖 100mg
淀粉 50mg
滑石 25mg
总计 250mg
将上述各组分填充到1号胶囊内，从而制得胶囊制剂。实施例21：颗粒剂
实施例17(2)的化合物 50mg
乳糖 600mg
玉米淀粉 200mg
羧甲基纤维素钠 20mg
羟丙基纤维素 130mg
总计 1000mg
按照常规方法，制备具有上述组成的颗粒剂。实施例22：粉剂
实施例17(2)的化合物 50mg
轻质二氧化硅 20mg
沉淀碳酸钙 10mg
乳糖 250mg
淀粉 70mg
总计 400mg
按照常规方法，制备具有上述组成的散剂。实施例23：注射剂
实施例17(2)的化合物 5mg
氢化蓖麻油 85mg
丙二醇 60mg
葡萄糖 50mg
注射用蒸馏水 适量
总计 1ml
按照常规方法，制备具有上述组成的注射剂。实施例24：静脉滴注制剂
实施例17(2)的化合物 50mg
氢化蓖麻油 5g
丙二醇 10mg
葡萄糖 14.5mg
注射用蒸馏水 适量
总计 100ml
按照常规方法制备具有上述组成的静脉滴注液制剂。