氟伐他汀钠的晶形.pdf

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1、(10)申请公布号 CN 102516150 A (43)申请公布日 2012.06.27 C N 1 0 2 5 1 6 1 5 0 A *CN102516150A* (21)申请号 201110399581.7 (22)申请日 2002.07.25 01810756.5 2001.08.03 EP 02815132.1 2002.07.25 C07D 209/24(2006.01) A61K 31/405(2006.01) A61P 3/06(2006.01) (71)申请人西巴特殊化学品控股有限公司 地址瑞士巴塞尔 (72)发明人 PA范德沙亚夫 C马科利 M谢拉吉维茨 A伯克哈德 H沃。

2、勒布 A沃勒布 (74)专利代理机构中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人温宏艳 李炳爱 (54) 发明名称 氟伐他汀钠的晶形 (57) 摘要 本发明涉及氟伐他汀钠的晶形。本发明发现 了在下文中被称为C、D、E和F型多晶型物的氟伐 他汀钠水合物的新晶形。此外，本发明涉及制备这 些晶形的方法、制备高结晶的A型氟伐他汀钠的 方法、以及包含这些晶形的药物组合物。 (30)优先权数据 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书1页 说明书4页 附图6页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 附图 6 页 1/1页 2。

3、 1.一种表现出具有以d-值表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的 ()-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单 钠盐的结晶多晶型物：23.8(vs)，11.8(w)，7.8(vs)，7.6(vw)，7.4(vw)，6.4(vw)，6.1(vw)， 5.90(w)，5.00(vw)，4.88(w)，4.73(m)，4.56(w)，4.40(vw)，4.12(vw)，4.03(vw)，3.96(vw)， 3.50(vw)，3.36(vw)，2.93(vw)，其中(vs)非常强的强度；(m)中等强度；(w)弱的强 度；和(vw)非常。

4、弱的强度。 2.一种在其X-射线粉末衍射图中以d-值表示的特征峰方面可具有微小偏差 的()-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯 酸单钠盐的结晶多晶型物，取决于35至50的相对湿度，其偏差范围为24.6-26.2(vs)、 12.5-13.2(w)、8.3-8.9(vs)和6.2-6.7(m)，其中(vs)非常强的强度；(m)中等强度； (w)弱的强度。 3.一种表现出具有以d-值表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的 ()-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸 单钠盐的。

5、结晶多晶型物：27.6(m)，13.9(vw)，9.2(m)，8.5(vw)，8.1(vw)，7.4(vw)，6.9(s)， 6.1(vw)，4.98(m)，4.77(m)，4.63(m)，4.15(w)，4.03(w)，3.97(vw)，3.52(vw)，3.33(vw)， 3.08(vw)，2.99(vw)，其中(s)强的强度；(m)中等强度；(w)弱的强度；和(vw)非 常弱的强度。 4.一种表现出具有以d-值表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的 ()-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸 单钠盐的结晶多晶型物：29.6。

6、(w)，14.8(vw)，9.9(w)，8.6(vw)，8.3(vw)，7.4(s)，6.6(vw)， 6.2(vw)，5.93(w)，5.03(m)，4.94(m)，4.35(vw)，4.23(w)，3.98(vw)，3.54(vw)，2.98(vw)， 其中(s)强的强度；(m)中等强度；(w)弱的强度；和(vw)非常弱的强度， 5.一种如权利要求1至4中任一项所述的结晶多晶型物的制备方法，其中将氟伐它汀 钠与具有规定相对湿度的大气相接触。 6.如权利要求5所述的方法，用于制备如权利要求1所述的结晶多晶型物，其中所说的 相对湿度为15至25。 7.如权利要求5所述的方法，用于制备如权利要求。

7、1所述的结晶多晶型物，其中所说的 相对湿度为30至50。 8.如权利要求5所述的方法，用于制备如权利要求2所述的结晶多晶型物，其中所说的 相对湿度为35至50。 9.如权利要求5所述的方法，用于制备如权利要求3所述的结晶多晶型物，其中所说的 相对湿度为55至75。 10.如权利要求5所述的方法，用于制备如权利要求4所述的结晶多晶型物，其中所说 的相对湿度为80至90。 11.一种药用组合物，其含有有效量的如权利要求1至4中任一项所述的结晶多晶型 物，和可药用载体。 权 利 要 求 书CN 102516150 A 1/4页 3 氟伐他汀钠的晶形 0001 本申请是申请号为02815132.1、申。

8、请日为2002年7月25日的发明专利申请的分 案申请。 技术领域 0002 本发明涉及氟伐它汀钠的新晶形、其制备方法以及含有这些晶形的药物组合物。 背景技术 0003 氟伐它汀钠是已知的，其化学名为()-7-(3-(4-氟苯基)-1-(甲基乙 基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐。氟伐它汀钠是3R，5S-和3S，5R-二 羟基对映异构体的外消旋混合物并具有下面的结构式： 0004 0005 氟伐它汀钠是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)的抑制剂并被用于降低血 液胆固醇水平。 0006 在US-A-4,739,073中公开了氟伐它汀以及其钠盐。在该专利中，氟。

9、伐它汀钠是通 过冷冻干燥而获得的。WO-A-97/49681及其美国的等同专利US-A-6,124,340描述对氟伐它 汀钠的冷冻干燥得到了被称为A型的晶形物质和无定形物质的混合物，还公开了一种称作 B型的新晶形。如该专利所述的那样通过冷冻干燥所获得的A型的估算量为约50。B晶 形或是通过包含A型物质的材料在有机溶剂和水的混合浆液中的转化获得的，或是通过从 有机溶剂和水混合物中结晶而获得的。该专利还描述了B型的吸湿性低于氟伐他汀钠的A 型或无定形形式，其改善了该化合物的处理和储存。但是，仍然需要一种吸湿性低于A型并 可由水性溶液来获得的新晶形。 发明内容 0007 我们现在出人意料地发现，氟伐。

10、它汀钠可以被制备成具有改善的稳定性的新型结 晶水合物，并且该新型结晶水合物可由水性溶液获得，不存在残留有机溶剂的风险。这些在 这里被称为C、D、E和F型的新型结晶水合物更不易受空气湿度的影响并表现出高稳定性并 且在正常的环境湿度下易于处理。氟伐他汀钠的该新晶形是水含量为3至32的新型水合 物。此外，我们还发现了一种制备高结晶A型氟伐他汀钠的新方法。因此，本发明提供了如 下的氟伐他汀钠的新晶形： 0008 一种表现出具有以d-值表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的 说 明 书CN 102516150 A 2/4页 4 ()-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-。

11、基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单 钠盐的结晶多晶型物，在这里被称为C型：23.8(vs)，11.8(w)，7.8(vs)，7.6(vw)，7.4(vw)， 6.4(vw)，6.1(vw)，5.90(w)，5.00(vw)，4.88(w)，4.73(m)，4.56(w)，4.40(vw)，4.12(vw)， 4.03(vw)，3.96(vw)，3.50(vw)，3.36(vw)，2.93(vw)，在这里和下文中，括号中的缩写指的 是：(vs)非常强的强度；(s)强的强度；(m)中等强度；(w)弱的强度；和(vw)非 常弱的强度。图2描述了C型的特征性X-射线粉末衍射图。 0009 一种表现出具。

12、有以d-值表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的 ()-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单 钠盐的结晶多晶型物，在这里被称为D型：24.6(vs)，12.5(w)，8.3(vs)，7.4(vw)，6.2(m)， 4.97(w)，4.85(vw)，4.52(vw)，4.40(vw)，4.14(vw)，3.96(vw)，3.41(vw)，3.10(vw)，图3描 述了D型的特征性X-射线粉末衍射图。 0010 一种表现出具有以d-值表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的 ()-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)。

13、-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单 钠盐的结晶多晶型物，在这里被称为E型：27.6(m)，13.9(vw)，9.2(m)，8.5(vw)，8.1(vw)， 7.4(vw)，6.9(s)，6.1(vw)，4.98(m)，4.77(m)，4.63(m)，4.15(w)，4.03(w)，3.97(vw)， 3.52(vw)，3.33(vw)，3.08(vw)，2.99(vw)， 0011 图4描述了E型的特征性X-射线粉末衍射图。 0012 一种表现出具有以d-值表示的如下特征峰的特征性X-射线粉末衍射图的 ()-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)。

14、-3，5-二羟基-6-庚烯酸单 钠盐的结晶多晶型物，在这里被称为F型：29.6(w)，14.8(vw)，9.9(w)，8.6(vw)，8.3(vw)， 7.4(s)，6.6(vw)，6.2(vw)，5.93(w)，5.03(m)，4.94(m)，4.35(vw)，4.23(w)，3.98(vw)， 3.54(vw)，2.98(vw)，图5描述了F型的特征性X-射线粉末衍射图。 0013 此外，本发明还涉及制备C、D、E、F型和高结晶的A型的方法。 0014 C、D、E和F型可以按照将氟伐他汀钠与具有规定相对湿度的大气相接触的方法来 进行制备。 0015 氟伐它汀钠的C型一般可用结晶的A、D、E。

15、、F型或无定形的氟伐它汀钠、或其混合 物来进行制备，例如可通过使其在约15至23的相对湿度条件下进行平衡(例如6至24 小时)来进行制备。估算的水含量通常为3-6。 0016 氟伐它汀钠的D型一般可以用结晶的A、C、E、F型或无定形的氟伐它汀钠、或其混 合物来进行制备，例如可通过将其在约30至50的相对湿度条件下进行平衡(例如6至 24小时)来进行制备。估算的水含量通常为6-12。 0017 氟伐它汀钠的E型一般可以用结晶的A、C、D、F型或无定形的氟伐它汀钠、或其混 合物来进行制备，例如可通过使其在约55至75的相对湿度条件下进行平衡(例如几天) 来进行制备。估算的水含量通常为15-22。 。

16、0018 氟伐它汀钠的F型一般可以用结晶的A、C、D、E型或无定形的氟伐它汀钠、或其混 合物来进行制备，例如可通过使其在约80至90的相对湿度条件下进行平衡(例如几天) 来进行制备。估算的水含量通常为24-32。 0019 高结晶的A型氟伐它汀钠一般可以通过使氟伐他汀钠的水性混悬液或溶液在约0 至10的温度下平衡几小时，然后通过冷冻干燥对其进行干燥来进行制备。在平衡期间通 说 明 书CN 102516150 A 3/4页 5 过另外加入A型的晶种可以使该过程加快。图1描述了高结晶的A型的特征性X-射线粉 末衍射图。通过粉末衍射谱估计这种物质的结晶度高于90。估算的水含量低于2。 0020 一种。

17、制备高结晶的A型氟伐他汀钠的优选方法包括对()-7-(3-(4-氟苯 基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的水溶液进行处 理以使得该化合物至少完成最小的沉淀，然后将其冻干。 0021 优选将该水溶液进行冷却并随后将该混悬液冻干。对于这种实施方案而言，该水 溶液优选是在20至80，尤其是30至80的温度下进行制备的并被冷却至0至15以完 成化合物的沉淀。 0022 可有利地加入A型的晶种。 0023 相对空气湿度的微小变化可能会造成X-射线粉末衍射图特征峰d-值的微小偏 差。例如，在35的相对湿度下制备的D型氟伐它汀钠在24.6(vs)，12.5(w。

18、)，8.3(vs)和 6.2(m)表现出以d-值表示的X-射线粉末衍射特征峰，而在50的相对湿度下制备的 样品在26.2(vs)，13.2(w)，8.9(vs)和6.7(m)表现出以d-值表示的X-射线粉末衍射 特征峰，见图6。 0024 因此，本发明还涉及()-7-(3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲 哚-2-基)-3，5-二羟基-6-庚烯酸单钠盐的结晶多晶型物，其在X-射线粉末衍射图中 以d-值表示的特征峰可具有范围为24.6-26.2(vs)、12.5-13.2(w)、8.3-8.9(vs)和 6.2-6.7(m)的微小偏差，该偏差取决于35至50的相对湿度，其中(vs)。

19、非常强的强度； (m)中等强度；(w)弱的强度。 0025 本发明的另一个目的是含有有效量C、D、E或F型多晶型以及可药用载体的药物 组合物。本发明的另一个目的是含有有效量高结晶的A型多晶型和可药用载体的药物组合 物。 0026 多晶型可以以单一组分或混合物的形式被使用。 0027 对于包含氟伐他汀钠的药物组合物而言，以氟伐他汀钠的总量为基础，其优选地 包含25-100重量，尤其是50-100重量的至少一种该新晶形。优选地，氟伐他汀钠该新 型多晶型的量为75-100重量，尤其是90-100重量。十分优选的数量是95-100重量。 0028 下面的实施例对本发明进行了更详细的说明。所给的温度是摄。

20、氏度。 具体实施方式 0029 实施例1：高结晶的A型多晶型的制备 0030 将30的包含约3克氟伐他汀钠的30ml水溶液冷却至约2并将其在该温度下 放置6小时。随后，用干冰浴将该米白色的混悬液进行冷冻，然后通过冷冻干燥24小时来 进行干燥。Karl Fisher滴定表明水含量低于2。由其X-射线粉末衍射图，估计其结晶 度高于90，见图1。 0031 实施例2：C型多晶型的制备 0032 将100mg氟伐它汀钠A样品在X-射线衍射计中在约20相对湿度的条件下平衡 12小时。这种相对湿度足以引起C型的结晶，见图2。 0033 实施例3：D型多晶型的制备 0034 将通过冷冻干燥获得的5克氟伐它汀。

21、钠样品在环境温度下在MgCl 2 6H 2 O饱和溶液 说 明 书CN 102516150 A 4/4页 6 之上存放12小时，即将其在约33相对湿度条件下存放12小时。所得的样品是晶状的并 相应于D型氟伐他汀钠，见图3。 0035 实施例4：E型多晶型的制备 0036 将100mg氟伐它汀钠A样品在X-射线衍射计中在约65的相对湿度条件下进行 平衡。这种相对湿度足以引起E型的结晶，见图4。 0037 实施例5：F型多晶型的制备 0038 将100mg氟伐它汀钠A样品在X-射线衍射计中在约85的相对湿度条件下进行 平衡。这种相对湿度足以引起F型的结晶，见图5。 0039 实施例6： 0040 。

22、在正常的环境湿度下将0.5克A型氟伐它汀钠和0.5克D型氟伐它汀钠在研钵中 进行合并，得到一种均匀的米白色粉末。X-射线粉末衍射测量表明该物质是结晶纯的D型 氟伐他汀钠。 附图说明 0041 附图简要说明 0042 图1是高结晶的A型的特征性X-射线粉末衍射图。 0043 图2是C型的特征性X-射线粉末衍射图。 0044 图3是D型的特征性X-射线粉末衍射图。 0045 图4是E型的特征性X-射线粉末衍射图。 0046 图5是F型的特征性X-射线粉末衍射图。 0047 图6表明在35和50的相对空气湿度下测定的D型特征性X-射线粉末衍射图之 间的微小偏差。 说 明 书CN 102516150 A 1/6页 7 图1 说 明 书 附 图CN 102516150 A 2/6页 8 图2 说 明 书 附 图CN 102516150 A 3/6页 9 图3 说 明 书 附 图CN 102516150 A 4/6页 10 图4 说 明 书 附 图CN 102516150 A 10 5/6页 11 图5 说 明 书 附 图CN 102516150 A 11 6/6页 12 图6 说 明 书 附 图CN 102516150 A 12 。