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作为激酶抑制剂的 2-(LH- 吡唑 -4- 基氨基 )- 嘧啶
    本申请要求于 2009 年 6 月 10 日提交的美国临时申请序列号 61/185758 的优先权， 所述申请整体引入作为参考。
     发明背景
     有丝分裂是通过其一式两份基因组的完全拷贝通过微管纺锤体分离到 2 个子细 胞内的过程。 极光激酶， 基因组稳定性所需的关键有丝分裂调节剂， 已发现在人肿瘤中是超 表达的。 因此， 在治疗领域存在关于抑制极光激酶的化合物、 包含抑制剂的组合物和治疗在 其过程中极光激酶上调或超表达的疾病的方法的现有需要。
     蛋白质的可逆磷酸化是介导真核细胞信号传导的主要生物化学机制之一。 这个反 应通过将 ATP 的 g- 磷酸基转移给靶蛋白质上的羟基的蛋白激酶催化。 518 种此类酶存在于 人基因组中， 其中～ 90 种选择性催化酪氨酸羟基的磷酸化。胞质酪氨酸激酶位于细胞内， 而受体酪氨酸激酶 (RTKs) 具有细胞外和细胞内结构域且充当跨膜细胞表面受体。像这样， RTKs 介导针对环境信号的细胞应答， 且促进广泛范围的细胞过程， 包括增殖、 迁移和存活。
     RTK 信号传导途径通常是高度调节的， 然而， 它们的超活化已显示促进癌细胞的生 长、 存活和转移。失调的 RTK 信号传导通过基因超表达或突变发生， 并且已与多种人癌症的 进展关联。
     VEGF 受 体 (VEGFR) 家 族 由 3 种 RTKs 组 成 ： KDR( 含 激 酶 插 入 结 构 域 的 受 体 ； VEGFR2)、 FLT1(Fms 样酪氨酸激酶 ； VEGFR1) 和 FLT4(VEGFR3)。这些受体介导血管内皮生长 因子 (VEGF-A、 -B、 -C、 -D、 -E 和胎盘生长因子 (PlGF)) 的生物学功能， 该因子为以不同亲和 力结合 VEGF 受体的同二聚糖蛋白家族。
     KDR 是 VEGF-A， 下文称为 VEGF 的促有丝分裂、 血管生成和通透性增强效应的主要 介质。 许多不同细胞类型能够产生 VEGF， 然而， 它的生物学活性通过 KDR 的内皮细胞选择性 表达占优势地限制于脉管系统。并不令人惊讶地， VEGF/KDR 轴是血管生成的主要介质， 所 述血管生成是新血管通过其由预先存在的脉管形成的方式。
     FLT1 结合 VEGF、 VEGF-B 和胎盘生长因子。FLT1 在平滑肌细胞、 单核细胞和造血干 细胞加上内皮细胞的表面上表达。FLT1 信号传导的活化导致骨髓衍生的内皮祖细胞的动 员， 其召募至它们在其中促成新血管形成的肿瘤。
     FLT4 介导 VEGF-C 和 VEGF-D 的信号传导， 这介导肿瘤相关的淋巴管形成 ( 淋巴管 生成 )。淋巴管是在转移过程中癌细胞通过其从实体瘤散布的途径之一。
     PDGF 受体 (PDGFR) 家族由 5 种 RTK’ s 组成 ： PDGFR-a 和 -b、 CSF1R、 KIT 和 FLT3。
     血小板衍生的生长因子 (PDGF) 受体的 a 和 b 同种型作为同二聚体或 a/b 异二聚 体出现， 并且最通常在成纤维细胞和平滑肌细胞的表面上发现。 PDGFR-b 通过周细胞的增殖 和迁移促成肿瘤血管生成， 所述周细胞是与未成熟血管结合且稳定未成熟血管的外周内皮 细胞。在神经胶质瘤中， 通过 PDGF 和 PDGF 受体的共表达达到的自分泌 PDGFR 刺激介导肿 瘤细胞增殖和存活。
     CSF-1R 由逆转录病毒癌基因 v-fms 的细胞同系物编码， 并且是巨噬细胞发育的主 要调节物。巨噬细胞是肿瘤基质的常见组分， 并且已显示以对于肿瘤生长和转移有利的方
     式修饰细胞外基质。
     KIT 由造血祖细胞、 肥大细胞、 生殖细胞和由肠中的起搏细胞 (Cajal 的间质细胞 ) 表达。它通过 2 种一般机制促成肿瘤进展， 即通过其配体干细胞因子 (SCF) 的自分泌刺激、 和通过导致配体依赖性激酶活性的突变。
     FLT3 通常在造血干细胞上表达， 在其中它与 FLT3 配体 (FL) 的相互作用刺激干细 胞存活、 增殖和分化。除在多种白血病细胞中超表达外， FLT3 在血液恶性肿瘤中频繁突变， 其中约三分之一具有急性髓样白血病 (AML) 的患者具有活化突变。
     通过调整酪氨酸激酶的活性以调节且调整异常或不适当的细胞增殖、 分化或代谢 的选择性抑制信号转导和细胞增殖的有效小化合物的鉴定因此是希望的。特别地， 选择性 抑制酪氨酸激酶的功能的方法和化合物的鉴定将是有利的， 所述酪氨酸激酶对于血管生成 过程或血管高渗透性形成是必需的， 导致水肿、 腹水、 渗出、 渗出物和大分子外渗和基质沉 积以及相关病症。
     发明概述
     本发明具有众多实施方案。本发明的一个实施方案因此涉及具有式 (I) 的化合物
     其中 A1、 A2、 A3、 A4、 X 和 Y 如下文和其中亚组定义的。
     还提供了药学可接受的组合物， 其包含与药学可接受的载体组合的治疗有效量的 式 (I) 的化合物、 和药学可接受的盐。
     一个实施方案涉及治疗哺乳动物中的癌症的方法， 其包括对其施用治疗可接受量 的式 (I) 的化合物或药学可接受的盐。另外一个实施方案涉及减少哺乳动物中的肿瘤体积 的方法， 其包括对其施用治疗可接受量的式 (I) 的化合物或药学可接受的盐。
     另外一个实施方案涉及治疗哺乳动物中的膀胱癌、 乳腺癌、 宫颈癌、 结肠癌、 子宫 内膜癌、 食管癌、 肺癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 直肠癌、 皮肤癌、 胃癌和甲状腺癌的方法， 该方法包括对其施用治疗有效量的具有式 (I) 的化合物， 连同或不连同还对其施用放射疗 法。
     发明详述
     本详述预期仅使本领域技术人员熟悉申请人的本发明、 其原理及其实践应用， 从 而使得本领域技术人员可以采用且以其众多形式应用本发明， 因为他们可以最佳地适合于 具体用途的需求。本说明书及其具体例子预期仅用于举例说明的目的。因此， 本发明并不 限于本专利申请中所述的实施方案， 并且可以是进行各种修改的。
     缩写和定义
     除非本文另有定义， 与本发明结合使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术 人员通常理解的含义。术语的含义和范围应是明确的， 然而， 如果任何潜在歧义发生， 那么 本文提供的定义优先于任何字典或外部定义。在本申请中， “或” 的使用意指 “和 / 或” ， 除 非另有说明。此外， 术语 “包括” 以及其他形式的使用并非限制性的。就单词 “包含” 在本 专利申请 ( 包括权利要求 ) 中的使用而言， 申请人指出除非上下文另有要求， 这些单词以基 础和明确的理解使用， 即它们应解释为包含性的而不是排除性的， 并且申请人预期这些单 词各自在解释本专利申请包括下文权利要求中应如此解释。 对于在任何取代基或本发明的 化合物或本文任何其他式中出现超过一次的变量， 它在每次出现时的定义不依赖于其在每 次其他出现时的定义。取代基的组合仅在此类组合导致稳定化合物时是容许的。稳定化合 物是可以以有用程度的纯度从反应混合物中分离的化合物。
     意欲理解对于本文的所有组合维持合适价态， 具有超过一个原子的单价部分通过 其左末端附着， 并且二价部分从左到右描绘。
     如说明书和附加权利要求中使用的， 除非指出相反， 下述术语具有所示含义 ：
     术语 “烷基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指一般含有 1- 约 10 个碳原子 的直链或支链饱和烃基取代基 ； 或在另一个实施方案中， 1- 约 8 个碳原子 ； 在另一个实施方 案中， 1- 约 6 个碳原子 ； 和在另一个实施方案中， 1- 约 4 个碳原子。此类取代基的例子包括 甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基和己基等。
     术语 “烯基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指含有一个或多个双键和一般 地 2- 约 10 个碳原子的直链或支链烃基取代基 ； 或在另一个实施方案中， 2- 约 8 个碳原子 ； 在另一个实施方案中， 2- 约 6 个碳原子 ； 和在另一个实施方案中， 2- 约 4 个碳原子。此类取 代基的例子包括乙烯基 ( 乙烯基 )、 2- 丙烯基、 3- 丙烯基、 1， 4- 戊二烯基、 1， 4- 丁二烯基、 1- 丁烯基、 2- 丁烯基和 3- 丁烯基等。
     术语 “炔基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指含有一个或多个三键和一般 地 2- 约 10 个碳原子的直链或支链烃基取代基 ； 或在另一个实施方案中， 2- 约 8 个碳原子 ； 在另一个实施方案中， 2- 约 6 个碳原子 ； 和在另一个实施方案中， 2- 约 4 个碳原子。此类取 代基的例子包括乙炔基、 2- 丙烯基、 2- 丙炔基、 3- 丙炔基、 2- 丁炔基和 3- 丁炔基等。
     术语 “碳环基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指含有 3-14 个碳环原子 (“环原子” 是结合在一起以构成环状取代基的一个或多个环的原子 ) 的饱和环状 ( 即 “环 烷基” )、 部分饱和环状 ( 即 “环烯基” ) 或完全不饱和的 ( 即 “芳基” ) 烃基取代基。碳环基 可以是单环 ( 单环的 ) 或多环环结构。
     碳环基可以是单环结构， 其一般含有 3-8 个环原子、 更一般地 3-6 个环原子， 和更 加一般地 5-6 个环原子。此类单环碳环基的例子包括环丙基 ( 环丙烷基 )、 环丁基 ( 环丁烷 基 )、 环戊基 ( 环戊烷基 )、 环戊烯基、 环戊二烯基、 环己基 ( 环己烷基 )、 环己烯基、 环己二烯 基和苯基。碳环基可以可替代地是多环的 ( 即可以含有超过一个环 )。多环碳环基的例子 包括桥接、 稠合和螺环碳环基。在螺环碳环基中， 一个原子是 2 个不同环共同的。螺环碳环 基的例子是螺戊烷基。在桥接碳环基中， 环共享至少 2 个共同的非邻近原子。桥接碳环基 的例子包括二环 [2.2.1] 庚烷基、 二环 [2.2.1] 庚 -2- 烯基和金刚烷基。在稠环碳环基系 统中， 2 个或更多环可以稠合在一起， 从而使得 2 个环共享一个共同键。2 个或 3 个稠环碳 环基的例子包括萘基、 四氢萘基 ( 四氢化萘基 )、 茚基、 茚满基 ( 二氢茚基 )、 蒽基、 菲基和十氢化萘基。
     术语 “环烷基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指含有 3-14 个碳环原子的 饱和环状烃基取代基。 环烷基可以是单个碳环， 其一般含有 3-8 个碳环原子和更一般地 3-6 个环原子。单环环烷基的例子包括环丙基、 环丁基、 环戊基和环己基。环烷基可以可替代地 是多环的或含有超过一个环。多环环烷基的例子包括桥接、 稠合或螺环碳环基。
     术语 “芳基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指含有 6-14 个碳环原子的芳 香族碳环基。芳基的例子包括苯基、 萘基和茚基。
     在某些情况下， 烃基取代基 ( 例如烷基、 烯基、 炔基或环烷基 ) 中的碳原子数目通 过前缀 “Cx-Cy-” 指出， 其中 x 是取代基中碳原子的最小数目， 并且 y 是最大数目。因此， 例 如 “C1-C6- 烷基” 指含有 1-6 个碳原子的烷基取代基。进一步举例说明的， C3-C8- 环烷基意 指含有 3-8 个碳环原子的饱和烃基环。
     术语 “氢” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指氢基， 并且可以描述为 -H。
     术语 “羟基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -OH。
     术语 “羧基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -C(O)-OH。
     术语 “氨基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -NH2。 术语 “卤素” 或 “卤” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指氟基 ( 其可以描述 为 -F)、 氯基 ( 其可以描述为 -Cl)、 溴基 ( 其可以描述为 -Br)、 或碘基 ( 其可以描述为 -I)。
     如果取代基描述为 “取代的” ， 那么非氢基代替在取代基的碳或氮上的氢基。 因此， 例如， 取代的烷基取代基是这样的烷基取代基， 其中至少一个非氢基代替在烷基取代基上 的氢基。为了举例说明， 单氟烷基是由氟基取代的烷基， 并且二氟烷基是由 2 个氟基取代的 烷基。应认识到如果在取代基上存在超过一个取代， 那么每个非氢基可以是等同或不同的 ( 除非另有说明 )。
     如果取代基描述为 “任选取代的” ， 那么取代基可以是 (1) 未取代的或 (2) 取代 的。如果取代基描述为任选由直到特定数目的非氢基取代的， 那么那个取代基可以是 (1) 未取代的 ； 或 (2) 由直到该特定数目的非氢基或由直到取代基上的最大数目可取代位置取 代的， 无论哪一个更少。因此， 例如， 如果取代基描述为任选由直到 3 个非氢基取代的杂芳 基， 那么具有小于 3 个可取代位置的任何杂芳基将任选由直到仅与杂芳基具有的可取代位 置一样多的非氢基取代。为了举例说明， 四唑基 ( 其仅具有一个可取代位置 ) 将任选由直 到 1 个非氢基取代。为了进一步举例说明， 如果氨基氮描述为任选由直到 2 个非氢基取代， 那么伯氨基氮将任选由直到 2 个非氢基取代， 而仲氨基氮将任选由直到仅 1 个非氢基取代。
     本专利申请可互换地使用术语 “取代基” 和 “基” 。
     前缀 “卤” 指示前缀与之附着的取代基由一个或多个独立选择的卤素基取代。例 如， 卤烷基意指其中至少一个氢基由卤素基替换的烷基取代基。 卤烷基的例子包括氯甲基、 1- 溴乙基、 氟甲基、 二氟甲基、 三氟甲基和 1， 1， 1- 三氟乙基。 应认识到如果取代基由超过一 个卤素基取代， 那么这些卤素基可以是等同或不同的 ( 除非另有说明 )。
     前缀 “全卤” 指示在前缀与之附着的取代基上的每一个氢基由独立选择的卤素基 替换， 即在取代基上的每个氢基由卤素基替换。 如果所有卤素基是等同的， 那么前缀一般将 指定卤素基。因此， 例如， 术语 “全氟” 意指在前缀与之附着的取代基上的每一个氢基由氟 基取代。为了举例说明， 术语 “全氟烷基” 意指其中氟基代替每个氢基的烷基取代基。
     术语 “羰基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -C(O)-。 术语 “氨基羰基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -C(O)-NH2。 术语 “氧基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指醚取代基， 并且可以描述为 -O-。 术语 “烷基羟基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 - 烷基 -OH。
     术语 “烷基氨基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 - 烷基 -NH2。
     术语 “烷氧基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指烷基醚取代基， 即 -O- 烷 基。此类取代基的例子包括甲氧基 (-O-CH3)、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基、 异丁 氧基、 仲丁氧基和叔丁氧基。
     术语 “烷基羰基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -C(O)- 烷基。
     术语 “氨基烷基羰基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -C(O)- 烷基 -NH2。
     术语 “烷氧基羰基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -C(O)-O- 烷基。
     术语 “碳环基羰基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -C(O)- 碳环基。
     类似地， 术语 “杂环基羰基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -C(O)- 杂环 基。
     术语 “碳环基烷基羰基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -C(O)- 烷基 - 碳 环基。
     类 似 地， 术语 “杂 环 基 烷 基 羰 基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意 指 -C(O)- 烷基 - 杂环基。
     术语 “碳环基氧基羰基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -C(O)-O- 碳环 基。
     术语 “碳环基烷基氧基羰基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -C(O)-O- 烷 基 - 碳环基。
     术语 “硫代 (thio)” 或 “硫杂 (thia)” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指硫 醚取代基， 即其中二价硫原子代替醚氧原子的醚取代基。 此类取代基可以描述为 -S-。 这例 如 “烷基硫代烷基” 意指烷基 -S- 烷基 ( 烷基 - 硫烷基 - 烷基 )。
     术语 “硫羟” 或 “硫氢基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指硫氢基取代基， 并且可以描述为 -SH。
     术语 “( 硫代羰基 )” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指其中氧原子已由硫 替换的羰基。此类取代基可以描述为 -C(S)-。
     术语 “磺酰基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -S(O)2-。
     术语 “氨基磺酰基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指 -S(O)2-NH2。
     术语 “亚硫酰基” 或 “亚砜基 (sulfoxido)” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意 指 -S(O)-。
     术语 “杂环基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指含有总共 3-14 个环原子 的饱和 ( 即 “杂环烷基” )、 部分饱和 ( 即 “杂环烯基” ) 或完全不饱和的 ( 即 “杂芳基” )环 结构。环原子中的至少一个是杂原子 ( 即氧、 氮或硫 )， 而其余环原子独立地选自碳、 氧、 氮 和硫。杂环基可以是单环 ( 单环的 ) 或多环环结构。
     杂环基可以是单环， 其一般含有 3-7 个环原子、 更一般地 3-6 个环原子、 和更加一
     般地 5-6 个环原子。单环杂环基的例子包括呋喃基、 二氢呋喃基、 四氢呋喃基、 噻吩基 ( 硫 代呋喃基 )、 二氢噻吩基、 四氢噻吩基、 吡咯基、 吡咯啉基、 吡咯烷基、 咪唑基、 咪唑啉基、 咪唑 烷基、 吡唑基、 吡唑啉基、 吡唑烷基、 三唑基、 四唑基、 唑基、 唑烷基、 异 基 ( 包括 1， 2， 31， 2， 3- 二 二唑基、 1， 2， 4二唑基、 1， 2， 5唑烷基、 异 唑基、 噻唑基、 异噻唑基、 噻唑啉基、 异噻唑啉基、 噻唑烷基、 异噻唑烷基、 噻二唑基、 二唑 二唑基 ( 呋咱基 ) 或 1， 3， 4三唑基 )、 二 唑基 ( 包括 唑基 )、 噻唑基、 二唑基 )、 三唑基 ( 包括 1， 2， 3， 4唑基、 1， 2， 4- 二 三唑基或 1， 2， 3， 5-唑基、 1， 3， 2- 二唑基或 1， 3， 4- 二oxathiolyl、 氧硫杂戊环基 (oxathiolanyl)、 吡喃基、 二氢吡喃基、 噻喃基、 四氢噻喃基、 吡 啶基 ( 吖嗪基 )、 哌啶基、 二嗪基 ( 包括哒嗪基 (1， 2- 二嗪基 )、 嘧啶基 (1， 3- 二嗪基 )、 或吡 嗪基 (1， 4- 二嗪基 ))、 哌嗪基、 三嗪基 ( 包括 1， 3， 5- 三嗪基、 1， 2， 4- 三嗪基和 1， 2， 3- 三嗪 基 ))、 嗪基 ( 包括 1， 23噻嗪基、 1， 2， 4基、 氧杂
     嗪基、 1， 3-嗪基或 1， 4-嗪基 ))、 噻嗪基 ( 包括 1， 2， 噻嗪基 ))、 二嗪基 ( 包括 二嗪基 ))、 吗啉基、 氮杂噻嗪基、 1， 2， 5基和二氮杂噻嗪基或 1， 2， 6-1， 2， 3-二嗪基、 1， 2， 4基、 硫杂二嗪基、 1， 4， 2基。二嗪基或 1， 3， 5-杂环基可以可替代地是多环的 ( 即可以含有超过一个环 )。多环杂环基的例子包 括桥接、 稠合和螺环杂环基。在螺环杂环基中， 一个原子是 2 个不同环共同的。在桥接杂环 基中， 环共享至少 2 个共同的非邻近原子。 在稠环杂环基中， 2 个或更多环可以稠合在一起， 从而使得 2 个环共享一个共同键。含有 2 个或 3 个环的稠环杂环基的例子包括吲嗪基、 吡 喃并吡咯基、 4H- 喹嗪基、 嘌呤基、 萘啶基、 吡啶并吡啶基 ( 包括吡啶并 [3， 4-b]- 吡啶基、 吡 啶并 [3， 2-b]- 吡啶基、 或吡啶并 [4， 3-b]- 吡啶基 ) 和蝶啶基。稠环杂环基的其他例子包 括苯并稠合杂环基， 例如吲哚基、 异吲哚基 ( 氮茚基、 假异吲哚基 )、 假吲哚基 ( 假吲哚基 )、 异吲唑基 ( 苯并吡唑基 )、 氮萘基 ( 包括喹啉基 (1- 氮萘基 )、 或异喹啉基 (2- 氮萘基 ))、 2， 3- 二氮杂萘基、 喹喔啉基、 喹唑啉基、 苯并二嗪基 ( 包括噌啉基 (1， 2- 苯并二嗪基 ) 或喹唑 啉基 (1， 3- 苯并二嗪基 ))、 苯并吡喃基 ( 包括色满基或异色满基 )、 苯并 嗪基 ( 包括 1， 嗪基 )、 和苯并 嗪基、 1， 4， 2- 苯并 嗪基、 2， 3， 1- 苯并 嗪基或 1， 4- 苯并异 嗪基或 3， 1， 4- 苯并 嗪基 )。3， 2- 苯并 异
     嗪基 ( 包括 1， 2- 苯并异术语 “杂芳基” ( 单独或与另一个或多个术语组合 ) 意指含有 5-14 个环原子的芳 香族杂环基。杂芳基可以是单个环或 2 个或 3 个稠环。杂芳基取代基的例子包括 6 元环取 代基， 例如吡啶基， pyrazyl， 嘧啶基， 哒嗪基和 1， 3， 5-、 1， 2， 4- 或 1， 2， 3- 三嗪基 ； 5 元环取 代基例如 imidazyl， 呋喃基， 噻吩基， 吡唑基， 唑基， 异 1， 2， 5- 或 1， 3， 4唑基、 苯并
     唑基， 噻唑基， 1， 2， 3-、 1， 2， 4-、二唑基和异噻唑基 ； 6/5 元稠环取代基例如苯并硫代呋喃基、 苯并异 嗪基。唑基、 嘌呤基和 anthranilyl ； 和 6/6 元稠环取代基例如苯并吡喃基、 喹啉基、异喹啉基、 噌啉基、 喹唑啉基和苯并与多组分取代基附着的前缀仅应用于第一个组分。 为了举例说明， 术语 “烷基环烷 基” 含有 2 个组分 ： 烷基和环烷基。因此， 在 C1-C6- 烷基环烷基上的 C1-C6- 前缀意指烷基环 烷基的烷基组分含有 1-6 个碳原子 ； C1-C6- 前缀不描述环烷基组分。为了进一步举例说明， 在卤烷氧基烷基上的前缀 “卤” 指示仅烷氧基烷基取代基上的烷氧基组分由一个或多个卤 素基取代。如果卤素取代基可以可替代地或另外在烷基组分上出现， 那么取代基将相反描述为 “卤素取代的烷氧基烷基” 而不是 “卤烷氧基烷基” 。并且最后， 如果卤素取代可以仅在 烷基组分上出现， 那么取代基将相反描述为 “烷氧基卤烷基” 。
     术语 “治疗” 指减轻或取消疾病和 / 或其伴随症状的方法。
     术语 “预防” 指预防疾病和 / 或其伴随症状的发作或使受试者禁止于获得疾病的 方法。如本文使用的， “预防” 还包括延迟疾病和 / 或其伴随症状的发作和减少受试者获得 疾病的危险。
     术语 “治疗有效量” 指待施用的化合物量， 其足以预防待治疗的状况或病症的一种 或多种症状发展或减轻至一定程度。
     术语 “调整” 指化合物增加或减少激酶的功能或活性的能力。如本文以其各种形 式使用的， “调整” 预期涵盖与激酶有关的活性的拮抗、 激动、 部分拮抗和 / 或部分激动。激 酶抑制剂是例如结合、 部分或全部阻断刺激、 减少、 预防、 延迟活化、 灭活、 脱敏或下调信号 转导的化合物。激酶激活物是例如结合、 刺激、 增加、 打开、 活化、 促进、 增强活化、 致敏或上 调信号转导的化合物。
     如本文使用的， 术语 “组合物” 预期涵盖包含指定量的指定成分的产物， 以及直接 或间接起因于指定量的指定成分的组合的产物。 “药学可接受的” 意指载体、 稀释剂或赋形 剂必须与制剂的其他成分相容， 并且对于其接受者无害。
     “受试者” 在本文中定义为包括动物， 例如哺乳动物， 包括但不限于灵长类动物 ( 例 如人 )、 牛、 绵羊、 山羊、 马、 犬、 猫、 兔、 大鼠、 小鼠等。在优选实施方案中， 受试者是人。
     术语 “KDR” 意指激酶插入结构域受体 (III 型受体酪氨酸激酶 )， 并且也称为 FLK1、 VEGFR、 VEGFR2 和 CD309。
     术语 “VEGFR” 意指血管内皮生长因子受体。
     术语 “PDGFR” 意指血小板衍生的生长因子受体。
     化合物
     关于式 (I) 的化合物中的 A1、 X、 Y、 A2、 A3 和 A4 的合适基团是独立地选择的。本发 明的所述实施方案可以组合。考虑了此类组合且其在本发明的范围内。例如， 考虑关于 A1、 X、 Y、 A2、 A3 和 A4 中的任何的实施方案可以与关于 A1、 X、 Y、 A2、 A3 和 A4 中的任何其他定义的 实施方案组合。
     在一个方面， 本发明提供了式 (I) 的化合物
     其中 A1 是芳基、 杂芳基、 杂环烷基、 杂环烯基、 环烷基、 环烯基、 桥接环烷基、 桥接环烯基和桥接杂环烷基， 其中 A1 任选由 1、 2 或 3 个 R1 取代 ；
     在每次出现时， R1 独立地是卤素、 氰基、 硝基、 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基、 -C3-8- 杂 a 环烷基、 -OH、 -OC1-4- 烷基、 -OC1-4- 卤烷基、 -C(O)OH、 -C(O)OR 、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRa、 -C(O) a a a 1 N(R )2、 -SO2NH2、 -SO2NR 或 -SO2N(R )2， 其中作为 R 的 -C1-4- 烷基任选由卤素、 -OH、 -OC1-4- 烷 1 基或 -C3-8- 杂环烷基取代， 并且其中作为 R 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂环烷基各自独立地 任选由卤素、 -OH 或 -C1-4- 烷基取代 ；
     在每次出现时， Ra 独立地选自 -C1-4- 烷基、 -C3-8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -C1-4- 卤 烷基、 -C1-4- 烷基氨基和 -C1-4- 烷基羟基 ；
     X 和 Y 各 自 独 立 地 是 H、 F、 Cl、 Br、 硝 基、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3、 -OCF2CF3、 -C(O) NH2、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH3 或 -OCH2CH3 ； 2 2
     A 是 H、 R 或 R3 ；
     R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R2 任选由选自下述的 1、 2、 3或 4 b b b b c d c 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O) b c c d c b b b b c d R、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3 ；
     在每次出现时， R3 和 R4 独立地是环烷基、 环烯基、 芳基、 杂芳基、 杂环烷基或杂环 3 4 5 烯基， 其中 R 和 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯 e e e e f g 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf、 -C(O)NRfRg、 -NRfSO2Re、 -SRe、 -S(O)Re、 -SO2Re、 -OC(O)ORe、 -SO2NRfNRg、 -CF3、 CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基 取代 ： 芳基、 杂环基、 环烷基、 卤素、 氰基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     R5 是 环 烷 基、 环 烯 基、 芳 基、 杂 芳 基、 杂 环 烷 基 或 杂 环 烯 基， 其 中 R5 任 选 由 选 自 下 述 的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： -C1-6- 烷 基、 -C2-6- 烯 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 e e e e f g f e f 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O) f g f e e e e e f g NR R 、 -NR SO 2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO 2R 、 -OC(O)OR 、 -SO 2NR NR 、 -CF 3、 -CF 2CF 3、 -OCF 3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 芳 基、 杂 环 基、 环 烷 基、 卤 素、 氰 基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     A3 和 A4 各自独立地是 H 或 -C1-6- 烷基 ；
     在每次出现时， Rb 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O)NHC1-4- 烷 基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Rc 和 Rd 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Re 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基、 -N(C1-4- 烷基 )2 和 -C(O)NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 和 f g
     在每次出现时， R 和 R 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 或其药学可接受的盐。 1
     在式 (I) 的一个实施方案中， A 是芳基、 杂芳基、 环烷基、 环烯基、 桥接环烷基、 桥接 1 环烯基或桥接杂环烷基。在式 (I) 的另一个实施方案中， A 是杂芳基、 环烷基、 环烯基、 桥接 1 环烷基、 桥接环烯基或桥接杂环烷基。在式 (I) 的另一个实施方案中， A 是 C4-6 环烷基、 C7-8 桥接环烷基或 C7-8 桥接环烯基。
     在式 (I) 的一个实施方案中， A1 选自
     其中 n 是 0、 1、 2 或 3， 并且 R1 如式 (I) 中所述。在式 (I) 的另一个实施方案中， A1选自
     其中 n 是 0、 1、 2 或 3， 并且 R1 如式 (I) 中所述。 在式 (I) 的一个实施方案中， A1 选自
     其中 n 是 0、 1、 2 或 3， 并且 R1 如式 (I) 中所述。
     在另一个式 (I) 中， A1 是其中 n 是 0、 1、 2 或 3， 并且 R1 如式 (I)中所述。
     在式 (I) 的一个实施方案中， A1 选自
     其中 n 是 0、 1、 2 或 3， 并且 R1 如式 (I) 中所述。在式 (I) 的另一个实施方案中， A1选自
     其中 n 是 0、 1、 2 或 3， 并且 R1 如式 (I)中所述。
     在式 (I) 的一个实施方案中， A1 选自
     其中 n 是 0、 1、 2 或 3， 并且 R1 如式 (I) 中所述。 在式 (I) 的一个实施方案中， A1 选自
     其中 n 是 0、 1 或 2， 并且 R1 如式 (I) 中所述。在式 (I) 的另一个实施方案中， A1 是其中 n 是 0、 1、 2 或 3， 并且 R1 如式 (I) 中所述。
     在式 (I) 的一个实施方案中， A1 选自
     其中 n 是0、 1 或 2， 并且 R1 如式 (I) 中所述。
     在式 (I) 的一个实施方案中， A1 是芳基。在式 (I) 的另一个实施方案中， A1 是苯 基。
     在式 (I) 的一个实施方案中， A1 是杂芳基。在式 (I) 的另一个实施方案中， A1 是 吡啶基， pyrazyl， 嘧啶基， 哒嗪基， 1， 3， 5-、 1， 2， 4- 或 1， 2， 3- 三嗪基 ； imidazyl， 吲唑基， 异 呋喃基， 噻吩基， 吡唑基， 唑基， 唑基， 噻唑基， 1， 2， 3-、 1， 2， 4-、 1， 2， 5- 或 1， 3， 4唑基、 苯并 唑基、 嘌呤基、 嗪基。 在式 (I) 的 二唑基， 异噻唑基 ； 苯并咪唑基、 苯并硫代呋喃基、 苯并异 另一个实施方案中， A 是
     1anthranilyl ； 苯并吡喃基、 喹啉基、 异喹啉基、 噌啉基、 喹唑啉基或苯并在式 (I) 的一个实施方案中， A1 是未取代的。
     在式 (I) 的一个实施方案中， A1 由 1、 2 或 3 个 R1 取代， 其中在每次出现时， R1 独立地 是卤素、 氰基、 硝基、 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -OH、 -OC1-4- 烷基、 -OC1-4- 卤 a a a a 烷基、 -C(O)OH、 -C(O)OR 、 -C(O)NH2、 -C(O)NHR 、 -C(O)N(R )2、 -SO2NH2、 -SO2NR 或 -SO2N(Ra)2， 其中作为 R1 的 -C1-4- 烷基任选由卤素、 -OH、 -OC1-4- 烷基或 -C3-8- 杂环烷基取代， 并且其中作 1 为 R 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂环烷基各自独立地由卤素、 -OH 或 -C1-4- 烷基任选取代 ； a 并且其中在每次出现时， R 独立地选自 -C1-4- 烷基、 -C3-8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -C1-4- 卤
     烷基、 -C1-4- 烷基氨基和 -C1-4- 烷基羟基 ；
     在式 (I) 的另一个实施方案中， A1 由 1、 2 或 3 个 R1 取代， 其中在每次出现时， R1 独立 地是 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)ORa、 -C(O)NH2 或 -C(O) a 1 NHR ， 其中作为 R 的 -C1-4- 烷基任选由卤素、 -OH、 -OC1-4- 烷基或 -C3-8- 杂环烷基取代， 并且 1 其中作为 R 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂环烷基各自独立地由卤素、 -OH 或 -C1-4- 烷基任选 a 取代 ； 并且其中 R 是 -C1-4- 烷基。
     在 式 (I) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A1 由 1、 2 或 3 个 R1 取 代， 其 中 R1 选 自 -C(O) NH2、 -C(O)NHCH3， 、 -C(O)NHCH2CH3、 -C(O)OCH3 或 -C(O)OCH2CH3。
     在式 (I) 的一个实施方案中， X 和 Y 都是 H。在式 (I) 的另一个实施方案中， Y是 H， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (I) 的另一个实施方案中， Y 是 CH3， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在 式 (I) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -C(O)NH2、 -CH3 或 -OCH3。 2
     在式 (I) 的一个实施方案中， A 是 H。在式 (I) 的另一个实施方案中， A2 是 R2 或 R3。在式 (I) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔 2 4 基， 其中 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -ORb、 -C(O) b b b c d c b c c d c b b R、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O) b b c d R、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3。在式 (I) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基， 其中 -C1-6- 烷基是未取代的。在式 (I) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-3- 烷基， 其中 -C1-3- 烷基是未取代的。在式 (I) 的另一个实施方案中， A2 是 -CH3、 -CH2CH3 或 -CH(CH3)2。 在式 (I) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基， 其中 R2 由选自 R4、 -ORb、 -C(O)ORb、 -NRcRd、 -C(O)NRcRd、 -SO2Rb 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代。 在式 (I) 的另一个实施方案中， A 2 是 R 2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基， 其中 R2 由选自 R4、 -ORb、 -C(O) b c d c d b 4 OR 、 -NR R 、 -C(O)NR R 、 -SO2R 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代， 其中 R 独立地是环烷基、 芳 4 e e 基或杂环烷基， R 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个 或多个取代基取代。
     在 式 (I) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A2 是 -CH3、 -CH2CH3、 -CH(CH3)2、 - C H 2 C F 3 、- C H 2 C H 2 O H 、- C H 2 C ( O ) O H 、- C H 2 C ( O ) N H 2 、- C H 2 C H 2 O C H 3 、- C H 2 C H ( C H 3 ) OH 、-CH 2 CH(OH)CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、-CH 2 C(O)NHCH 3 、-CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O) N(CH3)2、 -CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2C(O)O CH(CH3)2、 -CH2CH2OCH2CH2OCH3 或 -CH2CH2N(CH3)2。 3
     在式 (I) 的一个实施方案中， R 是环烷基、 芳基或杂环烷基， 任选由选自 -C1-6- 烷 e e 基、 卤 素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个 取 代 基 取 代。 在 式 (I) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， R3 是 -C3-8- 环烷基。在式 (I) 的另一个实施方案中， R3 是 -C3-6- 环烷基。在式 (I) 的另一个 实施方案中， R3 是 -C4- 环烷基。
     在式 (I) 的另一个实施方案中， R3 是芳基。在式 (I) 的另一个实施方案中， R3 是 苯基或萘基， 其是未取代的。在式 (I) 的另一个实施方案中， R3 是苯基或萘基， 其任选由选 e e 自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (I) 的另一个实施方案 3 中， R 是苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个 或多个取代基取代。在式 (I) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基。在式 (I) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基， 其是未取代的。在式 (I) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基， 任选由选 e e 自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (I) 的另一个实施方案 3 中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基。在式 (I) 的另一个实 3 施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其是未取代的。 3 在式 (I) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌 e e 嗪基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (I) 3 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其 任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取 代。在式 (I) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基。在式 3 (I) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其是未取代的。 3 在式 (I) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由 e e 选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (I) 的另一个实施方 3 案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。
     在式 (I) 的一个实施方案中， A3 是 H。 在式 (I) 的另一个实施方案中， A3 是 -C1-6- 烷 基。在式 (I) 的另一个实施方案中， A3 是甲基。
     在式 (I) 的一个实施方案中， A4 是 H。 在式 (I) 的另一个实施方案中， A4 是 -C1-6- 烷 基。在式 (I) 的另一个实施方案中， A4 是甲基。
     在式 (I) 的一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是 H。在式 (I) 的一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是甲基。在式 (I) 的一个实施方案中， A3 是甲基， 并且 A4 是 H。
     本发明的另一个方面提供了式 (II) 的化合物， 其中 R1、 X、 Y、 A2、 A3 和 A4 如一般和 上文亚组中定义的， n 是 0、 1、 2 或 3， 并且 A1A 是环烷基。
     在另一个方面， 本发明提供了式 (II) 的化合物
     其中
     A1A 是环烷基 ；
     n 是 0、 1、 2或3；
     在每次出现时， R1 独立地是卤素、 氰基、 硝基、 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基、 -C3-8- 杂 a 环烷基、 -OH、 -OC1-4- 烷基、 -OC1-4- 卤烷基、 -C(O)OH、 -C(O)OR 、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRa、 -C(O) a a a 1 N(R )2、 -SO2NH2、 -SO2NR 或 -SO2N(R )2， 其中作为 R 的 -C1-4- 烷基任选由卤素、 -OH、 -OC1-4- 烷
     基或 -C3-8- 杂环烷基取代， 并且其中作为 R1 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂环烷基各自独立地 任选由卤素、 -OH 或 -C1-4- 烷基取代 ；
     在每次出现时， Ra 独立地选自 -C1-4- 烷基、 -C3-8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -C1-4- 卤 烷基、 -C1-4- 烷基氨基和 -C1-4- 烷基羟基 ；
     X 和 Y 各 自 独 立 地 是 H、 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3、 -OCF2CF3、 -C(O) NH2、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH3 或 -OCH2CH3 ； 2 2
     A 是 H、 R 或 R3 ；
     R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R2 任选由选自下述的 1、 2、 3或 4 b b b b c d c 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O) b c c d c b b b b c d R、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3 ；
     在每次出现时， R3 和 R4 独立地是环烷基、 环烯基、 芳基、 杂芳基、 杂环烷基或杂环 3 4 5 烯基， 其中 R 和 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯 e e e e f g 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf、 -C(O)NRfRg、 -NRfSO2Re、 -SRe、 -S(O)Re、 -SO2Re、 -OC(O)ORe、 -SO2NRfNRg、 -CF3、 CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基 取代 ： 芳基、 杂环基、 环烷基、 卤素、 氰基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     R5 是 环 烷 基、 环 烯 基、 芳 基、 杂 芳 基、 杂 环 烷 基 或 杂 环 烯 基， 其 中 R5 任 选 由 选 自 下 述 的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： -C1-6- 烷 基、 -C2-6- 烯 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 e e e e f g f e f 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O) f g f e e e e e f g NR R 、 -NR SO 2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO 2R 、 -OC(O)OR 、 -SO 2NR NR 、 -CF 3、 -CF 2CF 3、 -OCF 3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 芳 基、 杂 环 基、 环 烷 基、 卤 素、 氰 基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     A3 和 A4 各自独立地是 H 或 -C1-6- 烷基 ；
     在每次出现时， Rb 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O)NHC1-4- 烷 基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Rc 和 Rd 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Re 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基、 -N(C1-4- 烷基 )2 和 -C(O)NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 和 f g
     在每次出现时， R 和 R 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 或药学可接受的盐。 1A
     在式 (II) 的一个实施方案中， A 选自
     其中 n 是 0、 1、 2 或 3， 并且 R1 如式 (I) 中所述。在式 (I) 的另一个实施方案中， A1A选自
     其中 n 是 0、 1、 2 或 3， 并且 R1 如式 (I) 中所述。
     在式 (II) 的一个实施方案中， n 是 0、 1、 2 或 3， 其中 R1 选自， 在每次出现时， R1 独立地是卤素、 氰基、 硝基、 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -OH、 -OC1-4- 烷 a a a 基、 -OC1-4- 卤烷基、 -C(O)OH、 -C(O)OR 、 -C(O)NH2、 -C(O)NHR 、 -C(O)N(R )2、 -SO2NH2、 -SO2NRa 或 -SO2N(Ra)2， 其 中 作 为 R1 的 -C1-4- 烷 基 任 选 由 卤 素、 -OH、 -OC1-4- 烷 基 或 -C3-8- 杂 环 1 烷基取代， 并且其中作为 R 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂环烷基各自独立地任选由卤 素、 -OH 或 -C1-4- 烷基取代 ； 并且其中在每次出现时， Ra 独立地选自 -C1-4- 烷基、 -C3-8- 环烷 基、 -C3-8- 杂环烷基、 -C1-4- 卤烷基、 -C1-4- 烷基氨基和 -C1-4- 烷基羟基 ； 在式 (II) 的另一个 1 实施方案中， n 是 1， 并且 R 是 -C(O)NH2、 -C(O)NHCH3、 -C(O)NHCH2CH3、 -C(O)OCH3 或 -C(O) OCH2CH3。
     在式 (II) 的一个实施方案中， X 和 Y 都是 H。在式 (II) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (II) 的另一个实施方案中， Y 是 CH3， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (II) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -C(O)NH2、 -CH3 或 -OCH3。
     在式 (II) 的一个实施方案中， A2 是 H。在式 (II) 的另一个实施方案中， A 2 是 R2 或 R3。在式 (II) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔 2 4 基， 其中 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -ORb、 -C(O) b b b c d c b c c d c b b R、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O) b b c d R、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3。在式 (II) 的另一个实施方案中， 2 2 2 A 是R， 并且 R 是 -C1-6- 烷基， 其中 -C1-6- 烷基是未取代的。在式 (II) 的另一个实施方案 2 2 2 中， A 是R， 并且 R 是 -C1-3- 烷基， 其中 -C1-3- 烷基是未取代的。在式 (II) 的另一个实施 2 方案中， A 是 -CH3、 -CH2CH3 或 -CH(CH3)2。在式 (II) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 2 2 4 b b c d c d b R 是 -C1-6- 烷基， 其中 R 由选自 R 、 -OR 、 -C(O)OR 、 -NR R 、 -C(O)NR R 、 -SO2R 和 -CF3 的 1
     或 2 个取代基取代。在式 (II) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基， 其中 2 4 b b c d c d b R 由选自 R 、 -OR 、 -C(O)OR 、 -NR R 、 -C(O)NR R 、 -SO2R 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代， 其 4 4 e 中 R 独立地是环烷基、 芳基或杂环烷基， R 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基 和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个或多个取代基取代。
     在 式 (II) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A2 是 -CH3、 -CH2CH3、 -CH(CH3)2 、- C H 2 C F 3 、- C H 2 C H 2 O H 、- C H 2 C ( O ) O H 、- C H 2 C ( O ) N H 2 、- C H 2 C H 2 O C H 3 、- C H 2 C H ( C H 3 ) OH 、-CH 2 CH(OH)CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、-CH 2 C(O)NHCH 3 、-CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O) N(CH3)2、 -CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2C(O)O CH(CH3)2、 -CH2CH2OCH2CH2OCH3 或 -CH2CH2N(CH3)2。 3
     在式 (II) 的一个实施方案中， R 是环烷基、 芳基或杂环烷基， 任选由选自 -C1-6- 烷 e e 基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (II) 的另一个实施方案中， R3 是 -C3-8- 环烷基。在式 (II) 的另一个实施方案中， R3 是 -C3-6- 环烷基。在式 (II) 的另一 个实施方案中， R3 是 -C4- 环烷基。
     在式 (II) 的另一个实施方案中， R3 是芳基。在式 (II) 的另一个实施方案中， R3 是 苯基或萘基， 其是未取代的。在式 (II) 的另一个实施方案中， R3 是苯基或萘基， 其任选由选 e e 自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (II) 的另一个实施方 3 案中， R 是苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一 个或多个取代基取代。
     在式 (II) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基。在式 (II) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基， 其是未取代的。在式 (II) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基， 任选由选 e e 自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (II) 的另一个实施方案 3 中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基。在式 (II) 的另一个实 3 施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其是未取代的。 3 在式 (II) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌 e e 嗪基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (II) 3 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其 任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取 代。在式 (II) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基。在式 3 (II) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其是未取代的。 3 在式 (II) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由 e e 选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (II) 的另一个实施方 3 案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。
     在 式 (II) 的 一 个 实 施 方 案 中， A3 是 H。 在 式 (II) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A3 是 -C1-6- 烷基。在式 (II) 的另一个实施方案中， A3 是甲基。
     在 式 (II) 的 一 个 实 施 方 案 中， A4 是 H。 在 式 (II) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A4 是 -C1-6- 烷基。在式 (II) 的另一个实施方案中， A4 是甲基。
     在式 (II) 的一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是 H。在式 (II) 的一个实施方案中，A3 是 H， 并且 A4 是甲基。在式 (II) 的一个实施方案中， A3 是甲基， 并且 A4 是 H。
     本发明的另一个方面提供了式 (IIa)、 (IIb)、 (IIc)、 (IId)、 (IIe) 和 (IIf) 的化 1 2 3 4 合物， 其中 R 、 X、 Y、 A、 A 和 A 如一般和上文亚组中定义的。
     本发明的另一个方面提供了式 (IIIa) 和 (IIIb) 的化合物， 其中 R1、 X、 Y、 A2、 A3 和 A4 如一般和上文亚组中定义的。
     在另一个方面， 本发明提供了式 (IIIa) 和 (IIIb) 的化合物， 其中 1 在每次出现时， R 独立地是卤素、 氰基、 硝基、 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -OH、 -OC1-4- 烷基、 -OC1-4- 卤烷基、 -C(O)OH、 -C(O)ORa、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRa、 -C(O) a a a 1 N(R )2、 -SO2NH2、 -SO2NR 或 -SO2N(R )2， 其中作为 R 的 -C1-4- 烷基任选由卤素、 -OH、 -OC1-4- 烷 1 基或 -C3-8- 杂环烷基取代， 并且其中作为 R 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂环烷基各自独立地 任选由卤素、 -OH 或 -C1-4- 烷基取代 ；
     在每次出现时， Ra 独立地选自 -C1-4- 烷基、 -C3-8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -C1-4- 卤 烷基、 -C1-4- 烷基氨基和 -C1-4- 烷基羟基 ；
     X 和 Y 各 自 独 立 地 是 H、 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3、 -OCF2CF3、 -C(O) NH2、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH3 或 -OCH2CH3 ； 2 2
     A 是 H、 R 或 R3 ；
     R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R2 任选由选自下述的 1、 2、 3或 4 b b b b c d c 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O) b c c d c b b b b c d R、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3 ；
     在每次出现时， R3 和 R4 独立地是环烷基、 环烯基、 芳基、 杂芳基、 杂环烷基或杂环 3 4 5 烯基， 其中 R 和 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯 e e e e f g 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf、 -C(O)NRfRg、 -NRfSO2Re、 -SRe、 -S(O)Re、 -SO2Re、 -OC(O)ORe、 -SO2NRfNRg、 -CF3、 CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基 取代 ： 芳基、 杂环基、 环烷基、 卤素、 氰基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     R5 是 环 烷 基、 环 烯 基、 芳 基、 杂 芳 基、 杂 环 烷 基 或 杂 环 烯 基， 其 中 R5 任 选 由 选 自 下 述 的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： -C1-6- 烷 基、 -C2-6- 烯 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 e e e e f g f e f 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O) f g f e e e e e f g NR R 、 -NR SO 2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO 2R 、 -OC(O)OR 、 -SO 2NR NR 、 -CF 3、 -CF 2CF 3、 -OCF 3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 芳 基、 杂 环 基、 环 烷 基、 卤 素、 氰 基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     A3 和 A4 各自独立地是 H 或 -C1-6- 烷基 ；
     在每次出现时， Rb 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O)NHC1-4- 烷 基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Rc 和 Rd 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Re 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基、 -N(C1-4- 烷基 )2和 -C(O)NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 和 f g
     在每次出现时， R 和 R 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 或其药学可接受的盐。 1
     在 式 (IIIa) 和 (IIIb) 的 一 个 实 施 方 案 中， R 是 -C(O)NH2、 -C(O)NHCH3、 -C(O) NHCH2CH3、 -C(O)OCH3 或 -C(O)OCH2CH3。
     在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的一个实施方案中， X 和 Y 都是 H。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施 方案中， Y 是 CH3， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， Y是 H， 并且 X 是 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -C(O)NH2、 -CH3 或 -OCH3。
     在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的一个实施方案中， A2 是 H。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另 一个实施方案中， A2 是 R2 或 R3。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 2 2 R 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基 4 b b b b c d c 取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)Rb、 -NHC(O) c c d c b b b b c d NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3。 在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， A 2 是 R 2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基， 其中 -C1-6- 烷基 2 2 2 是未取代的。 在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， A 是R ， 并且 R 是 -C1-3- 烷基， 其 2 中 -C1-3- 烷基是未取代的。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， A 是 -CH3、 -CH2CH3 2 2 2 或 -CH(CH3)2。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， A 是R， 并且 R 是 -C1-6- 烷基， 2 4 b b c d c d b 其中 R 由选自 R 、 -OR 、 -C(O)OR 、 -NR R 、 -C(O)NR R 、 -SO2R 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代。 2 2 在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， A 是R， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基， 其中 R2 由选自 R4、 -ORb、 -C(O)ORb、 -NRcRd、 -C(O)NRcRd、 -SO2Rb 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代， 其中 R4 独立地 是环烷基、 芳基或杂环烷基， R4 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取 代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -N(C1-4- 烷 基 )2 的一个或多个取代基取代。
     在 式 (IIIa) 和 (IIIb) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A2 是 -CH3、 -CH2CH3、 -CH (CH 3 ) 2 、-CH 2 CF 3 、-CH 2 CH 2 OH 、-CH 2 C(O)OH 、-CH 2 C(O)NH 2 、-CH 2 CH 2 OCH 3 、-CH 2 CH(CH 3 ) OH 、-CH 2 CH(OH)CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、-CH 2 C(O)NHCH 3 、-CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O) -CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2C(O)O CH(CH3)2、 -CH2CH2OCH2CH2OCH3 或 -CH2CH2N(CH3)2。 N(CH3)2、
     在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的一个实施方案中， R3 是环烷基、 芳基或杂环烷基， 任选由 e e 选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的 3 另一个实施方案中， R 是 -C3-8- 环烷基。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R3 是 -C3-6- 环烷基。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R3 是 -C4- 环烷基。
     在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R3 是芳基。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R3 是苯基， 其是未取代的。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案 3 中， R 是苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代。在 式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R3 是苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个或多个取代基取代。
     在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基， 其是未取代的。 在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一 3 个实施方案中， R 是杂环烷基， 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取 代基取代。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 3 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基。 在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其是未取代的。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的 3 另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其任 e e 选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 3 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其 任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取 代。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢 3 呋喃基。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或 3 四氢呋喃基， 其是未取代的。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 e 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌 啶基或四氢呋喃基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。
     在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的一个实施方案中， A3 是 H。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一 个实施方案中， A3 是 -C1-6- 烷基。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， A3 是甲基。
     在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的一个实施方案中， A4 是 H。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一 个实施方案中， A4 是 -C1-6- 烷基。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的另一个实施方案中， A4 是甲基。
     在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是 H。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是甲基。在式 (IIIa) 和 (IIIb) 的一个实施方 案中， A3 是甲基， 并且 A4 是 H。
     本发明的另一个方面提供了式 (IV) 的化合物， 其中 R1、 X、 Y、 A2、 A3 和 A4 如一般和 上文亚组中定义的， n 是 0、 1、 2 或 3， 并且 A1B 是杂芳基或芳基。
     在另一个方面， 本发明提供了式 (IV) 的化合物 其中 A1B 是杂芳基或芳基 ；n 是 0、 1、 2或3；
     在每次出现时， R1 独立地是卤素、 氰基、 硝基、 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基、 -C3-8- 杂 a 环烷基、 -OH、 -OC1-4- 烷基、 -OC1-4- 卤烷基、 -C(O)OH、 -C(O)OR 、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRa、 -C(O) a a a 1 N(R )2、 -SO2NH2、 -SO2NR 或 -SO2N(R )2， 其中作为 R 的 -C1-4- 烷基任选由卤素、 -OH、 -OC1-4- 烷 1 基或 -C3-8- 杂环烷基取代， 并且其中作为 R 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂环烷基各自独立地 任选由卤素、 -OH 或 -C1-4- 烷基取代 ；
     在每次出现时， Ra 独立地选自 -C1-4- 烷基、 -C3-8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -C1-4- 卤 烷基、 -C1-4- 烷基氨基和 -C1-4- 烷基羟基 ；
     X 和 Y 各 自 独 立 地 是 H、 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3、 -OCF2CF3、 -C(O) NH2、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH3 或 -OCH2CH3 ； 2 2
     A 是 H、 R 或 R3 ；
     R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R2 任选由选自下述的 1、 2、 3或 4 b b b b c d c 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O) b c c d c b b b b c d R、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3 ；
     在每次出现时， R3 和 R4 独立地是环烷基、 环烯基、 芳基、 杂芳基、 杂环烷基或杂环 3 4 5 烯基， 其中 R 和 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯 e e e e f g 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf、 -C(O)NRfRg、 -NRfSO2Re、 -SRe、 -S(O)Re、 -SO2Re、 -OC(O)ORe、 -SO2NRfNRg、 -CF3、 CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基 取代 ： 芳基、 杂环基、 环烷基、 卤素、 氰基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     R5 是 环 烷 基、 环 烯 基、 芳 基、 杂 芳 基、 杂 环 烷 基 或 杂 环 烯 基， 其 中 R5 任 选 由 选 自 下 述 的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： -C1-6- 烷 基、 -C2-6- 烯 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 e e e e f g f e f 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O) f g f e e e e e f g NR R 、 -NR SO 2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO 2R 、 -OC(O)OR 、 -SO 2NR NR 、 -CF 3、 -CF 2CF 3、 -OCF 3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 芳 基、 杂 环 基、 环 烷 基、 卤 素、 氰 基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     A3 和 A4 各自独立地是 H 或 -C1-6- 烷基 ；
     在每次出现时， Rb 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O)NHC1-4- 烷 基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Rc 和 Rd 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Re 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基、 -N(C1-4- 烷基 )2 和 -C(O)NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 和 f g
     在每次出现时， R 和 R 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 或药学可接受的盐。 1B
     在式 (IV) 的一个实施方案中， A 是杂芳基。在式 (IV) 的另一个实施方案中， A1B 是吡啶基， pyrazyl， 嘧啶基， 哒嗪基， 1， 3， 5-、 1， 2， 4- 或 1， 2， 3- 三嗪基 ； imidazyl， 吲唑基， 呋喃基， 噻吩基， 吡唑基， 唑基， 异 唑基， 噻唑基， 1， 2， 3-、 1， 2， 4-、 1， 2， 5- 或 1， 3， 4唑基、 苯并 唑基、 嘌呤基、 嗪基。在式 (IV) 二唑基， 异噻唑基 ； 苯并咪唑基、 苯并硫代呋喃基、 苯并异 的另一个实施方案中， A1B 是
     anthranilyl ； 苯并吡喃基、 喹啉基、 异喹啉基、 噌啉基、 喹唑啉基或苯并在式 (IV) 的一个实施方案中， n 是 1 或 2， 并且 R1 是 -C(O)NH2、 -C(O)NHCH3， 、 -C(O) 1 NHCH2CH3、 -C(O)OCH3、 -C(O)OCH2CH3 或 -C1-4- 烷基。在式 (IV) 的另一个实施方案中， A 是未 取代的。
     在式 (IV) 的另一个实施方案中， A1B 是苯基， n 是 1 或 2， 并且在每次出现时， R1 独 立地是 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基或 -C3-8- 杂环烷基， 其中作为 R1 的 -C1-4- 烷基任选由卤 素、 -OH、 -OC1-4- 烷基或 -C3-8- 杂环烷基取代， 并且其中作为 R1 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂 环烷基各自独立地任选由卤素、 -OH 或 -C1-4- 烷基取代。
     在式 (IV) 的一个实施方案中， X 和 Y 都是 H。在式 (IV) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (IV) 的另一个实施方案中， Y 是 CH3， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (IV) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -C(O)NH2、 -CH3 或 -OCH3。
     在式 (IV) 的一个实施方案中， A2 是 H。在式 (IV) 的另一个实施方案中， A 2 是 R2 或 R3。在式 (IV) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔 2 4 基， 其中 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -ORb、 -C(O) b b b c d c b c c d c b b R、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O) b b c d R、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3。在式 (IV) 的另一个实施方案中， 2 2 2 A 是R， 并且 R 是 -C1-6- 烷基， 其中 -C1-6- 烷基是未取代的。在式 (IV) 的另一个实施方案 2 2 2 中， A 是R， 并且 R 是 -C1-3- 烷基， 其中 -C1-3- 烷基是未取代的。在式 (IV) 的另一个实施 2 方案中， A 是 -CH3、 -CH2CH3 或 -CH(CH3)2。在式 (IV) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且
     R2 是 -C1-6- 烷基， 其中 R2 由选自 R4、 -ORb、 -C(O)ORb、 -NRcRd、 -C(O)NRcRd、 -SO2Rb 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IV) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基， 其中 2 4 b b c d c d b R 由选自 R 、 -OR 、 -C(O)OR 、 -NR R 、 -C(O)NR R 、 -SO2R 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代， 其 4 4 e 中 R 独立地是环烷基、 芳基或杂环烷基， R 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基 和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个或多个取代基取代。
     在 式 (IV) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A2 是 -CH3、 -CH2CH3、 -CH(CH3)2 、- C H 2 C F 3 、- C H 2 C H 2 O H 、- C H 2 C ( O ) O H 、- C H 2 C ( O ) N H 2 、- C H 2 C H 2 O C H 3 、- C H 2 C H ( C H 3 ) OH 、-CH 2 CH(OH)CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、-CH 2 C(O)NHCH 3 、-CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O) N(CH3)2、 -CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2C(O)O CH(CH3)2、 -CH2CH2OCH2CH2OCH3 或 -CH2CH2N(CH3)2。 3
     在式 (IV) 的一个实施方案中， R 是环烷基、 芳基或杂环烷基， 任选由选自 -C1-6- 烷 e e 基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IV) 的另一个实施方案中， R3 是 -C3-8- 环烷基。在式 (IV) 的另一个实施方案中， R3 是 -C3-6- 环烷基。在式 (IV) 的另一 个实施方案中， R3 是 -C4- 环烷基。
     在式 (IV) 的另一个实施方案中， R3 是芳基。在式 (IV) 的另一个实施方案中， R3 是苯基， 其是未取代的。在式 (IV) 的另一个实施方案中， R3 是苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷 e e 基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IV) 的另一个实施方案中， R3 是苯 基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷 基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个或多个取代 基取代。
     在式 (IV) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基。在式 (IV) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基， 其是未取代的。在式 (IV) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基， 任选由选 e e 自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IV) 的另一个实施方案 3 中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基。在式 (IV) 的另一个实 3 施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其是未取代的。 3 在式 (IV) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌 e e 嗪基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IV) 3 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其 任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取 代。在式 (IV) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基。在式 3 (IV) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其是未取代的。 3 在式 (IV) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由 e e 选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IV) 的另一个实施方 3 案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。
     在 式 (IV) 的 一 个 实 施 方 案 中， A3 是 H。 在 式 (IV) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A3 是 -C1-6- 烷基。在式 (IV) 的另一个实施方案中， A3 是甲基。
     在 式 (IV) 的 一 个 实 施 方 案 中， A4 是 H。 在 式 (IV) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A4 是 -C1-6- 烷基。在式 (IV) 的另一个实施方案中， A4 是甲基。在式 (IV) 的一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是 H。在式 (IV) 的一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是甲基。在式 (IV) 的一个实施方案中， A3 是甲基， 并且 A4 是 H。
     本发明的另一个方面提供了式 (Va) 和式 (Vb) 的化合物， 其中 X、 Y、 R1、 A 2、 A 3 和 A4 如一般和上文亚组中定义的， 并且每个 R1a 是 H 或 -C1-4- 烷基。
     Z 是 CH 或 O ；
     在每次出现时， R1 独立地是卤素、 氰基、 硝基、 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基、 -C3-8- 杂 a 环烷基、 -OH、 -OC1-4- 烷基、 -OC1-4- 卤烷基、 -C(O)OH、 -C(O)OR 、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRa、 -C(O) a a a 1 N(R )2、 -SO2NH2、 -SO2NR 或 -SO2N(R )2， 其中作为 R 的 -C1-4- 烷基任选由卤素、 -OH、 -OC1-4- 烷 1 基或 -C3-8- 杂环烷基取代， 并且其中作为 R 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂环烷基各自独立地 任选由卤素、 -OH 或 -C1-4- 烷基取代 ；
     在每次出现时， Ra 独立地选自 -C1-4- 烷基、 -C3-8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -C1-4- 卤 烷基、 -C1-4- 烷基氨基和 -C1-4- 烷基羟基 ；
     R1a 是 H 或 -C1-4- 烷基 ；
     X 和 Y 各 自 独 立 地 是 H、 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3、 -OCF2CF3、 -C(O) NH2、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH3 或 -OCH2CH3 ； 2 2
     A 是 H、 R 或 R3 ；
     R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R2 任选由选自下述的 1、 2、 3或 4 b b b b c d c 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O) b c c d c b b b b c d R、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3 ；
     在每次出现时， R3 和 R4 独立地是环烷基、 环烯基、 芳基、 杂芳基、 杂环烷基或杂环
     烯基， 其中 R3 和 R4 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R5、 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯 e e e e f g 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf、 -C(O)NRfRg、 -NRfSO2Re、 -SRe、 -S(O)Re、 -SO2Re、 -OC(O)ORe、 -SO2NRfNRg、 -CF3、 CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基 取代 ： 芳基、 杂环基、 环烷基、 卤素、 氰基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     R5 是 环 烷 基、 环 烯 基、 芳 基、 杂 芳 基、 杂 环 烷 基 或 杂 环 烯 基， 其 中 R5 任 选 由 选 自 下 述 的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： -C1-6- 烷 基、 -C2-6- 烯 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 e e e e f g f e f 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O) f g f e e e e e f g NR R 、 -NR SO 2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO 2R 、 -OC(O)OR 、 -SO 2NR NR 、 -CF 3、 -CF 2CF 3、 -OCF 3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 芳 基、 杂 环 基、 环 烷 基、 卤 素、 氰 基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     A3 和 A4 各自独立地是 H 或 -C1-6- 烷基 ；
     在每次出现时， Rb 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O)NHC1-4- 烷 基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Rc 和 Rd 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Re 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基、 -N(C1-4- 烷基 )2 和 -C(O)NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 和 f g
     在每次出现时， R 和 R 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 或其药学可接受的盐。 1
     在 式 (Va) 和 (Vb) 的 一 个 实 施 方 案 中， R 是 -C(O)NH2、 -C(O)NHCH3、 -C(O) NHCH2CH3、 -C(O)OCH3 或 -C(O)OCH2CH3。
     在式 (Va) 和 (Vb) 的一个实施方案中， 每个 R1a 是 H 或 -C1-4- 烷基。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， 每个 R1a 是 H。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， 每个 R1a 是 -C1-4- 烷基。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， 一个 R1a 是 -C1-4- 烷基， 并且另一 1a 个是 H。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， 每个 R 是 -CH3。
     在式 (Va) 和 (Vb) 的一个实施方案中， X 和 Y 都是 H。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一 个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， Y是 CH3， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl、Br、 -NO2、 -CF3、 -C(O)NH2、 -CH3 或 -OCH3。
     在式 (Va) 和 (Vb) 的一个实施方案中， A2 是 H。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施 方案中， A2 是 R2 或 R3。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷 基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R2 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R4、 卤素、 b b b b c d c b c 氰基、 硝基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NRcRd、 NRcSO2Rb、 -SRb、 -S(O)Rb、 -SO2Rb、 -SO2NRcRd、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3。在式 (Va) 和 2 2 2 (Vb) 的另一个实施方案中， A 是R， 并且 R 是 -C1-6- 烷基， 其中 -C1-6- 烷基是未取代的。在 2 2 2 式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， A 是R ， 并且 R 是 -C1-3- 烷基， 其中 -C1-3- 烷基是未取 2 代的。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， A 是 -CH3、 -CH2CH3 或 -CH(CH3)2。在式 (Va) 2 2 2 和 (Vb) 的另一个实施方案中， A 是R， 并且 R 是 -C1-6- 烷基， 其中 R2 由选自 R4、 -ORb、 -C(O) b c d c d b OR 、 -NR R 、 -C(O)NR R 、 -SO2R 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个 2 2 实施方案中， A 是R， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基， 其中 R2 由选自 R4、 -ORb、 -C(O)ORb、 -NRcRd、 -C(O) c d b 4 NR R 、 -SO2R 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代， 其中 R 独立地是环烷基、 芳基或杂环烷基， R4 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并 且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个或多个取代基取 代。
     在 式 (Va) 和 (Vb) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A2 是 -CH3、 -CH2CH3、 -CH(C H 3 ) 2 、-CH 2 CF 3 、-CH 2 CH 2 OH 、-CH 2 C(O)OH 、-CH 2 C(O)NH 2 、-CH 2 CH 2 OCH 3 、-CH 2 CH(CH 3 ) OH 、-CH 2 CH(OH)CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、-CH 2 C(O)NHCH 3 、-CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O) N(CH3)2、 -CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2C(O)O CH(CH3)2、 -CH2CH2OCH2CH2OCH3 或 -CH2CH2N(CH3)2。
     在式 (Va) 和 (Vb) 的一个实施方案中， R3 是环烷基、 芳基或杂环烷基， 任选由选 e e 自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个 3 实施方案中， R 是 -C3-8- 环烷基。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， R3 是 -C3-6- 环烷 基。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， R3 是 -C4- 环烷基。
     在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， R3 是芳基。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一 个实施方案中， R3 是苯基， 其是未取代的。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， R3 是 苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， R3 是苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基 和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个或多个取代基取代。
     在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基。在式 (Va) 和 (Vb) 的另 3 一个实施方案中， R 是杂环烷基， 其是未取代的。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， 3 R 是杂环烷基， 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代。在 式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃 3 基或哌嗪基。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其是未取代的。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤 e e 3 素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， R 是 吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (Va) 和 (Vb) 的另 一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基。在式 (Va) 和 (Vb) 的另 3 一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其是未取代的。 在式 (Va) 3 和 (Vb) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由选 e e 自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。 在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实 3 施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O) CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。
     在式 (Va) 和 (Vb) 的一个实施方案中， A3 是 H。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施 方案中， A3 是 -C1-6- 烷基。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， A3 是甲基。
     在式 (Va) 和 (Vb) 的一个实施方案中， A4 是 H。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施 方案中， A4 是 -C1-6- 烷基。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， A4 是甲基。
     在式 (Va) 和 (Vb) 的一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是 H。在式 (Va) 和 (Vb) 的 一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是甲基。在式 (Va) 和 (Vb) 的一个实施方案中， A3 是甲基， 并且 A4 是 H。
     在式 (Va) 和 (Vb) 的一个实施方案中， Z 是 CH 或 O。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个 实施方案中， Z 是 CH。在式 (Va) 和 (Vb) 的另一个实施方案中， Z 是 O。
     本发明的另一个方面提供了式 (VIa) 和式 (VIb) 的化合物， 其中每个 R1、 R1a、 X、 Y、 2 3 4 A、 A 和 A 如一般和上文亚组中定义的。
     Z 是 CH 或 O ；
     在每次出现时， R1 独立地是卤素、 氰基、 硝基、 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基、 -C3-8- 杂 a 环烷基、 -OH、 -OC1-4- 烷基、 -OC1-4- 卤烷基、 -C(O)OH、 -C(O)OR 、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRa、 -C(O)
     N(Ra)2、 -SO2NH2、 -SO2NRa 或 -SO2N(Ra)2， 其中作为 R1 的 -C1-4- 烷基任选由卤素、 -OH、 -OC1-4- 烷 1 基或 -C3-8- 杂环烷基取代， 并且其中作为 R 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂环烷基各自独立地 任选由卤素、 -OH 或 -C1-4- 烷基取代 ；
     在每次出现时， Ra 独立地选自 -C1-4- 烷基、 -C3-8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -C1-4- 卤 烷基、 -C1-4- 烷基氨基和 -C1-4- 烷基羟基 ；
     R1a 是 H 或 -C1-4- 烷基 ；
     X 和 Y 各 自 独 立 地 是 H、 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3、 -OCF2CF3、 -C(O) NH2、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH3 或 -OCH2CH3 ； 2 2
     A 是 H、 R 或 R3 ；
     R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R2 任选由选自下述的 1、 2、 3或 4 b b b b c d c 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O) b c c d c b b b b c d R、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3 ；
     在每次出现时， R3 和 R4 独立地是环烷基、 环烯基、 芳基、 杂芳基、 杂环烷基或杂环 3 4 5 烯基， 其中 R 和 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯 e e e e f g 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf、 -C(O)NRfRg、 -NRfSO2Re、 -SRe、 -S(O)Re、 -SO2Re、 -OC(O)ORe、 -SO2NRfNRg、 -CF3、 CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基 取代 ： 芳基、 杂环基、 环烷基、 卤素、 氰基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     R5 是 环 烷 基、 环 烯 基、 芳 基、 杂 芳 基、 杂 环 烷 基 或 杂 环 烯 基， 其 中 R5 任 选 由 选 自 下 述 的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： -C1-6- 烷 基、 -C2-6- 烯 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 e e e e f g f e f 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O) f g f e e e e e f g NR R 、 -NR SO 2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO 2R 、 -OC(O)OR 、 -SO 2NR NR 、 -CF 3、 -CF 2CF 3、 -OCF 3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 芳 基、 杂 环 基、 环 烷 基、 卤 素、 氰 基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     A3 和 A4 各自独立地是 H 或 -C1-6- 烷基 ；
     在每次出现时， Rb 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O)NHC1-4- 烷 基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Rc 和 Rd 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Re 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基、 -N(C1-4- 烷基 )2和 -C(O)NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 和 f g
     在每次出现时， R 和 R 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 或其药学可接受的盐。 1
     在 式 (Va) 和 (Vb) 的 一 个 实 施 方 案 中， R 是 -C(O)NH2、 -C(O)NHCH3、 -C(O) NHCH2CH3、 -C(O)OCH3 或 -C(O)OCH2CH3。
     在式 (VIa) 和 (VIb) 的一个实施方案中， 每个 R1a 是 H 或 -C1-4- 烷基。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， 每个 R1a 是 H。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， 每个 R1a 是 -C1-4- 烷基。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， 一个 R1a 是 -C1-4- 烷基， 并且另一个是 H。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， 每个 R1a 是 -CH3。
     在式 (VIa) 和 (VIb) 的一个实施方案中， X 和 Y 都是 H。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另 一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， Y 是 CH3， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -C(O)NH2、 -CH3 或 -OCH3。
     在式 (VIa) 和 (VIb) 的一个实施方案中， A2 是 H。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一 个实施方案中， A2 是 R2 或 R3。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R2 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基 4 b b b b c d c 取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)Rb、 -NHC(O) c c d c b b b b c d NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3。 2 2 2 在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， A 是R， 并且 R 是 -C1-6- 烷基， 其中 -C1-6- 烷基 2 2 2 是未取代的。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， A 是R， 并且 R 是 -C1-3- 烷基， 其 2 中 -C1-3- 烷基是未取代的。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， A 是 -CH3、 -CH2CH3 2 2 2 或 -CH(CH3)2。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， A 是R， 并且 R 是 -C1-6- 烷基， 其 2 4 b b c d c d b 中 R 由选自 R 、 -OR 、 -C(O)OR 、 -NR R 、 -C(O)NR R 、 -SO2R 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代。 2 2 在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， A 是R， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基， 其中 R2 由选自 R4、 -ORb、 -C(O)ORb、 -NRcRd、 -C(O)NRcRd、 -SO2Rb 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代， 其中 R4 独立地 是环烷基、 芳基或杂环烷基， R4 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取 代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -N(C1-4- 烷 基 )2 的一个或多个取代基取代。
     在 式 (VIa) 和 (VIb) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A2 是 -CH3、 -CH2CH3、 -CH( CH 3 ) 2 、-CH 2 CF 3 、-CH 2 CH 2 OH 、-CH 2 C(O)OH 、-CH 2 C(O)NH 2 、-CH 2 CH 2 OCH 3 、-CH 2 CH(CH 3 ) OH 、-CH 2 CH(OH)CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、-CH 2 C(O)NHCH 3 、-CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O) N(CH3)2、 -CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2C(O)O CH(CH3)2、 -CH2CH2OCH2CH2OCH3 或 -CH2CH2N(CH3)2。
     在式 (VIa) 和 (VIb) 的一个实施方案中， R3 是环烷基、 芳基或杂环烷基， 任选由选 e e 自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。 在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个 3 实施方案中， R 是 -C3-8- 环烷基。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R3 是 -C3-6- 环 烷基。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R3 是 -C4- 环烷基。
     在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R3 是芳基。 在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R3 是苯基， 其是未取代的。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R3 是 苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R3 是苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基 和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个或多个取代基取代。
     在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基， 其是未取代的。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方 3 案中， R 是杂环烷基， 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代。 在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢 3 呋喃基或哌嗪基。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗 啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其是未取代的。 在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案 3 中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其任选由选自 -C1-6- 烷 e e 基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案 3 中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其任选由选自 -C1-6- 烷 基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基。在式 (VIa) 3 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其是未取代 3 的。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋 e e 喃基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VIa) 3 和 (VIb) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由选 自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。
     在式 (VIa) 和 (VIb) 的一个实施方案中， A3 是 H。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个 实施方案中， A3 是 -C1-6- 烷基。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， A3 是甲基。
     在式 (VIa) 和 (VIb) 的一个实施方案中， A4 是 H。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个 实施方案中， A4 是 -C1-6- 烷基。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， A4 是甲基。
     在式 (VIa) 和 (VIb) 的一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是 H。 在式 (VIa) 和 (VIb) 3 4 的一个实施方案中， A 是 H， 并且 A 是甲基。在式 (VIa) 和 (VIb) 的一个实施方案中， A3 是 甲基， 并且 A4 是 H。
     在式 (VIa) 和 (VIb) 的一个实施方案中， Z 是 CH 或 O。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另 一个实施方案中， Z 是 CH。在式 (VIa) 和 (VIb) 的另一个实施方案中， Z 是 O。 1
     本发明的另一个方面提供了式 (VII) 的化合物， 其中每个 R 、 X、 Y、 A2、 A3 和 A4 如一 般和上文亚组中定义的， 并且每个 R1a 是 H 或 -C1-4- 烷基。
     在另一个方面， 本发明提供了式 (VII) 的化合物
     Z 是 CH 或 O ；
     在每次出现时， R1 独立地是卤素、 氰基、 硝基、 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基、 -C3-8- 杂 a 环烷基、 -OH、 -OC1-4- 烷基、 -OC1-4- 卤烷基、 -C(O)OH、 -C(O)OR 、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRa、 -C(O) a a a 1 N(R )2、 -SO2NH2、 -SO2NR 或 -SO2N(R )2， 其中作为 R 的 -C1-4- 烷基任选由卤素、 -OH、 -OC1-4- 烷 1 基或 -C3-8- 杂环烷基取代， 并且其中作为 R 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂环烷基各自独立地 任选由卤素、 -OH 或 -C1-4- 烷基取代 ；
     在每次出现时， Ra 独立地选自 -C1-4- 烷基、 -C3-8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -C1-4- 卤 烷基、 -C1-4- 烷基氨基和 -C1-4- 烷基羟基 ；
     X 和 Y 各 自 独 立 地 是 H、 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3、 -OCF2CF3、 -C(O) NH2、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH3 或 -OCH2CH3 ； 2 2
     A 是 H、 R 或 R3 ；
     R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R2 任选由选自下述的 1、 2、 3或 4 b b b b c d c 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O) b c c d c b b b b c d R、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3 ；
     在每次出现时， R3 和 R4 独立地是环烷基、 环烯基、 芳基、 杂芳基、 杂环烷基或杂环 3 4 5 烯基， 其中 R 和 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯 e e e e f g 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf、 -C(O)NRfRg、 -NRfSO2Re、 -SRe、 -S(O)Re、 -SO2Re、 -OC(O)ORe、 -SO2NRfNRg、 -CF3、 CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基 取代 ： 芳基、 杂环基、 环烷基、 卤素、 氰基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     R5 是 环 烷 基、 环 烯 基、 芳 基、 杂 芳 基、 杂 环 烷 基 或 杂 环 烯 基， 其 中 R5 任 选 由 选 自 下 述 的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： -C1-6- 烷 基、 -C2-6- 烯 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 e e e e f g f e f 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O) f g f e e e e e f g NR R 、 -NR SO 2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO 2R 、 -OC(O)OR 、 -SO 2NR NR 、 -CF 3、 -CF 2CF 3、 -OCF 3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 芳 基、 杂 环 基、 环 烷 基、 卤 素、 氰 基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     A3 和 A4 各自独立地是 H 或 -C1-6- 烷基 ；
     在每次出现时， Rb 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O)NHC1-4- 烷 基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Rc 和 Rd 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Re 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基、 -N(C1-4- 烷基 )2 和 -C(O)NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 和 f g
     在每次出现时， R 和 R 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 或其药学可接受的盐。 1
     在式 (VII) 的一个实施方案中， R 是 -C(O)NH2、 -C(O)NHCH3、 -C(O)NHCH2CH3、 -C(O) OCH3 或 -C(O)OCH2CH3。
     在式 (VII) 的一个实施方案中， 每个 R1A 是 H 或 -C1-4- 烷基。在式 (VII) 的另一个 实施方案中， 每个 R1A 是 H。在式 (VII) 的另一个实施方案中， 每个 R1A 是 -C1-4- 烷基。在式 (VII) 的另一个实施方案中， 一个 R1A 是 -C1-4- 烷基， 并且另一个是 H。在式 (VII) 的另一个 1A 实施方案中， 每个 R 是 -CH3。
     在式 (VII) 的一个实施方案中， X 和 Y 都是 H。在式 (VII) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (VII) 的另一个实施方案中， Y 是 CH3， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (VII) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -C(O)NH2、 -CH3 或 -OCH3。
     在式 (VII) 的一个实施方案中， A2 是 H。 在式 (VII) 的另一个实施方案中， A2 是 R2 或 R3。在式 (VII) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔 2 4 基， 其中 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -ORb、 -C(O) b b b c d c b c c d c b b R、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O) b b c d R、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3。在式 (VII) 的另一个实施方案中， 2 2 2 A 是R， 并且 R 是 -C1-6- 烷基， 其中 -C1-6- 烷基是未取代的。在式 (VII) 的另一个实施方 2 2 2 案中， A 是R， 并且 R 是 -C1-3- 烷基， 其中 -C1-3- 烷基是未取代的。在式 (VII) 的另一个实 2 施方案中， A 是 -CH3、 -CH2CH3 或 -CH(CH3)2。在式 (VII) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并 2 2 4 b b c d c d b 且 R 是 -C1-6- 烷基， 其中 R 由选自 R 、 -OR 、 -C(O)OR 、 -NR R 、 -C(O)NR R 、 -SO2R 和 -CF3 的 2 2 2 1 或 2 个取代基取代。在式 (VII) 的另一个实施方案中， A 是R， 并且 R 是 -C1-6- 烷基， 其 2 4 b b c d c d b 中 R 由选自 R 、 -OR 、 -C(O)OR 、 -NR R 、 -C(O)NR R 、 -SO2R 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代， 4 4 其中 R 独立地是环烷基、 芳基或杂环烷基， R 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个或多个取代基取代。
     在 式 (VII) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A2 是 -CH3、 -CH2CH3、 -CH(CH3)2 、- C H 2 C F 3 、- C H 2 C H 2 O H 、- C H 2 C ( O ) O H 、- C H 2 C ( O ) N H 2 、- C H 2 C H 2 O C H 3 、- C H 2 C H ( C H 3 ) OH 、-CH 2 CH(OH)CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、-CH 2 C(O)NHCH 3 、-CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O) N(CH3)2、 -CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2C(O)O CH(CH3)2、 -CH2CH2OCH2CH2OCH3 或 -CH2CH2N(CH3)2。 3
     在 式 (VII) 的 一 个 实 施 方 案 中， R 是 环 烷 基、 芳 基 或 杂 环 烷 基， 任选由选 e e 自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VII) 的另一个实施方 3 案中， R 是 -C3-8- 环烷基。在式 (VII) 的另一个实施方案中， R3 是 -C3-6- 环烷基。在式 (VII) 的另一个实施方案中， R3 是 -C4- 环烷基。
     在式 (VII) 的另一个实施方案中， R3 是芳基。在式 (VII) 的另一个实施方案中， R3 是苯基， 其是未取代的。 在式 (VII) 的另一个实施方案中， R3 是苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷 e e 基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VII) 的另一个实施方案中， R3 是 苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷 基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个或多个取代 基取代。
     在式 (VII) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基。在式 (VII) 的另一个实施方案 中， R3 是杂环烷基， 其是未取代的。在式 (VII) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基， 任选 e e 由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VII) 的另一个实 3 施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基。在式 (VII) 的 3 另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其是 3 未取代的。在式 (VII) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四 e e 氢呋喃基或哌嗪基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取 3 代。在式 (VII) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃 基或哌嗪基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VII) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或 3 四氢呋喃基。在式 (VII) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋 3 喃基， 其是未取代的。在式 (VII) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或 e e 四氢呋喃基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在 3 式 (VII) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由选 自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。
     在式 (VII) 的一个实施方案中， A3 是 H。在式 (VII) 的另一个实施方案中， A3 是 -C1-6- 烷基。在式 (VII) 的另一个实施方案中， A3 是甲基。
     在式 (VII) 的一个实施方案中， A4 是 H。在式 (VII) 的另一个实施方案中， A4 是 -C1-6- 烷基。在式 (VII) 的另一个实施方案中， A4 是甲基。
     在式 (VII) 的一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是 H。在式 (VII) 的另一个实施方 案中， A3 是 H， 并且 A4 是甲基。在式 (VII) 的另一个实施方案中， A3 是甲基， 并且 A4 是 H。
     在式 (VII) 的一个实施方案中， Z 是 CH 或 O。在式 (VII) 的一个实施方案中， Z是 CH。在式 (VII) 的一个实施方案中， Z 是 O。
     本发明的另一个方面提供了式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的化合物，其中每个 R1、 X、 Y、 A2、 A3 和 A4 如一般和上文亚组中定义的。
     在另一个方面， 本发明提供了式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的化合物，其中在每次出现时， R1 独立地是卤素、 氰基、 硝基、 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基、 -C3-8- 杂 a 环烷基、 -OH、 -OC1-4- 烷基、 -OC1-4- 卤烷基、 -C(O)OH、 -C(O)OR 、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRa、 -C(O) a a a 1 N(R )2、 -SO2NH2、 -SO2NR 或 -SO2N(R )2， 其中作为 R 的 -C1-4- 烷基任选由卤素、 -OH、 -OC1-4- 烷 1 基或 -C3-8- 杂环烷基取代， 并且其中作为 R 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂环烷基各自独立地 任选由卤素、 -OH 或 -C1-4- 烷基取代 ；
     在每次出现时， Ra 独立地选自 -C1-4- 烷基、 -C3-8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -C1-4- 卤 烷基、 -C1-4- 烷基氨基和 -C1-4- 烷基羟基 ；
     X 和 Y 各 自 独 立 地 是 H、 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3、 -OCF2CF3、 -C(O) NH2、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH3 或 -OCH2CH3 ； 2 2
     A 是 H、 R 或 R3 ；
     R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R2 任选由选自下述的 1、 2、 3或 4 b b b b c d c 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O) b c c d c b b b b c d R、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3 ；
     在每次出现时， R3 和 R4 独立地是环烷基、 环烯基、 芳基、 杂芳基、 杂环烷基或杂环 3 4 5 烯基， 其中 R 和 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯 e e e e f g 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf、 -C(O)NRfRg、 -NRfSO2Re、 -SRe、 -S(O)Re、 -SO2Re、 -OC(O)ORe、 -SO2NRfNRg、 -CF3、 CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基 取代 ： 芳基、 杂环基、 环烷基、 卤素、 氰基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     R5 是 环 烷 基、 环 烯 基、 芳 基、 杂 芳 基、 杂 环 烷 基 或 杂 环 烯 基， 其 中 R5 任 选 由 选 自 下 述 的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： -C1-6- 烷 基、 -C2-6- 烯 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 e e e e f g f e f 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O) f g f e e e e e f g NR R 、 -NR SO 2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO 2R 、 -OC(O)OR 、 -SO 2NR NR 、 -CF 3、 -CF 2CF 3、 -OCF 3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 芳 基、 杂 环 基、 环 烷 基、 卤 素、 氰 基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     A3 和 A4 各自独立地是 H 或 -C1-6- 烷基 ；
     在每次出现时， Rb 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O)NHC1-4- 烷 基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Rc 和 Rd 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Re 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基、 -N(C1-4- 烷基 )2 和 -C(O)NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 和 f g
     在每次出现时， R 和 R 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 或其药学可接受的盐。
     在 式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的 一 个 实 施 方 案 中， R1 是 -C(O) NH2、 -C(O)NHCH3、 -C(O)NHCH2CH3、 -C(O)OCH3 或 -C(O)OCH2CH3。
     在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的一个实施方案中， X 和 Y 都是 H。在 式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， Y 是 CH3， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并 且 X 是 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -C(O)NH2、 -CH3 或 -OCH3。
     在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的一个实施方案中， A2 是 H。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， A2 是 R2 或 R3。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯 2 4 基或 -C2-6- 炔基， 其中 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 b b b b c d c b c 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NRcRd、 NRcSO2Rb、 -SRb、 -S(O)Rb、 -SO2Rb、 -SO2NRcRd、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A2 是 R2， 并 且 R2 是 -C1-6- 烷 基， 其 中 -C1-6- 烷基是未取代的。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方 2 2 2 案中， A 是R， 并且 R 是 -C1-3- 烷基， 其中 -C1-3- 烷基是未取代的。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 2 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， A 是 -CH3、 -CH2CH3 或 -CH(CH3)2。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基， 其中 R2 由选自 R4、 -ORb、 -C(O)ORb、 -NRcRd、 -C(O)NRcRd、 -SO2Rb 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， A2 是 R2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷 基， 其中 R2 由选自 R4、 -ORb、 -C(O)ORb、 -NRcRd、 -C(O)NRcRd、 -SO2Rb 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取 代， 其中 R4 独立地是环烷基、 芳基或杂环烷基， R4 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O) Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷 基和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个或多个取代基取代。
     在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， A2 是 -CH3、 CH2CH3、 -CH(CH3)2、 -CH2CF3、 -CH2CH2OH、 -CH2C(O)OH、 -CH2C(O)NH2、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(CH3) OH 、-CH 2 CH(OH)CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、-CH 2 C(O)NHCH 3 、-CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O) N(CH3)2、 -CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2C(O)O CH(CH3)2、 -CH2CH2OCH2CH2OCH3 或 -CH2CH2N(CH3)2。
     在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的一个实施方案中， R3 是环烷基、 芳 e e 基或杂环烷基， 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在 式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R3 是 -C3-8- 环烷基。在 式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R3 是 -C3-6- 环烷基。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R3 是 -C4- 环烷基。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R3 是芳基。在 式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R3 是苯基， 其是未取代 3 的。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R 是苯基， 其任选 e e 由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 3 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R 是苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O) C1-4- 烷基和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个或多个取代基取代。
     在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷 基。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基， 其是 3 未取代的。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R 是杂环烷 e e 基， 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶 基、 四氢呋喃基或哌嗪基。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案 3 中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其是未取代的。在式 3 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗 e e 啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R3 是 吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O) CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 3 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基。 在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷 基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其是未取代的。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的 3 另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由选自 -C1-6- 烷 e e 基、 卤 素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个 取 代 基 取 代。 在 式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 3 (VIIId) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由选 自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。
     在 式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的 一 个 实 施 方 案 中， A3 是 H。 在 式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， A3 是 -C1-6- 烷基。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， A3 是甲基。
     在 式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的 一 个 实 施 方 案 中， A4 是 H。 在 式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， A4 是 -C1-6- 烷基。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， A4 是甲基。
     在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是 H。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是甲 基。在式 (VIIIa)、 (VIIIb)、 (VIIIc) 和 (VIIId) 的另一个实施方案中， A3 是甲基， 并且 A4 是 H。
     本发明的另一个方面提供了式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的化合物， 其中每个 1 2 3 4 R、 X、 Y、 A、 A 和 A 如一般和上文亚组中定义的。
     本发明的另一个方面提供了式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的化合物， 其中 1 在每次出现时， R 独立地是卤素、 氰基、 硝基、 -C1-4- 烷基、 -C3-C8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -OH、 -OC1-4- 烷基、 -OC1-4- 卤烷基、 -C(O)OH、 -C(O)ORa、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRa、 -C(O) a a a 1 N(R )2、 -SO2NH2、 -SO2NR 或 -SO2N(R )2， 其中作为 R 的 -C1-4- 烷基任选由卤素、 -OH、 -OC1-4- 烷 1 基或 -C3-8- 杂环烷基取代， 并且其中作为 R 的 -C3-C8- 环烷基和 -C3-8- 杂环烷基各自独立地 任选由卤素、 -OH 或 -C1-4- 烷基取代 ；
     在每次出现时， Ra 独立地选自 -C1-4- 烷基、 -C3-8- 环烷基、 -C3-8- 杂环烷基、 -C1-4- 卤 烷基、 -C1-4- 烷基氨基和 -C1-4- 烷基羟基 ；
     X 和 Y 各 自 独 立 地 是 H、 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3、 -OCF2CF3、 -C(O) NH2、 -CH3、 -CH2CH3、 -OCH3 或 -OCH2CH3 ； 2 2
     A 是 H、 R 或 R3 ；
     R2 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R2 任选由选自下述的 1、 2、 3或 4 b b b b c d c 4 个取代基取代 ： R、 卤素、 氰基、 硝基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O) b c c d c b b b b c d R、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO2R 、 -SO2NR R 、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3 ；
     在每次出现时， R3 和 R4 独立地是环烷基、 环烯基、 芳基、 杂芳基、 杂环烷基或杂环 3 4 5 烯基， 其中 R 和 R 任选由选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R、 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯 e e e e f g 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf、 -C(O)NRfRg、 -NRfSO2Re、 -SRe、 -S(O)Re、 -SO2Re、 -OC(O)ORe、 -SO2NRfNRg、 -CF3、 CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基 取代 ： 芳基、 杂环基、 环烷基、 卤素、 氰基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     R5 是 环 烷 基、 环 烯 基、 芳 基、 杂 芳 基、 杂 环 烷 基 或 杂 环 烯 基， 其 中 R5 任 选 由 选 自 下 述 的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： -C1-6- 烷 基、 -C2-6- 烯 基、 -C2-6- 炔 基、 卤 素、 氰 e e e e f g f e f 基、 硝 基、 -OR 、 -C(O)R 、 -C(O)OR 、 -OC(O)R 、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O) f g f e e e e e f g NR R 、 -NR SO 2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO 2R 、 -OC(O)OR 、 -SO 2NR NR 、 -CF 3、 -CF 2CF 3、 -OCF 3 和 -OCF2CF3， 其中烷基、 烯基和炔基取代基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 芳 基、 杂 环 基、 环 烷 基、 卤 素、 氰 基、 -ORe、 -C(O)Re、 -C(O)ORe、 -OC(O)Re、 -NRfRg、 -NRfC(O) Re、 -NHC(O)NHRf 和 -C(O)NRfRg ；
     A3 和 A4 各自独立地是 H 或 -C1-6- 烷基 ；
     在每次出现时， Rb 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O)NHC1-4- 烷 基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Rc 和 Rd 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ；
     在每次出现时， Re 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基、 -N(C1-4- 烷基 )2和 -C(O)NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 和 f g
     在每次出现时， R 和 R 独立地选自氢、 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基和苄基， 其中 C1-6 烷基、 C3-8 环烷基、 苯基或苄基任选由选自下述的一个或多个取代基取代 ： 卤素、 氰基、 硝基、 羟基、 氨基、 -OC1-4- 烷基、 -C(O)OC1-4- 烷基、 -OC(O)C1-4- 烷基、 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -C(O) NHC1-4- 烷基， 其中 C1-4- 烷基是未取代的支链或直链烷基 ； 或其药学可接受的盐。
     在 式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的 一 个 实 施 方 案 中， R1 是 -C(O)NH2、 -C(O) NHCH3、 -C(O)NHCH2CH3、 -C(O)OCH3 或 -C(O)OCH2CH3。
     在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的一个实施方案中， X 和 Y 都是 H。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， Y 是 CH3， 并且 X 是 F、 Cl 或 Br。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， Y 是 H， 并且 X 是 F、 Cl、 Br、 -NO2、 -CF3、 -C(O) NH2、 -CH3 或 -OCH3。
     在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的一个实施方案中， A2 是 H。 在式 (IXa)、 (IXb)、 2 2 3 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， A 是 R 或 R 。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的 2 2 2 另一个实施方案中， A 是R ， 并且 R 是 -C1-6- 烷基、 -C2-6- 烯基或 -C2-6- 炔基， 其中 R2 任选由 选自下述的 1、 2、 3 或 4 个取代基取代 ： R 4、 卤素、 氰基、 硝基、 -ORb、 -C(O)Rb、 -C(O)ORb、 -OC(O) b c d c b c c d c b b b b R、 -NR R 、 -NR C(O)R 、 -NHC(O)NHR 、 -C(O)NR R 、 NR SO2R 、 -SR 、 -S(O)R 、 -SO2R 、 -SO2NRcRd、 -CF3、 -CF2CF3、 -OCF3 和 -OCF2CF3。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， 2 2 2 A 是R， 并且 R 是 -C1-6- 烷基， 其中 -C1-6- 烷基是未取代的。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 2 2 2 (IXa) 的另一个实施方案中， A 是R， 并且 R 是 -C1-3- 烷基， 其中 -C1-3- 烷基是未取代的。 2 在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， A 是 -CH3、 -CH2CH3 或 -CH(CH3)2。 2 2 在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， A 是R， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基， 其 2 4 b b c d c d b 中 R 由选自 R 、 -OR 、 -C(O)OR 、 -NR R 、 -C(O)NR R 、 -SO2R 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代。 在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， A 2 是 R 2， 并且 R2 是 -C1-6- 烷基， 其 2 4 b b c d c d b 中 R 由选自 R 、 -OR 、 -C(O)OR 、 -NR R 、 -C(O)NR R 、 -SO2R 和 -CF3 的 1 或 2 个取代基取代， 4 4 其中 R 独立地是环烷基、 芳基或杂环烷基， R 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基 和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个或多个取代基取代。
     在 式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的 另 一 个 实 施 方 案 中， A2 是 -CH3、 -CH2C H 3、 -CH(CH3)2、 -CH2CF3、 -CH2CH2OH、 -CH2C(O)OH、 -CH2C(O)NH2、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(CH3) OH 、-CH 2 CH(OH)CH 2 CH 3 、-CH 2 CH 2 SO 2 CH 3 、-CH 2 C(O)NHCH 3 、-CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 、-CH 2 C(O) N(CH3)2、 -CH2CH2CH(CH3)2、 -CH2C(O)O CH(CH3)2、 -CH2CH2OCH2CH2OCH3 或 -CH2CH2N(CH3)2。
     在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的一个实施方案中， R3 是环烷基、 芳基或杂环 e e 烷基， 任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， R3 是 -C3-8- 环烷基。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 3 和 (IXa) 的另一个实施方案中， R 是 -C3-6- 环烷基。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的 3 另一个实施方案中， R 是 -C4- 环烷基。
     在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， R3 是芳基。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， R3 是苯基， 其是未取代的。在式 (IXa)、 (IXb)、(IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， R3 是苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -ORe 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案 3 e 中， R 是苯基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 卤素、 -OR 和 -C(O)Re 的 1 或 2 个取代基取代， Re 是 C1-6- 烷基， 并且其中 C1-6- 烷基任选由选自 -NHC(O)C1-4- 烷基和 -N(C1-4- 烷基 )2 的一个 或多个取代基取代。
     在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， R3 是杂环烷基， 其是未取代的。在式 3 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， R 是杂环烷基， 任选由选自 -C1-6- 烷基、 e e 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个 3 实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基。在式 (IXa)、 3 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四 氢呋喃基或哌嗪基， 其是未取代的。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案 3 中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其任选由选自 -C1-6- 烷 e e 基、 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另 3 一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 吗啉基、 哌啶基、 四氢呋喃基或哌嗪基， 其任选 由选自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。 在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， R3 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基 3 或四氢呋喃基。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其是未取代的。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一 3 个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 e e 卤素、 -OR 和 -C(O)R 的 1 或 2 个取代基取代。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一 3 个实施方案中， R 是吖丁啶基、 吡咯烷基、 哌啶基或四氢呋喃基， 其任选由选自 -C1-6- 烷基、 C(O)CH3、 C(O)CH2N(CH3)2 和 C(O)CH2NHC(O)CH3 的 1 或 2 个取代基取代。
     在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的一个实施方案中， A3 是 H。 在式 (IXa)、 (IXb)、 3 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， A 是 -C1-6- 烷基。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 3 的另一个实施方案中， A 是甲基。
     在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的一个实施方案中， A4 是 H。 在式 (IXa)、 (IXb)、 4 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， A 是 -C1-6- 烷基。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 4 的另一个实施方案中， A 是甲基。
     在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是 H。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， A3 是 H， 并且 A4 是甲基。在式 (IXa)、 (IXb)、 (IXc) 和 (IXa) 的另一个实施方案中， A3 是甲基， 并且 A4 是 H。
     考虑作为本发明的部分的具体实施方案包括但不限于式 (I) 的化合物， 例如 ：
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；(1R， 2R， 3S， 4S)-3-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     N4-[(1S， 2S， 4R)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-5- 氟 -N2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ；
     N4-[(1R， 2R， 4S)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-5- 氟 -N2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ；
     (1S， 2R)-2-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环戊烷甲酰胺 ；
     (1R， 2S)-2-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环戊烷甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氟 -2-(1H- 吡唑 -4- 基氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氟 -2-(1H- 吡唑 -4- 基氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     异丙基 {4-[(4-{[(1R， 2R， 3S， 4S)-3-( 氨基羰基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-5- 氟嘧啶 -2-yl) 氨基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 乙酸酯 ；
     异丙基 {4-[(4-{[(1S， 2S， 3R， 4R)-3-( 氨基羰基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 氨基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 乙酸酯 ；
     乙 基 (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 羧酸酯 ；
     乙 基 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 羧酸酯 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氟嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氟嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 }氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氟嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氟嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3[((5- 氟 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氟 -2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氟 -2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-{[5- 氟 -2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氟 -2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 甲基 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 甲基 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 }-5- 甲 基 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 }-5- 甲 基 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 )-5-( 三氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 )-5-( 三氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-{[2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 )-5-( 三氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 )-5-( 三氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；(1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     N4-[(1S， 2S， 4R)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-N2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 4
     N -[(1R， 2R， 4S)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-N2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R)-2-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 环戊烷甲酰胺 ；
     (1R， 2S)-2-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 环戊烷甲酰胺 ；
     (1S， 6R)-6-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 环己 -3- 烯 -1- 甲酰胺 ；
     (1R， 6S)-6-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 环己 -3- 烯 -1- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 溴 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-{[1-(2- 羟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-{[1-(2- 羟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 溴 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 }氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-{[1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-{[1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二乙基氨基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二乙基氨基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 哌啶 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 哌啶 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吗啉 -4- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吗啉 -4- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 哌啶 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 哌啶 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 吗啉 -4- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 吗啉 -4- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；(1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环戊烷甲酰胺和 (1R， 2S)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环戊烷甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-N- 甲基 -3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-N- 甲基 -3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 溴 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 溴 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 甲 氧 基 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；(1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 甲 氧 基 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     异丙基 {4-[(4-{[(1S， 2S， 3R， 4R)-3-( 氨基羰基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 氨基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 乙酸酯 ；
     异丙基 {4-[(4-{[(1R， 2R， 3S， 4S)-3-( 氨基羰基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 氨基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 乙酸酯 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吗啉 -4- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吗啉 -4- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-{[1-(2- 羟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-{[1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-N-(2- 羟乙基 )-3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-N-(2- 羟乙基 )-3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 }-N-(2- 羟乙基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 }-N-(2- 羟乙基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 )-5-( 三氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-N- 环丙基 -3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-N- 环丙基 -3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-N- 环丙基 -3-{[2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-N- 环丙基 -3-{[2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3S)- 吡咯烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3R)- 吡咯烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(2-{[1-(2- 氨 基 -2- 氧 代 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 }-5- 氯嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(2-{[1-(2- 氨 基 -2- 氧 代 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 }-5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[2-( 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；异丙基 {4-[(4-{[(1R， 2R， 3S， 4S)-3-( 氨基羰基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 氨基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 乙酸酯 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 吖 丁 啶 -3- 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5- 氯 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 哌 啶 -4- 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3S)- 哌啶 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3R)- 哌啶 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-({1-[1-(N- 乙酰甘氨酰 ) 哌啶 -4- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 )-5- 氯嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     4-{[(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基甲酰二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-2-[(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -5- 甲酰胺 ；
     4-{[(1R， 2R， 3S， 4S)-3- 氨基甲酰二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-2-[(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -5- 甲酰胺 ；
     4-{[(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基甲酰二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-2-[(1- 乙 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -5- 甲酰胺 ；
     4-{[(1R， 2R， 3S， 4S)-3- 氨基甲酰二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-2-[(1- 乙 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -5- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[1-(N， N- 二甲基甘氨酰 ) 哌啶 -4- 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(2-{[1-(1- 乙酰哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5- 氯 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-( 哌 啶 -4- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 甲 基 丁 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     1-[2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 苯基 ] 环丁醇 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2R)- 吡咯烷 -2- 基甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     {4-[(4-{[(1R， 2R， 3S， 4S)-3- 氨 基 甲 酰 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨 基 }-5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 氨基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 乙酸 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3R)- 四氢呋喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     3-[2-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 苯基 ] 吖丁啶 -3- 醇 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[2-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(3- 甲 基 丁 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；(1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     1-[2-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 苯基 ] 环丁醇 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[(3R)- 四氢呋喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 环丁基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲基磺酰基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[2-( 甲基磺酰基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 环丁基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2S)-2， 3- 二羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -6- 甲 基 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -6- 甲 基 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-6- 甲 基 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-6- 甲 基 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1， 3， 5- 三 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1， 3， 5- 三 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-( 氧杂环丁烷 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2R)-2， 3- 二羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[(2S)-2， 3- 二羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     1-[2-({5- 溴 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 苯基 ] 环丁醇 ；
     4-[2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 苯基 ] 四氢 -2H- 吡喃 -4- 醇 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1， 3- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1， 3- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R)-2-[(5- 氯 -2-{[1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 环戊烷甲酰胺 ；
     (1R， 2S)-2-[(5- 氯 -2-{[1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 环戊烷甲酰胺 ；
     (1S， 2R)-2-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 环戊烷甲酰胺 ；
     (1R， 2S)-2-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 环戊烷甲酰胺 ；
     2-[2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 硝基嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 硝基嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-7- 氧杂二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-7- 氧杂二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-7- 氧杂二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-7- 氧杂二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 苯 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；(1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氯嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     [2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 苯基 ] 甲 醇；
     (1S， 6R)-6-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环己 -3- 烯 -1- 甲酰胺 ；
     (1R， 6S)-6-({5- 氯 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4-(1S， 2R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环己烷甲酰胺 ；
     (1R， 2S)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环己烷甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 苯 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 溴嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     3-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 噻吩 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环丁烷甲酰胺 ；
     (1R， 2S)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环丁烷甲酰胺 ；
     2-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 噻吩 -3- 甲酰胺 ；
     1- 甲基 -4-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(3- 氯苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(3- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(4- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2R)-2-[(5- 氯 -2-{[1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ]-N- 异丙基环戊烷甲酰胺 ；
     (1R， 2S)-2-[(5- 氯 -2-{[1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ]-N- 异丙基环戊烷甲酰胺 ；
     (1S， 2R)-2-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 }-N- 异丙基环戊烷甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 5R)-6， 6- 二甲基 -2-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1， 5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(4- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     5- 氯 -N4-(1H- 吲唑 -5- 基 )-N2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 2 4
     5- 氯 -N -(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N -(1H- 吲唑 -5- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺 ； 2 2
     5- 氯 -N -(1H- 吲唑 -5- 基 )-N -{1-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 嘧啶 -2， 4- 二胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 甲 基 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 萘 基 甲 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     2-(4-{[5- 氯 -4-(1H- 吲唑 -5- 基氨基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 氨基 }-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇 ；
     5- 氯 -N2-(1H- 吲唑 -5- 基 )-N2-{1-[(3R)- 吡咯烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 嘧 啶 -2， 4- 二胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 溴 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ；(1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 溴 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 氯 -2-[(1， 5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 溴 -2-[(1， 5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ； 2
     5- 氯 -N -(1H- 吲 唑 -5- 基 )-N2-{1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 嘧啶 -2， 4- 二胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({2-[(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氯嘧啶 -4- 基 } 氨 基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 5R)-2-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 苯 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ]-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 5R)-2-{[5- 氯 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 }-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ；
     (1R， 2R， 3S， 5R)-2-[(5- 氯 -2-{[1-( 哌 啶 -4- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ]-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 氟 -4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ；
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(3- 氟 -4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 ； 和 2 2
     5- 溴 -N -(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N -(1H- 吲唑 -5- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺。
     本发明的化合物可以含有 R 或 S 构型的不对称取代的碳原子， 其中术语 “R” 和 “S” 如 Pure Appl.Chem.(1976)45， 13-10 中定义的。具有等量 R 和 S 构型的不对称取代的碳原 子的化合物在这些原子上是外消旋的。 具有一个构型相对于另一个过量的原子以过量指定 构型， 优选约 85％ -90％过量、 更优选约 95％ -99％过量、 且更加优选大于约 99％过量。相 应地， 本发明意欲包含其化合物的外消旋混合物以及相对和绝对非对映异构体。
     本发明的化合物还可以含有 E 或 Z 构型的碳 - 碳双键或碳 - 氮双键， 其中术语 “E” 代表在碳 - 碳双键或碳 - 氮双键的相对侧上的更高级别取代基， 并且术语 “Z” 代表在碳 - 碳 双键或碳 - 氮双键的相同侧上的更高级别取代基， 如通过 Cahn-Ingold-Prelog Priority Rules 测定的。本发明化合物还可以作为 “E” 和 “Z” 异构体的混合物存在。
     本发明的化合物还可以作为互变异构体或其平衡混合物存在， 其中化合物的质子 从一个原子转移到另一个。 互变异构体的例子包括但不限于酮 - 烯醇、 酚 - 酮、 肟 - 亚硝基、 硝基 - 酸硝基、 亚胺 - 烯胺等。
     本发明还部分涉及式 (I) 的化合物的所有盐。化合物的盐可以是有利的， 这是由 于盐的一种或多种性质， 例如在不同温度和湿度中增强的药物稳定性， 或在水或其他溶剂 中希望的溶解度。 当盐预期待施用于患者时 ( 与例如在体外背景中使用相反 )， 盐优选是药 学可接受的和 / 或生理学相容的。术语 “药学可接受的” 在本专利申请中作为形容词使用，以意指修饰的名词对于用作药物产品或作为药物产品的部分是合适的。 药学可接受的盐包 括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。一般而言， 这些盐一般可 以通过常规方法通过例如使合适的酸或碱与本发明的化合物反应进行制备。
     式 (I) 的化合物的药学可接受的酸加成盐可以从无机或有机酸进行制备。通常合 适的无机酸的例子包括盐酸、 氢溴酸、 氢碘酸、 硝酸、 碳酸、 硫酸和磷酸。合适的无机酸一般 包括例如脂肪族、 环脂族、 芳香族、 芳代脂肪族、 杂环、 羧酸和磺酸类别的有机酸。通常合适 的有机酸的具体例子包括乙酸、 三氟乙酸、 甲酸、 丙酸、 琥珀酸、 羟乙酸、 葡糖酸、 二葡糖酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 抗坏血酸、 葡糖醛酸、 马来酸、 延胡索酸、 丙酮酸、 天冬氨酸、 谷氨酸、 苯甲酸、 邻氨基苯甲酸、 甲磺酸、 硬脂酸、 水杨酸、 对羟基苯甲酸、 苯乙酸、 扁桃酸、 双 羟萘酸 ( 双羟萘酸盐 )、 乙磺酸、 苯磺酸、 泛酸、 2- 羟基乙磺酸、 磺胺酸、 环己基氨基磺酸、 algenic 酸、 β- 羟丁酸、 半乳糖酸、 半乳糖醛酸、 己二酸、 海藻酸、 硫酸氢、 丁酸、 樟脑酸、 樟 脑磺酸、 环戊烷丙酸、 十二烷基硫酸、 葡庚糖酸 (glycoheptanoate)、 甘油磷酸、 庚酸、 己酸、 烟酸、 草酸、 palmoate、 果胶酸、 2- 萘磺酸、 3- 苯基丙酸、 苦味酸、 新戊酸、 硫氰酸、 甲苯磺酸 和十一酸。
     式 (I) 的化合物的药学可接受的碱加成盐包括例如金属盐和有机盐。优选的金属 盐包括碱金属 (Ia 族 ) 盐、 碱土金属 (IIa 族 ) 盐、 及其他生理可接受的金属盐。此类盐可 以由铝、 钙、 锂、 镁、 钾、 钠和锌制备。 优选的有机盐可以由胺制备， 例如缓血酸胺、 二乙胺、 N， N′ - 二苄基乙二胺、 氯普鲁卡因、 胆碱、 二乙醇胺、 乙二胺、 葡甲胺 (N- 甲基葡糖胺 ) 和普鲁 卡因。碱性含氮基团可以由试剂季铵化， 所述试剂例如低级烷基 (C1-C6) 卤化物 ( 例如甲 基、 乙基、 丙基和丁基氯、 溴和碘 )、 二烷基硫酸盐 ( 例如二甲基， 二乙基， 二丁基和二戊基硫 酸盐 )、 长链卤化物 ( 例如癸酰、 月桂酰、 肉豆蔻酰和硬脂酰氯、 溴和碘 )、 芳烷基卤化物 ( 例 如苄基和苯乙基溴化物 ) 及其他。
     具有任何水平的纯度 ( 包括纯和基本上纯的 ) 的式 (I) 的化合物 ( 及其盐 ) 在申 请人的本发明范围内。术语 “基本上纯的” 就化合物 / 盐 / 异构体而言， 意指含化合物 / 盐 / 异构体的制剂 / 组合物含有按重量计超过约 85％的化合物 / 盐 / 异构体、 优选按重量计 超过约 90％的化合物 / 盐 / 异构体、 优选按重量计超过约 95％的化合物 / 盐 / 异构体、 优 选按重量计超过约 97％的化合物 / 盐 / 异构体、 和优选按重量计超过约 99％的化合物 / 盐 / 异构体。
     化合物的制备
     本发明的化合物可以通过合成化学过程进行制备， 其例子在本文中显示。意欲理 解在过程中的步骤次序可以改变， 试剂、 溶剂和反应条件可以代替具体提及的那些， 并且易 受攻击的部分可以根据需要进行保护和脱保护。
     关于 C(O)OH 部分的保护基团包括但不限于乙酰氧甲基、 烯丙基、 苯甲酰甲基、 苄 基、 苄氧基甲基、 叔丁基、 叔丁基二苯基甲硅烷基、 二苯甲基、 环丁基、 环己基、 环戊基、 环丙 基、 二苯甲基甲硅烷基、 乙基、 对甲氧基苄基、 甲氧基甲基、 甲氧基乙氧基甲基、 甲基、 甲基硫 代甲基、 萘基、 对硝基苄基、 苯基、 正丙基、 2， 2， 2- 三氯乙基、 三乙基甲硅烷基、 2-( 三甲基甲 硅烷基 ) 乙基、 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基甲基、 三苯甲基等。
     关于 C(O) 和 C(O)H 部分的保护基团包括但不限于 1， 3- 二氧基缩酮、 二乙基缩酮、 二甲基缩酮、 1， 3- 二噻烷缩酮 (1， 3-dithianylketal)、 O- 甲基肟、 O- 苯基肟等。关于 NH 部分的保护基团包括但不限于乙酰基、 丙酰基、 苯甲酰基、 苄基 ( 苯甲基 )、 亚苄基、 苄氧羰基 (Cbz)、 叔丁氧羰基 (Boc)、 3， 4- 二甲氧基苄氧羰基、 二苯甲基、 二苯基磷 酰基、 甲酰基、 甲烷磺酰基、 对甲氧基苄氧羰基、 苯乙酰、 邻苯二甲酰、 琥珀酰、 三氯乙氧羰 基、 三乙基甲硅烷基、 三氟乙酰基、 三甲基甲硅烷基、 三苯甲基、 三苯基甲硅烷基、 对甲苯磺 酰基等。
     关于 OH 和 SH 部分的保护基团包括但不限于乙酰基、 烯丙基、 烯丙氧羰基、 苄氧 羰基 (Cbz)、 苯甲酰基、 苄基、 叔丁基、 叔丁基二甲基甲硅烷基、 叔丁基二苯基甲硅烷基、 3， 4- 二甲氧基苄基、 3， 4- 二甲氧基苄氧羰基、 1， 1- 二甲基 -2- 丙烯基、 二苯甲基、 甲酰基、 甲磺 酰基、 甲氧基乙酰基、 4- 甲氧基苄氧羰基、 对甲氧基苄基、 甲氧羰基、 甲基、 对甲苯磺酰基、 2， 2， 2- 三氯乙氧羰基、 2， 2， 2- 三氯乙基、 三乙基甲硅烷基、 三氟乙酰基、 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧羰基、 2- 三甲基甲硅烷基乙基、 三苯甲基、 2-( 三苯基磷鎓基 ) 乙氧羰基等。
     方案 1
     如方案 1 中所示， 其中 A1 如本文描述并且其可以是商业购买的、 如本文描述制备 的或如文献中所述制备的式 (I) 的胺在碳酸氢钠的存在下可以与其中 X 和 Y 如本文描述的 式 (2) 的化合物反应， 以提供式 (3) 的化合物。反应一般在溶剂例如甲醇、 水或其混合物中 2 3 4 执行。在 HCl 的存在下， 式 (3) 的化合物可以与其中 A 、 A 和 A 如本文描述且可以是商业 购买的、 如本文描述制备的或如文献中所述制备的式 (4) 的化合物反应， 以提供其为本发 明化合物代表的式 (I) 的化合物。反应一般在升高温度下在溶剂例如但不限于 2- 丙醇中 执行。
     方案 2
     其 为 本 发 明 化 合 物 代 表 的 式 (5) 的 化 合 物 可 以 如 方 案 2 中 所 示 进 行 制 备。N-(2- 碘苯基 ) 甲酰胺可以用氢化钠、 随后为正丁基锂的己烷溶液和环丁酮处理， 以提供 N-(2-(1- 羟基环丁基 ) 苯基 ) 甲酰胺。反应一般在低温在溶剂例如但不限于四氢呋喃中 执行。N-(2-(1- 羟基环丁基 ) 苯基 ) 甲酰胺可以与碱例如但不限于氢氧化钾反应， 以提供 1-(2- 氨基苯基 ) 环丁醇。反应一般在升高温度在溶剂例如但不限于甲醇中执行。在碱例 如但不限于 N， N- 二异丙基乙胺的存在下， 1-(2- 氨基苯基 ) 环丁醇可以与其中 X 和 Y 如本 文描述的式 (2) 的化合物反应， 以提供式 (3) 的化合物。反应一般在升高温度在溶剂例如 但不限于 2- 丙醇中执行。如方案 1 中所述， 其为式 (I) 的化合物代表的式 5 的化合物可以 通过使式 (3) 的化合物与式 (4) 的化合物反应进行制备， 其中 A2、 A3 和 A4 如本文描述的。
     组合物
     在另一个方面， 本发明提供了用于调整人和动物中的激酶活性的药物组合物， 其 一般将含有式 (I) 的化合物和药学可接受的载体。
     具有式 (I) 的化合物可以例如经颊、 经眼、 经口、 渗透性、 肠胃外 ( 肌内、 腹膜内 (intraperintoneally)、 胸骨内、 静脉内、 皮下 )、 经直肠、 局部、 经皮、 经阴道和动脉内以及 通过关节内注射、 输注和置于体内例如脉管系统中进行施用。
     具有式 (I) 的化合物可以连同或不连同赋形剂一起施用。赋形剂包括但不限于包 封剂和添加剂， 例如吸收加速剂、 抗氧化剂、 粘合剂、 缓冲剂、 包被剂、 着色剂、 稀释剂、 崩解 剂、 乳化剂、 增量剂、 填料、 矫味剂、 致湿剂、 润滑剂、 香料、 防腐剂、 抛射剂、 释放剂、 灭菌剂、 甜味剂、 增溶剂、 湿润剂、 其混合物等。
     用于制备待经口施用的包含具有式 (I) 化合物的组合物的赋形剂包括但不限于 琼脂、 海藻酸、 氢氧化铝、 苄醇、 苯甲酸苄酯、 1， 3- 丁二醇、 卡波姆、 蓖麻油、 纤维素、 乙酸纤维 素、 可可脂、 玉米淀粉、 玉米油、 棉籽油、 交联聚维酮、 甘油二酯、 乙醇、 乙基纤维素、 月桂酸乙 酯、 油酸乙酯、 脂肪酸酯、 明胶、 胚油、 葡萄糖、 甘油、 落花生油、 羟丙基甲基纤维素、 异丙醇、 等渗盐水、 乳糖、 氢氧化镁、 硬脂酸镁、 麦芽、 甘露醇、 甘油单酯、 橄榄油、 花生油、 磷酸钾盐、 马铃薯淀粉、 聚维酮、 丙二醇、 林格氏溶液、 红花油、 芝麻油、 羧甲基纤维素钠、 磷酸钠盐、 月 桂基硫酸钠、 山梨糖醇钠、 大豆油、 硬脂酸、 延胡索酸硬脂酸酯、 蔗糖、 表面活性剂、 滑石、 西 黄蓍胶、 四氢糠醇、 甘油三酯、 水、 其混合物等。用于制备待经眼或经口施用的包含具有式 (I) 化合物的组合物的赋形剂包括但不限于 1， 3- 丁二醇、 蓖麻油、 玉米油、 棉籽油、 乙醇、 脱 水山梨糖醇的脂肪酸酯、 胚油、 落花生油、 甘油、 异丙醇、 橄榄油、 聚乙二醇、 丙二醇、 芝麻油、 水、 其混合物等。用于制备待渗透性施用的包含具有式 (I) 化合物的组合物的赋形剂包括 但不限于氯氟烃、 乙醇、 水、 其混合物等。用于制备待肠胃外施用的包含具有式 (I) 化合物 的组合物的赋形剂包括但不限于 1， 3- 丁二醇、 蓖麻油、 玉米油、 棉籽油、 右旋糖、 胚油、 落花 生油、 脂质体、 油酸、 橄榄油、 花生油、 林格氏溶液、 红花油、 芝麻油、 大豆油、 U.S.P. 或等渗氯 化钠溶液、 水、 其混合物等。用于制备待经直肠或经阴道施用的包含具有式 (I) 化合物的组 合物的赋形剂包括但不限于可可脂、 聚乙二醇、 蜡、 其混合物等。
     本发明的药物组合物和方法可以进一步包括如本文指出的其他治疗活性化合物， 其通常应用于治疗上文提及的病理学状况。
     使用方法
     在另一个方面， 本发明提供了使用本发明的化合物或组合物治疗或预防涉及哺乳 动物中激酶的介导、 超表达或失调的疾病或状况的方法。特别地， 本发明的化合物预期在治疗其过程中表达蛋白质激酶例如任何或所有极光激酶家族成员的疾病或状况中具有效 用。在另外一个方面， 本发明的化合物预期在治疗其过程中表达蛋白质激酶例如任何或所 有 KDR(VEGFR2) 家族成员的疾病或状况中具有效用。
     在一组实施方案中， 可以由激酶抑制剂治疗的人或其他动物的疾病和状况包括但 不限于听神经瘤， 急性白血病， 急性淋巴细胞白血病， 急性髓细胞白血病 ( 单核细胞、 成髓 细胞、 腺癌、 血管肉瘤、 星形细胞瘤、 骨髓单核细胞和前髓细胞 )， 急性 t 细胞白血病， 基底细 胞癌， 胆管癌， 膀胱癌， 脑癌， 乳腺癌， 支气管癌， 宫颈癌， 软骨肉瘤， 脊索瘤， 绒毛膜癌， 慢性 白血病， 慢性淋巴细胞白血病， 慢性髓细胞 ( 粒细胞 ) 白血病， 慢性骨髓性白血病， 结肠癌， 结肠直肠癌， 颅咽管瘤， 囊腺癌， 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤， 增殖异常变化 ( 发育不良和化生 )， 胚胎性癌， 子宫内膜癌， 内皮肉瘤， 室管膜瘤， 上皮癌， 红白血病， 食管癌， 雌激素受体阳性乳 腺癌， 原发性血小板增多症， 尤因瘤， 纤维肉瘤， 滤泡型淋巴瘤， 生殖细胞睾丸癌， 神经胶质 瘤， 重链病， 成血管细胞瘤， 肝瘤， 肝细胞癌， 激素不敏感性前列腺癌， 平滑肌肉瘤， 脂肪肉 瘤， 肺癌， 淋巴管内皮肉瘤 (lymphagioendotheliosarcoma)， 淋巴管肉瘤， 成淋巴细胞白血 病， 淋巴瘤 ( 何杰金氏和非何杰金氏 )， 膀胱、 乳腺、 结肠、 肺、 卵巢、 胰腺、 前列腺、 皮肤和子 宫的恶性肿瘤和过度增生病症， T 细胞或 B 细胞起源的淋巴样恶性肿瘤， 白血病， 淋巴瘤， 髓 质癌， 成髓细胞瘤， 黑素瘤， 脑膜瘤， 间皮瘤， 多发性骨髓瘤， 髓性白血病， 骨髓瘤， 粘液肉瘤， 成神经细胞瘤， 非小细胞肺癌， 少突神经胶质瘤， 口癌， 成骨性肉瘤， 卵巢癌， 胰腺癌， 乳头状 腺癌， 乳头状癌， 松果体癌， 真性红细胞增多症， 前列腺癌， 直肠癌， 肾细胞癌， 成视网膜细胞 瘤， 横纹肌肉瘤， 肉瘤， 皮脂腺癌， 精原细胞瘤， 皮肤癌， 小细胞肺癌， 实体瘤 ( 癌和肉瘤 )， 小 细胞肺癌， 胃癌， 鳞状细胞癌， 滑膜瘤， 汗腺癌， 甲状腺癌， 巨球蛋白血症， 睾丸瘤， 子宫癌和肾母细胞瘤。
     极 光 激 酶 在 胰 腺 癌 细 胞 中 的 牵 涉 在 Zhu， J.， 等 人， AURKA Amplification， Chromosome Instability， And Centrosome Abnormality in Human Pancreatic Carcinoma Cells.Cancer Genet.Cytogenet.， 2005.159(1) ： 第 10-17 页 ； 和 Li D.， Zhu J.， Firozi P.F.， 等 人 Overexpression of Oncogenic STK 15/BTAK/Aurora A Kinase in Human Pancreatic Cancer.Clin.Cancer Res.2003 ； 9： 991-7 中报道。
     极 光 激 酶 在 非 小 细 胞 肺 癌 中 的 牵 涉 在 mith， S.L.， 等 人， Overexpression of Aurora B Kinase(AURKB)in Primary Non-Small Cell Lung Carcinoma is Frequent， Generally Driven from One Allele， and Correlates with the Level of Genetic Instability.Br.J.Cancer， 2005.93(6) ： 第 719-729 页中报道。
     极 光 激 酶 在 前 列 腺 癌 中 的 牵 涉 在 Chieffi， P.， 等 人， Aurora B Expression Directly Correlates with Prostate Cancer Malignancy.Prostate， 2006.66(3) ： 第 326-33 页 ； 和 Chieffi P.， Cozzolino L.， Kisslinger A.， 等 人 Aurora B Expression Directly Correlates with Prostate Cancer Malignancy and Influences Prostate Cell Proliferation.Prostate 2006 ； 66 ： 326-33 中报道。
     极光激酶在头颈鳞状细胞癌中的牵涉在 Reiter， R.， 等人， Aurora Kinase A Messenger RNA Overexpression is Correlated with Tumor Progression and Shortened Survival in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma.Clin Cancer Res， 2006.12(17) ： 第 5136-41 页中报道。极光激酶在急性髓样白血病中的牵涉在 Walsby E.， Walsh V.， Pepper C.， Burnett A. 和 Mills K.Haematologica.2008 May ； 93(5) ： 662-9 中报道。
     极光激酶在乳腺癌中的牵涉在下述中报道 ： Tanaka T.， Kimura M.， Matsunaga K.， Fukada D.， Mori H.， Okano Y.Centrosomal Kinase AIK1 is Overexpressed in Invasive Ductal Carcinoma of The Breast.Cancer Res.1999 ； 59 ： 2041-4 ； Miyoshi Y.， Iwao K.， Egawa C.， Noguchi S.Association of Centrosomal Kinase STK15/BTAK Mrna Expression with Chromosomal Instability in Human Breast Cancers.Int. J.Cancer 2001 ； 92 ： 370-3 ； Hoque A.， Carter J.， Xia W.， 等人 Loss Of Aurora A/STK15/ BTAK Overexpression Correlates with Transition of in Situ to Invasive Ductal Carcinoma of the Breast.Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.2003 ； 12 ： 1518-22 ； Royce M.E.， Xia W.， Sahin A.A.， 等人 STK15/Aurora-A Expression in Primary Breast Tumors is Correlated with Nuclear Grade But Not With Prognosis.Cancer 2004 ； 100 ： 12-9 ； Bodvarsdottir S.K.， Hilmarsdottir H.， Birgisdottir V.， Steinarsdottir M.， Jonasson J.G.， Eyfjord J.E.， Aurora-A Amplification Associated with BRCA2 Mutation in Breast Tumours.Cancer Lett 2007 ； 248 ： 96-102 ； Sen S.， Zhou H.， White R.A.， A Putative Serine/Threonine Kinase Encoding Gene BTAK on Chromosome20q13 is Amplified and Overexpressed in Human Breast Cancer Cell Lines.Oncogene 1997 ； 14 ： 2195-200 ； Lo Y.L.， Yu J.C.， Chen S.T.， 等人 Breast Cancer Risk Associated with Genotypic Polymorphism of the Mitosisregulating Gene Aurora-A/STK15/BTAK. In.J.Cancer2005 ； 115 ： 276-83 ； Vidarsdottir L.， Bodvarsdottir S.K.， Hilmarsdottir H.， Tryggvadottir L.， Eyfjord J.E.， Breast Cancer Risk Associated with AURKA 91T a Polymorphismin Relation to BRCA Mutations.Cancer Lett 2007 ； 250 ： 206-12 ； Cox D.G.， Hankinson S.E.， Hunter D.J.， Polymorphisms of the Aurka(STK15/Aurora Kinase)Gene and Breast Cancer Risk(United States).Cancer Causes Control 2006 ； 17 ： 81-3 ； 和 Tchatchou S.， Wirtenberger M.， Hemminki K.， 等人 Aurora Kinases A and B and Familial Breast Cancer Risk.Cancer Lett2007 ； 247 ： 266-72。
     极光激酶在肺癌中的牵涉在下述中报道 ： Smith S.L.， Bowers N.L.， Betticher D.C.， 等人 Overexpression Of Aurora B Kinase(AURKB)in Primary Non small Cell Lung Carcinoma is Frequent， Generally Driven Fromone Allele， and Correlates with the Level Of Genetic Instability.Br.J.Cancer 2005 ； 93 ： 719-29 ； Xu H.T.， Ma L.， Qi F.J.， 等人 Expression of Serine Threonine Kinase15 is Associated with Poor Differentiation in Lung Squamous Cell Carcinoma and Adenocarcinoma.Pathol. Int.2006 ； 56 ： 375-80 ； Vischioni B.， Oudejans J.J.， Vos W.， Rodriguez J.A.， Giaccone G.Frequent Overexpression of Aurora B Kinase， a Novel Drug Target， in Non-Small Cell Lung Carcinoma Patients.Mol.Cancer Ther.2006 ； 5： 2905-13 ； 和 Gu J.， Gong Y.， Huang M.， Lu C.， Spitz M.R.， Wu X.Polymorphisms Of STK 15(Aurora-A)Gene and Lung Cancer Risk in Caucasians.Carcinogenesis 2007 ； 28 ： 350-5。
     极光激酶在膀胱癌中的牵涉在下述中报道 ： Comperat E.， Camparo P.， Haus R.，等 人 Aurora-A/STK-15 is a Predictive Factor for Recurrent Behaviour inNon-Invasive Bladder Carcinoma ： A Study Of128 Cases of Non-Invasive Neoplasms. Virchows Arch 2007 ； 450 ： 419-24 ； Fraizer G.C.， Diaz M.F.， Lee I.L.， Grossman H.B.， Sen S.Aurora-A/STK15/BTAK Enhances Chromosomal Instability in Bladder Cancer Cells.Int.J.Oncol.2004 ； 25 ： 1631-9 ； 和 Sen S.， Zhou H.， Zhang R.D.， 等人 Amplification/Overexpression of A Mitotic Kinase Gene in Human Bladder cancer. J.Natl.Cancer Inst.2002 ； 94 ： 1320-9。
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     极 光 激 酶 在 肝 癌 中 的 牵 涉 在 Jeng Y.M.， Peng S.Y.， Lin C.Y.， Hsu H.C.Overexpression and Amplification of Aurora-A in Hepatocellular Carcinoma. Clin.Cancer Res.2004 ； 10 ： 2065-71 中报道。
     极光激酶在头颈癌中的牵涉在下述中报道 ： Zhao X.， Li F.C.， Li Y.H.， 等 人 [Mutation of p53 and Overexpression Of STK15 in Laryngeal Squamous-Cell Carcinoma].Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2005 ； 27 ： 134-7 ； Li F.C.， Li Y.H.， Zhao X.， 等人 [Deletion of p15 and p16Genes and Overexpression of STK15 Gene in Human Laryngeal Squamous Cell Carcinoma].Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2003 ； 83 ： 316-9 ； Reiter R.， Gais P.， Jutting U.， 等人 Aurora Kinase A Messenger RNA Overexpression is Correlated with Tumor Progression and Shortened Survival in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma.Clin.Cancer Res.2006 ； 12 ： 5136-41 ； Qi G.， Ogawa I.， Kudo Y.， 等人 Aurora-B Expression and Its Correlation with Cell Proliferation and Metastasis in Oral Cancer.Virchows Arch 2007 ； 450 ： 297-302 ； 和 Tatsuka M.，Sato S.， Kitajima S.， 等人 Overexpression of Aurora-A Potentiates HRAS-mediated Oncogenic Transformation and is Implicated in Oral Carcinogenesis.Oncogene 2005 ； 4： 1122-7。
     极 光 激 酶 在 甲 状 腺 癌 中 的 牵 涉 在 Sorrentino R.， Libertini S.， Pallante P.L.， 等 人 Aurora B Overexpression Associates with the Thyroid Carcinoma Undifferentiated Phenotype and is Required for Thyroid Carcinoma Cell Proliferation.J.Clin.Endocrinol.Metab.2005 ； 90 ： 928-35 中报道。
     极光激酶在卵巢癌中的牵涉在下述中报道 ： Lassmann S.， Shen Y.， Jutting U.， 等人 Predictive Value of Aurora-A/STK15 Expression for Late Stage Epithelial Ovarian Cancer Patients Treated By Adjuvant Chemotherapy.Clin Cancer Res 2007 ； 13 ： 4083-91 ； 和 Landen C.N.， Jr.， Lin Y.G.， Immaneni A.，等 人 Overexpression of the Centrosomal Protein Aurora-A Kinase is Associated with Poor Prognosis in EpithelialOvarian Cancer Patients.Clin.Cancer Res.2007 ； 13 ： 4098-104。
     极 光 激 酶 在 肾 癌 中 的 牵 涉 在 Kurahashi T.， Miyake H.， Hara I.， Fujisawa M.Significance of Aurora-A Expression in Renal Cell Carcinoma.Urol.Oncol.2007 ； 25 ： 128-33 中报道。
     极光激酶在子宫内膜癌中的牵涉在 Moreno-Bueno G.， Sanchez-Estevez C.， Cassia R.， 等 人 Differential Gene Expression Profile in Endometrioid and Nonendometrioid Endometrial Carcinoma ： STK15 is Frequently Overexpressed and Amplified in Nonendometrioid Carcinomas.Cancer Res.2003 ； 63 ： 5697-702 中报道。
     极 光 激 酶 在 胃 癌 中 的 牵 涉 在 Ju H.， Cho H.， Kim Y.S.， 等 人 Functional Polymorphism 57Val ＞ Ile of Aurora Kinase A Associated with Increased Risk of Gastric Cancer Progression.Cancer Lett.2006 ； 242 ： 273-9 中报道。
     极光激酶在结肠癌中的牵涉在下述中报道： Nishida N.， Nagasaka T.， Kashiwagi K.， Boland C.R.， Goel A.High Copy Amplification of the Aurora-A Gene is Associated with Chromosomal Instability Phenotype in Human Colorectal Cancers.Cancer Biol.Ther.2007 ； 6： 525-33 ； Bischoff J.R.， Anderson L.， Zhu Y.， 等 人 A Homologue of Drosophila Aurora Kinase is Oncogenic and Amplified In Human Colorectal Cancers.EMBO J 1998 ； 17 ： 3052-65 ； Chen J.， Sen S.， Amos C.I.， 等 人 Association Between Aurora-A Kinase Polymorphisms and Age of Onset of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer in a Caucasian Population.Mol. Carcinog.2007 ； 46 ： 249-56 ； Hienonen T. ， Salovaara R. ， Mecklin J.P. ， Jarvinen H.， Karhu A.， Aaltonen L.A.Preferential Amplification of AURKA 91A(Ile31)in Familial Colorectal Cancers.Int.J.Cancer 2006 ； 118 ： 505-8 ； 和 Ewart-Toland A.， Briassouli P.， de Koning J.P.， 等人 Identification of Stk6/STK15 as a Candidate Low-Penetrance Tumor-Susceptibility Gene in Mouse and Human.Nat.Genet.2003 ； 34 ： 403-12。
     极光激酶在癌症中的牵涉在下述中报道 ： Lin， Y.S.， 等 人， Gene Expression Profiles of the Aurora Family Kinases.Gene Expr.， 2006.13(1) ： p.15-26 ； 和Ewart-Toland A.， Dai Q.， Gao Y.T.， 等人 Aurora-A/STK15 T+91A is a General Low Penetrance Cancer Susceptibility Gene ： A Meta-Analysis of Multiple Cancer Types.Carcinogenesis 2005 ； 26 ： 1368-73。
     KDR(VEGFR2) 在癌症中的牵涉和使用 VEGF 靶向治疗的研究在 Ellis， Lee M.， Hicklin， Daniel J.VEGF-Targeted Therapy ： Mechanisms Of Anti-Tumor Activity. Nature Reviews Cancer2008 ； 8： 579-591 中报道。
     极光激酶在膀胱癌、 乳腺癌、 宫颈癌、 结肠癌、 子宫内膜癌、 食管癌、 肺癌、 卵巢癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 直肠癌、 皮肤癌、 胃癌和甲状腺癌中的牵涉在 Nature Reviews/Cancer， 第 4 卷， 2004 年 12 月中报道。
     本发明的方法一般涉及给需要治疗性处理的受试者施用有效量的式 (I) 的化合 物。治疗有效量的具有式 (I) 的化合物取决于治疗的接受者、 待治疗的疾病及其严重性、 包 含其的组合物、 施用时间、 施用途径、 治疗持续时间、 效力、 清除速率和是否共施用另一种药 物。用于制备待以单一剂量或分份剂量每日施用于患者的组合物的具有式 (I) 的化合物的 量是约 0.03- 约 200mg/kg 体重。单一剂量组合物含有这些量或其约数的组合。
     联合治疗
     本发明进一步提供了使用与一种或多种另外活性剂组合的本发明的化合物或组 合物的方法。
     当与下述试剂一起使用， 并且与这些试剂中的一种或多种组合时， 具有式 (I) 的 化合物预期是有用的 ： 烷化剂、 血管发生抑制剂、 抗体、 抗代谢药、 抗有丝分裂物质、 抗增殖 剂、 抗病毒剂、 极光激酶抑制剂、 凋亡启动子 ( 例如 Bcl-xL、 Bcl-w 和 Bfl-1) 抑制剂、 死亡受 体途径的激活物、 Bcr-Abl 激酶抑制剂、 BiTE( 双特异性 T 细胞衔接子 ) 抗体、 抗体药物缀 合物、 生物学应答调节剂、 细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂、 细胞周期抑制剂、 环氧化酶 -2 抑制剂、 DVDs、 白血病病毒癌基因同系物 (ErbB2) 受体抑制剂、 生长因子抑制剂、 热休克蛋 白 (HSP)-90 抑制剂、 组蛋白脱乙酰基酶 (HDAC) 抑制剂、 激素疗法、 免疫学、 凋亡蛋白质抑制 剂 (IAPs) 的抑制剂、 嵌入抗生素、 激酶抑制剂、 驱动蛋白抑制剂、 Jak2 抑制剂、 雷帕霉素的 哺乳动物靶抑制剂、 微小 RNA’ s、 丝裂原激活的细胞外信号调节的激酶抑制剂、 多价结合蛋 白、 非甾体抗炎药 (NSAIDs)、 聚 -ADP( 腺苷二磷酸 )- 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂、 铂化疗药 物、 polo 样激酶 (Plk) 抑制剂、 磷酸肌醇 -3 激酶 (PI3K) 抑制剂、 蛋白酶体抑制剂、 嘌呤类 似物、 嘧啶类似物、 受体酪氨酸激酶抑制剂、 etinoids/deltoids 植物生物碱、 小抑制性核糖 核酸 (siRNAs)、 拓扑异构酶抑制剂、 遍在蛋白连接酶抑制剂等。
     BiTE 抗体是通过同时结合 2 个细胞指导 T 细胞攻击癌细胞的双特异性抗体。T 细 胞随后攻击靶癌细胞。BiTE 抗体的例子包括但不限于阿德木单抗 (Micromet MT201)、 兰妥 莫单抗 (Micromet MT103) 等。
     SiRNAs 是具有内源 RNA 碱基或化学修饰的核苷酸的分子。修饰不取消细胞活性， 而是赋予增加的稳定性和 / 或增加的细胞效力。化学修饰的例子包括硫代磷酸酯基团、 2′ - 脱氧核苷酸、 含 2′ -OCH3- 核糖核苷酸、 2′ -F- 核糖核苷酸、 2′ - 甲氧基乙基核糖核 苷酸、 其组合等。siRNA 可以具有不同长度 ( 例如 1O-200bps) 和结构 ( 例如发夹、 单/双 链、 凸起、 切口 / 缺口、 错配 )， 且在细胞中加工， 以提供主动基因沉默。双链 siRNA(dsRNA) 可以具有在每条链上相同数目的核苷酸 ( 平端 ) 或不对称末端 ( 突出端 )。1-2 个核苷酸的突出端可以存在于有义和 / 或反义链上， 以及存在于给定链的 5′ - 末端和 / 或 3′ - 末 端上。
     多价结合蛋白是包含 2 个或更多抗原结合位点的结合蛋白。多价结合蛋白被改造 为具有 3 个或更多抗原结合位点， 并且一般不是天然存在的抗体。术语 “多特异性结合蛋 白” 意指能够结合 2 个或更多相关或无关靶的结合蛋白。双重可变结构域 (DVD) 结合蛋白 是四价或多价结合蛋白结合蛋白， 包含 2 个或更多抗原结合位点。此类 DVDs 可以是单特异 性的 ( 即能够结合一种抗原 ) 或多特异性的 ( 即能够结合 2 种或更多抗原 )。包含 2 条重 链 DVD 多肽和 2 条轻链 DVD 多肽的 DVD 结合蛋白被称为 DVD Ig’ s。DVD Ig 的每一半包含 重链 DVD 多肽、 轻链 DVD 多肽和 2 个抗原结合位点。每个结合位点包含重链可变结构域和 轻链可变结构域， 具有总共 6 个 CDRs 涉及抗原结合 / 抗原结合位点。多特异性 DVDs 包括 DVD 结合蛋白， 其结合 DLL4 和 VEGF、 或 C-met 和 EFGR 或 ErbB3 和 EGFR。
     烷 化 剂 包 括 六 甲 蜜 胺、 AMD-473、 AP-5280、 apaziquone、苯 达 莫 司 汀、 brostallicin、 白消安、 卡波醌、 卡莫司汀 (BCNU)、 苯丁酸氮芥、 CLORETAZINE ( 拉莫司汀、 VNP 40101M)、 环磷酰胺、 氨烯咪胺、 雌氮芥、 福莫司汀、 葡磷酰胺、 异环磷酰胺、 KW-2170、 罗 莫司汀 (CCNU)、 马磷酰胺、 美法仑、 二溴甘露醇、 二溴卫矛醇、 尼莫司汀、 氮芥 N- 氧化物、 雷 莫司汀、 替莫唑胺、 噻替派、 TREANDA ( 苯达莫司汀 )、 曲奥舒凡、 rofosfamide 等。 血管发生抑制剂包括内皮特异性受体酪氨酸激酶 (Tie-2) 抑制剂、 表皮生长 因 子 受 体 (EGFR) 抑 制 剂、 胰 岛 素 生 长 因 子 -2- 受 体 (IGFR-2) 抑 制 剂、 基质金属蛋白 酶 -2(MMP-2) 抑 制 剂、 基 质 金 属 蛋 白 酶 -9(MMP-9) 抑 制 剂、 血小板衍生生长因子受体 (PDGFR) 抑制剂、 凝血酶敏感蛋白类似物、 血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶 (VEGFR) 抑制 剂等。
     抗代谢药包括 ALIMTA ( 培美曲塞二钠， LY231514， MTA)， 5- 阿扎胞苷、 XELODA
     ( 卡培他滨 )、 卡莫氟、 LEUSTAT ( 克拉屈滨 )、 氟法拉滨、 阿糖胞苷、 阿糖胞苷十八烷基 磷酸盐、 胞嘧啶阿糖核苷、 地西他滨、 去铁胺、 去氧氟尿苷、 依氟鸟氨酸、 EICAR(5- 乙炔 基 -1-β-D- 呋喃核糖基咪唑 -4- 甲酰胺 )、 依诺他滨、 ethnylcytidine、 氟达拉滨、 单独或与 甲酰四氢叶酸组合的 5- 氟尿嘧啶、 GEMZAR ( 吉西他滨 )、 羟基脲、 ALKERAN ( 美法仑 )、 巯 嘌呤、 6- 巯嘌呤核苷、 氨甲蝶呤、 霉酚酸、 奈拉滨、 诺拉曲塞、 十八烷基磷酸盐、 pelitrexol、 喷司他丁、 雷替曲塞、 病毒唑、 triapine、 三甲曲沙、 S-1、 噻唑羧胺核苷、 替加氟、 TS-1、 阿糖 腺苷、 UFT 等。
     抗病毒剂包括利托那韦、 羟氯喹等。
     极光激酶抑制剂包括 ABT-348、 AZD-1152、 MLN-8054、 VX-680、 极光 A 特异性激酶抑 制剂、 极光 B 特异性激酶抑制剂、 泛极光激酶抑制剂等。
     Bcl-2 蛋 白质 抑制剂包括 AT-101((-) 棉 子酚 )、 GENASENSE (G3139 或奥利默 森 (Bcl-2- 靶向反义寡核苷酸 ))、 IPI-194、 IPI-565、 N-(4-(4-((4 ′ - 氯 (1， 1 ′ - 联苯 基 )-2- 基 ) 甲基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 苯甲酰基 )-4-(((1R)-3-( 二甲基氨基 )-1-(( 苯基硫 烷基 ) 甲基 ) 丙基 ) 氨基 )-3- 硝基苯磺酰胺 )(ABT-737)、 N-(4-(4-((2-(4- 氯苯基 )-5， 5- 二 甲 基 -1- 环 己 -1- 烯 -1- 基 ) 甲 基 ) 哌 嗪 -1- 基 ) 苯 甲 酰 基 )-4-(((1R)-3-( 吗 啉 -4- 基 )-1-(( 苯基硫烷基 ) 甲基 ) 丙基 ) 氨基 )-3-(( 三氟甲基 ) 磺酰基 ) 苯磺酰胺 (ABT-263)、 GX-070(obatoclax) 等。Bcr-Abl 激酶抑制剂包括 DASATINIB (BMS-354825)、 GLEEVEC ( 伊马替尼 ) 等。CDK 抑制剂包括 AZD-5438、 BMI-1040、 BMS-032、 BMS-387、 CVT-2584、 黄酮吡醇、 GPC-286199、 MCS-5A、 PD0332991、 PHA-690509、 seliciclib(CYC-202、 R-roscovitine)、 ZK-304709 等。
     COX-2 抑 制 剂 包 括 ABT-963、 ARCOXIA ( 依 托 考 昔 )、 BEXTRA ( 伐 地 昔 布 )、 BMS347070、 CELEBREX ( 塞来昔布 )、 COX-189( 鲁米昔布 )、 CT-3、 DERAMAXX ( 地拉考昔 )、 JTE-522、 4- 甲基 -2-(3， 4- 二甲基苯基 )-1-(4- 氨磺酰基苯基 -1H- 吡咯 )、 MK-663( 依托考 昔 )、 NS-398、 帕瑞考昔、 RS-57067、 SC-58125、 SD-8381、 SVT-2016、 S-2474、 T-614、 VIOXX ( 罗非昔布 ) 等。
     EGFR 抑制剂包括 ABX-EGF、 抗 EGFR 免疫脂质体、 EGF- 疫苗、 EMD-7200、 ERBITUX ( 西妥昔单抗 )、 HR3、 IgA 抗体、 IRESSA ( 吉非替尼 )、 TARCEVA ( 厄洛替尼或 OSI-774)、 TP-38、 EGFR 融合蛋白、 TYKERB ( 拉帕替尼 ) 等。
     ErbB2 受 体 抑 制 剂 包 括 CP-724-714、 CI-1033( 卡 纽 替 尼 )、 HERCEPTIN ( 曲 妥 珠 单 抗 )、 TYKERB ( 拉 帕 替 尼 )、 OMNITARG (2C4、 帕 妥 珠 单 抗 )、 TAK-165、 GW-572016(ionafarnib) 、GW-282974 、EKB-569 、PI-166 、dHER2(HER-2 疫 苗 )、 APC-8024(HER2 疫苗 )、 抗 HER/2neu 双特异性抗体、 B7.her2IgG3、 AS HER2 三功能双特异性 抗体、 mAB AR-209、 mAB 2B-1 等。
     组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩肽、 LAQ-824、 MS-275、 trapoxin、 辛二酰基替苯胺 异羟肟酸 (SAHA)、 TSA、 丙戊酸等。
     HSP-90 抑制剂包括 17-AAG-nab、 17AAG、 CNF-101、 CNF-1010、 CNF-2024、 17-DMAG、 格尔德霉素、 IPI-504、 KOS-953、 MYCOGRAB ( 针对 HSP-90 的人重组抗体 )、 NCS-683664、 PU24FCl、 PU-3、 根赤壳菌素、 SNX-2112、 STA-9090、 VER49009 等。
     凋 亡 蛋 白 质 的 抑 制 剂 的 抑 制 剂 包 括 HGS1029、 GDC-0145、 GDC-0152、 LCL-161、 LBW-242 等。
     抗 体 药 物 缀 合 物 包 括 抗 CD22-MC-MMAF、 抗 CD22-MC-MMAE、 抗 CD22-MCC-DM1、 CR-011-vcMMAE、 PSMA-ADC、 MEDI-547、 SGN-19Am、 SGN-35、 SGN-75 等。
     死亡受体途径的激活物包括 TRAIL、 靶向 TRAIL 或死亡受体 ( 例如 DR4 和 DR5) 的 抗体或其他试剂， 例如 Apomab、 帕尼单抗、 ETR2-ST01、 GDC0145( 来沙木单抗 )、 HGS-1029、 LBY-135、 PRO-1762 和曲妥珠单抗。
     驱 动 蛋 白 抑 制 剂 包 括 Eg5 抑 制 剂 例 如 AZD4877、 ARRY-520 ； CENPE 抑 制 剂 例 如 GSK923295A 等。
     JAK-2 抑制剂包括 CEP-701( 来他替尼 )、 XL019、 INCB018424 等。
     MEK 抑制剂包括 ARRY-142886、 ARRY-438162、 PD-325901、 PD-98059 等。
     mTOR 抑制剂包括 AP-23573， CCI-779， 依维莫司， RAD-001， 雷帕霉素， 西罗莫司， ATP- 竞争性 TORC1/TORC2 抑制剂， 包括 PI-103、 PP242、 PP30、 Torin 1 等。
     非甾体抗炎药包括 AMIGESIC ( 双水杨酸酯 )、 DOLOBID ( 二氟尼柳 )、 MOTRIN( 布洛芬 )、 ORUDIS ( 酮洛芬 )、 RELAFEN ( 萘丁美酮 )、 FELDENE ( 吡罗昔康 )、 布洛芬乳 膏、 ALEVE ( 萘普生 ) 和 NAPROSYN ( 萘普生 )、 VOLTAREN ( 双氯芬酸 )、 INDOCIN ( 吲 哚美辛 )、 CLINORIL ( 舒林酸 )、 TOLECTIN ( 托美丁 )、 LODINE ( 依托度酸 )、 TORADOL( 酮咯酸 )、 DAYPRO ( 奥沙普秦 ) 等。
     PDGFR 抑制剂包括 C-451、 CP-673、 CP-868596 等。 铂化疗药物包括顺铂、 ELOXATIN ( 奥沙利铂 )、 依铂、 洛铂、 奈达铂、 PARAPLATIN( 卡铂 )、 沙铂、 吡铂等。
     Polo 样激酶抑制剂包括 BI-2536 等。
     磷酸肌醇 -3 激酶 (PI3K) 抑制剂包括渥曼青霉素、 LY294002、 XL-147、 CAL-120、 ONC-21、 AEZS-127、 ETP-45658、 PX-866、 GDC-0941、 BGT226、 BEZ235、 XL765 等。
     凝血酶敏感蛋白类似物包括 ABT-510、 ABT-567、 ABT-898、 TSP-1 等。
     VEGFR 抑制剂包括 AVASTIN ( 贝伐珠单抗 )、 ABT-869、 AEE-788、 ANGIOZYMETM( 抑 制血管发生的核酶 (Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder， CO.) 和 Chiron(Emeryville， CA))、阿 西 替 尼 (AG-13736)、 AZD-2171、 CP-547,632、 IM-862、 MACUGEN( 哌 加 他 尼 )、 NEXAVAR ( 索 拉 非 尼、 BAY43-9006)、帕 唑 帕 尼 (GW-786034)、瓦 他 拉 尼 (PTK-787、 SU-11248)、 VEGF 阱、 ZACTIMATM( 凡德他尼、 ZD-6474)、 ZK-222584)、 SUTENT ( 舒尼替尼、 GA101、 ofatumumab、 ABT-806(mAb-806)、 ErbB3 特异性抗体、 BSG2 特异性抗体、 DLL4 特异性 抗体和 C-met 特异性抗体等。 抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星、 放线菌素 D、 氨柔比星、 蒽环霉素、 阿霉素、 BLENOXANE ( 博来霉素 )、 柔红霉素、 CAELYX 或 MYOCET ( 多柔比星脂质体 )、 依沙芦星、
     epirbucin、 glarubicin、 ZAVEDOS ( 伊达比星 )、 丝裂霉素 C、 奈莫柔比星、 新制癌菌素、 培 洛霉素、 吡柔比星、 蝴蝶霉素、 苯马聚合物、 链佐星、 VALSTAR ( 戊柔比星 )、 净司他丁等。 拓 扑 异 构 酶 抑 制 剂 包 括 阿 柔 比 星、 9- 氨 基 喜 树 碱、 氨 萘 非 特、 安 吖 啶、 becatecarin、 贝洛替康、 BN-80915、 CAMPTOSAR ( 盐酸伊立替康 )、 喜树碱、 CARDIOXANE
     ( 右雷佐生 )、 二氟替康、 艾特咔林、 ELLENCE 或 PHARMORUBICIN ( 表柔比星 )、 依托泊 苷、 依沙替康、 10- 羟基喜树碱、 吉马替康、 勒托替康、 米托蒽醌、 鲁比替康、 pirarbucin、 pixantrone、 卢比替康、 索布佐生、 SN-38、 他氟前列素、 托泊替康等。
     抗体包括 AVASTIN ( 贝伐珠单抗 )、 CD40 特异性抗体、 chTNT-1/B、 地诺单抗、 ERBITUX ( 西妥昔单抗 )、 HUMAX-CD4 ( 扎木单抗 )、 IGF1R 特异性抗体、 林妥珠单抗、 PANOREX ( 依决洛单抗 )、 RENCAREX (WX G250)、 RITUXAN ( 利妥昔单抗 )、 ticilimumab、 trastuzimab( 曲妥珠单抗 )、 CD20 抗体 I 和 II 型等。
     激 素 疗 法 包 括 ARIMIDEX ( 阿 那 曲 唑 )、 AROMASIN ( 依 西 美 坦 )、 阿 佐 昔 芬、 CASODEX ( 比卡鲁胺 )、 CETROTIDE ( 西曲瑞克 )、 地加瑞克、 地洛瑞林、 DESOPAN ( 曲洛司 坦 )、 地塞米松、 DROGENIL ( 氟他胺 )、 EVISTA ( 雷洛昔芬 )、 AFEMATM( 法倔唑 )、 FARESTON ( 托瑞米芬 )、 FASLODEX ( 氟维司群 )、 FEMARA ( 来曲唑 )、 福美坦、 糖皮质激素、 HECTOROL ( 度骨化醇 )、 RENAGEL ( 碳酸司维拉姆 )、 拉索昔芬、 乙酸亮丙瑞林、 MEGACE ( 甲地孕 酮 )、 MIFEPREX ( 米非司酮 )、 NILANDRONTM( 尼鲁米特 )、 NOLVADEX ( 柠檬酸他莫西芬 )、 泼尼松、 PROPECIA ( 非那雄胺 )、 rilostane、 SUPREFACT ( 布舍瑞 PLENAXISTM( 阿巴瑞克 )、 林 )、 TRELSTAR ( 促黄体激素释放激素 (LHRH))、 VANTAS ( 组氨瑞林植入剂 )、 VETORYL ( 曲洛司坦或 modrastane)、 ZOLADEX (fosrelin、 戈舍瑞林 ) 等。
     Deltoids 和视黄素包括西奥骨化醇 (EB 1089、 CB 1093)、 来沙骨化醇 (KH1060)、芬维 A 胺、 PANRETIN ( 阿维 A 酸 )、 ATRAGEN ( 维甲酸脂质体 )、 TARGRETIN ( 贝沙罗汀 )、 LGD-1550 等。 PARP 抑 制 剂 包 括 ABT-888(veliparib)、奥 拉 帕 尼、 KU-59436、 AZD-2281、 AG-014699、 BSI-201、 BGP-15、 INO-1001、 ONO-2231 等。
     植物生物碱包括但不限于长春新碱、 长春碱、 长春地辛、 长春瑞滨等。
     蛋白酶体抑制剂包括 VELCADE ( 硼替佐米 )、 MG132、 NPI-0052、 PR-171 等。
     免 疫 学 的 例 子 包 括 干 扰 素 及 其 他 免 疫 增 强 剂。 干 扰 素 包 括 干 扰 素 α， 干扰 素 α-2a， 干扰素 α-2b， 干扰素 β， 干扰素 γ-1a， ACTIMMUNE ( 干扰素 γ-1b) 或干扰素 γ-n1， 其组合等。其他试剂包括 ALFAFERONE (IFN-α)， BAM-002( 氧化谷胱甘肽 )， BEXXAR ( 托西莫单抗 )， CAMPATH ( 阿仑珠单抗 )， CTLA4( 细胞毒 BEROMUN ( 他索那敏 )， 性淋巴细胞抗原 4)， 达卡巴嗪， 地尼白介素， 依帕珠单抗， GRANOCYTE ( 来格司亭 )， 香菇多 糖， 白细胞 α 干扰素， 咪喹莫特， MDX-010( 抗 CTLA-4)， 黑色素疫苗， 米妥莫单抗， 莫拉司亭， TM MYLOTARG ( 吉妥珠单抗奥唑米星 )， NEUPOGEN ( 非格司亭 )， OncoVAC-CL， OVAREX ( 奥 戈伏单抗 )， 帕尼单抗 (Y-muHMFG1)， PROVENGE (sipuleucel-T)， 沙格司亭， sizofilan( 西 佐喃 )， 替西白介素， THERACYS ( 卡介苗 )、 乌苯美司， VIRULIZIN ( 免疫治疗， Lorus Pharmaceuticals)， Z-100(Maruyama 的特异性物质 (SSM))， WF-10(Tetrachlorodecaoxide ZADAXIN ( 胸腺法新 )， ZENAPAX ( 达可珠单抗 )， (TCDO))， PROLEUKIN ( 阿地白介素 )， ZEVALIN (90Y- 替伊莫单抗 ) 等。 生物学应答调节剂是这样的试剂， 其修饰活生物的防御机制或生物学应答， 例如 组织细胞的存活、 生长或分化， 以导向它们， 以具有抗瘤活性， 并且包括云芝多糖、 香菇多 糖、 西佐喃、 溶链菌制剂 PF-3512676(CpG-8954)、 乌苯美司等。
     嘧啶类似物包括阿糖胞苷 (ara C 或阿糖胞苷 C)、 胞嘧啶阿糖核苷、 去氧氟尿苷、 FLUDARA ( 氟达拉滨 )、 5-FU(5- 氟尿嘧啶 )、 氟尿苷、 GEMZAR ( 吉西他滨 )、 TOMUDEX
     (ratitrexed( 雷替曲塞 ))、 TROXATYLTM( 三乙酰尿苷曲沙他滨 ) 等。
     嘌呤类似物包括 LANVIS ( 硫鸟嘌呤 ) 和 PURI-NETHOL ( 巯嘌呤 )。 抗有丝分裂剂包括巴他布林、 环氧噻酮 D(KOS-862)、 N-(2-((4- 羟苯基 ) 氨基 ) 吡啶 -3- 基 )-4- 甲氧基苯磺酰胺、 ixabepilone(BMS247550)、 紫杉醇、 TAXOTERE ( 多西他
     赛 )、 PNU100940(109881)、 帕土匹龙、 XRP-9881(larotaxel)、 长春氟宁、 ZK-EPO( 合成环氧 噻酮 ) 等。
     遍在蛋白连接酶抑制剂包括 MDM2 抑制剂例如 nutlins、 NEDD8 抑制剂例如 MLN4924 等。
     本发明的化合物还可以用作增强放射疗法功效的放射致敏剂。 放射疗法的例子包 括外线束放射疗法、 远距放射疗法、 近距放射疗法以及封闭、 非封闭源放射疗法等。
     另 外，具 有 式 (I) 的 化 合 物 可 以 与 其 他 化 学 治 疗 剂 组 合，例 如 ABRAXANETM(ABI-007)、 ABT-100( 法呢基转移酶抑制剂 )、 ADVEXIN (Ad5CMV-p53 疫苗 )、 ALTOCOR 或 MEVACOR ( 洛伐他汀 )、 AMPLIGEN ( 聚 I: 聚 C12U， 合成 RNA)、 APTOSYN ( 依昔 舒林 )、 AREDIA ( 帕米膦酸 )、 arglabin、 L- 天冬酰胺酶、 阿他美坦 (1- 甲基 -3， 17- 二酮 - 雄 甾 -1， 4- 二烯 )、 AVAGE ( 他扎罗汀 )、 AVE-8062( 考布他汀衍生物 )、 BEC2( 米妥莫单抗 )、 恶 液质素或恶病质素或 ( 肿瘤坏死因子 )、 canvaxin( 疫苗 )、 CEAVAC ( 癌症疫苗 )、 CELEUK( 西莫白介素 )、 CEPLENE ( 组胺二盐酸盐 )、 CERVARIX ( 人乳头状瘤病毒疫苗 )、 CHOP (C ： CYTOXAN ( 环磷酰胺 ) ； H： ADRIAMYCIN ( 羟基多柔比星 ) ； O： 长春新碱 (ONCOVIN )； P： 泼尼松 )、 CYPATTM( 乙酸环丙孕酮 )、 考布他汀 A4P、 DAB(389)EGF( 经由 His-Ala 接 头与人表皮生长因子融合的白喉毒素的催化和易位结构域 ) 或 TransMID-107RTM( 白喉毒 素 )、 达卡巴嗪、 更生霉素、 5， 6- 二甲基呫吨酮 -4- 乙酸 (DMXAA)、 恩尿嘧啶、 EVIZONTM( 乳 酸角鲨胺 )、 DIMERICINE (T4N5 脂质体洗剂 )、 discodermolide、 DX-8951f( 依沙替康甲 磺酸盐 )、 enzastaurin、 EPO-906( 环氧噻酮 B)、 GARDASIL ( 四价人乳头状瘤病毒 (6、 11、 16、 18 型 ) 重组疫苗 )、 GASTRIMMUNE 、 GENASENSE 、 GMK( 神经节苷脂缀合物疫苗 )、 卤夫酮、 histerelin、 羟基脲、 伊班膦酸、 IGN-101、 IL-13-PE38、 GVAX ( 前列腺癌疫苗 )、 IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)、 IL-13- 假 单 胞 菌 外 毒 素、 干 扰 素 -α、 干扰 TM TM 素 -γ、 JUNOVAN 或 MEPACT ( 米伐木肽 )、 lonafarnib、 5， 10- 亚甲基四氢叶酸、 米替福新 ( 十六烷基胆碱磷酸 )、 NEOVASTAT (AE-941)、 NEUTREXIN ( 葡醛酸三甲曲沙 )、 NIPENT ( 喷司他丁 )、 ONCONASE ( 核糖核酸酶 )、 ONCOPHAGE ( 黑素瘤疫苗治疗 )、 ONCOVAX (IL-2 疫苗 )、 ORATHECINTM( 卢比替康 )、 OSIDEM ( 基于抗体的细胞药物 )、 OVAREX MAb( 鼠单克 隆抗体 )、 紫杉醇、 PANDIMEXTM( 来自人参的糖苷配基皂苷， 包含 20(S)- 原人参二醇 (aPPD) 和 20(S)- 原人参三醇 (aPPT))、 帕木单抗、 PANVAC -VF( 研究的癌症疫苗 )、 培门冬酶、 PEG REVLIMID ( 来那度 干扰素 A、 脱氢雌马酚、 丙卡巴肼、 瑞马司他、 REMOVAB ( 卡妥索单抗 )、 胺 )、 RSR13( 乙法昔罗 )、 REVLIMID LA( 兰瑞肽 )、 SORIATANE ( 阿维 A)、 星状孢子素 ( 链 霉菌属星状孢子 )、 talabostat(PT100)、 TARGRETIN ( 贝沙罗汀 )、 TAXOPREXIN (DHA- 紫 TLK-286)、 temilifene、 TEMODAR ( 替莫唑胺 )、 替米 杉醇 )、 TELCYTA (canfosfamide、 利 芬、 沙 利 度 胺、 THERATOPE (STn-KLH)、 thymitaq(2- 氨 基 -3， 4- 二 氢 -6- 甲 基 -4- 氧 含有来自肿瘤坏死 代 -5-(4- 吡啶基硫代 ) 喹唑啉二盐酸盐 )、 TNFERADETM( 腺病毒载体 ： 因子 -α 的基因的 DNA 载体 )、 TRACLEER 或 ZAVESCA ( 波生坦 )、 维甲酸 (Retin-A)、 粉 防己碱、 TRISENOX ( 三氧化二砷 )、 VIRULIZIN 、 ukrain( 来自较大的白屈菜植物的生物 碱衍生物 )、 vitaxin( 抗 αvβ3 抗体 )、 XCYTRIN ( 莫特沙芬钆 )、 XINLAYTM( 阿曲生坦 )、 XYOTAXTM( 聚谷氨酸紫杉醇 )、 YONDELIS ( 曲贝替定 )、 ZD-6126、 ZINECARD ( 右雷佐生 )、 ZOMETA ( 唑来膦酸 )、 佐柔比星等。 实施例 实施例 1
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     实施例 1A
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰 胺
     在 室 温 用 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶 (1.129g， 6.76mmol) 处 理 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺三氟乙酸盐 (WO2005/118544、 WO2006/055561
     和 WO2006/133426)(1.5g， 5.63mmol) 和碳酸氢钠 (0.947g， 11.27mmol) 的 21ml 2 ∶ 1 甲 醇 / 水轻悬液。将在 1 小时后增稠的所得到的混合物在室温搅拌 90 小时。将混合物用水 (20ml) 稀释 ； 并且将悬液用 NaCl 饱和且用乙酸乙酯 (4×20ml) 萃取。将有机层用硫酸镁 干燥， 过滤且浓缩 ； 并且将所得到的固体悬浮于 10ml 5％甲醇 / 二氯甲烷中， 且用二氯甲烷 洗涤过滤， 以提供标题化合物。
     实施例 1B
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     用 1 滴浓 HCl 处理 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3-(2- 氯 -5- 氟嘧啶 -4- 基氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 (100mg， 0.354mmol) 和 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺 (41.2mg， 0.424mmol) 的 2- 丙醇 (1.5ml) 悬液， 并且在密封管中在 85℃加热 10 小时。将混合物冷却 且用乙酸乙酯稀释。用 w/2M 碳酸氢钠 (20ml) 处理这种混合物， 并且将有机层用硫酸镁干 燥， 过滤且浓缩。使粗产物快速色谱 (30mm ； 7％甲醇 /CH2Cl2 至 9％甲醇 /CH2Cl2)， 以提供标 1 题化合物。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.11(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.43-2.61(m， 1H)， 2.79(br s， 1H)， 2.87(brs， 1H)， 2.79(none， 1H)， 2.87(s， 1H)， 3.77(s， 3H)， 4.10(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 6.17-6.46(m， 2H)， 7.21(s， 1H)， 7.30-7.56(m， 2H)， 7.73(s， + 2H)， 7.83(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)， 8.89(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e344(M+H) .
     实施例 2
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 - 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 1 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm1.41(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 2.18(d， J＝ 8.8Hz， 1H)， 2.66(s， 1H)， 2.83(s， 1H)， 3.76(s， 3H)， 5.90(d， J ＝ 5.8Hz， 1H)， 6.18-6.38(m， 2H)， 6.82(brs， 1H)， 6.94(br s， 1H)， 7.32(br s， 1H)， 7.44(s， 1H)， 7.75(m， 2H)， 8.75(br s， + 1H) ； MS(ESI(+))m/e 326(M+H) .
     实施例 3
     N4-[(1S， 2S， 4R)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-5- 氟 -N2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺和 N4-[(1R， 2R， 4S)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-5- 氟 -N2-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+/-)- 二 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺。 1 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 0.95-1.37(m， 3H)， 1.38-1.79(m， 5H)， 2.15-2.38(m， 2H)， 3.64-3.94(m， 4H)， 6.99(d， J ＝ 6.4Hz， 1H)， 7.42(s， 1H)， 7.64-7.86(m， 2H)， 8.78(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e303(M+H) .
     实施例 4
     (1S， 2R)-2-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环戊烷甲酰胺和 (1R， 2S)-2-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 }氨基 ) 环戊烷甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2R)-2- 氨基环戊烷甲酰胺代替 1 实施例 1A 中的 (1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.48-1.67(m， 1H)， 1.67-2.06(m， 5H)， 2.91(q， J ＝ 7.7Hz， 1H)， 3.76(s， 3H)， 4.31-4.56(m， 1H)， 6.81(d， J ＝ 6.7Hz， 1H)， 7.00(s， 1H)， 7.29-7.51(m， 2H)， 7.75(s， 1H)， + 7.81(d， J ＝ 3.6Hz， 1H)， 8.84(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 320(M+H) .
     实施例 5
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氟 -2-(1H- 吡唑 -4- 基氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氟 -2-(1H- 吡唑 -4- 基氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲 1 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm1.41(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.10(d， J＝ 8.7Hz， 1H)， 2.82(s， 1H)， 2.88(s， 1H)， 6.18-6.48(m， 2H)， 7.22(s， 1H)， 7.30-7.58(m， 2H)， + 7.74(s， 1H)， 7.69-7.87(m， 2H)， 8.90(s， 1H)， 12.37(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e330(M+H) .
     实施例 6
     异丙基 {4-[(4-{[(1R， 2R， 3S， 4S)-3-( 氨基羰基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 氨基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 乙酸酯和异丙基 {4-[(4-{[(1S， 2S， 3R， 4R)-3-( 氨基羰基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-5- 氟嘧啶 -2- 基 ) 氨基 ]-1H- 吡 唑 -1- 基 } 乙酸酯
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸代替实 1 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.06-1.28(m， 7H)， 1.40(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.11(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.79(s， 1H)， 2.87(s， 1H)， 4.10(t， J＝ 7.3Hz， 1H)， 4.83-5.10(m， 3H)， 6.16-6.42(m， 2H)， 7.21(s， 1H)， 7.36-7.60(m， 2H)， 7.73(s， + 1H)， 7.77-7.89(m， 2H)， 8.97(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e430(M+H) .
     实施例 7
     乙 基 (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 羧 酸 酯 和 乙 基 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 羧酸酯
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)- 乙基 3- 氨基二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 羧 酸 酯 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 1 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 0.86(t， J ＝ 7.1Hz， 3H)， 1.50(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.25-2.35(m， 1H)， 2.65(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 2.81(s， 1H)， 2.95(s， 1H)， 3.70-3.78(m， 3H)， 3.78-3.93(m， 2H)4.39(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 6.19-6.40(m， 2H)， 6.91(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 7.44(s， 1H)， 7.73(s， 1H)， 7.81(d， J ＝ 4.0Hz， 1H)， 8.81(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 373(M+H) .
     实施例 8
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氟嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({2-[(1- 乙 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氟嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.29-1.38(m， 3H)， 1.41(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 2.12(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 2.79(s， 1H)， 2.87(s， 1H)， 3.99-4.20(m， 3H)， 6.22-6.38(m， 2H)， 7.20(s， 1H)， 7.37(s， 1H)， 7.46(s， 1H)， 7.71(s， 1H)， 7.76(s， 1H)， + 7.83(d， J ＝ 3.7Hz， 1H)， 8.88(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 358(M+H) .
     实施例 9
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰 胺
     实施例 9A
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 -N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3- 氨基 -N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     在室温向 (+/-)- 外 -4- 氧代 -3- 叔丁氧羰基氮杂 - 三环 [4.2.1.0(2， 5)] 壬 -7- 烯 (1g， 4.25mmol)(WO2005/118544、 WO2006/055561 和 WO2006/133426) 的 71ml 乙酸乙酯溶液 中， 通过注射器逐滴加入甲胺 (21.25ml， 42.5mmol)(2M THF 溶液 )。将溶液搅拌 17 小时， 这之后将混合物用盐水 (20ml) 洗涤， 用 Mg2SO4 干燥， 过滤且浓缩。将所得到的材料用 22ml 4 ∶ 1CH2Cl2/TFA 处理， 其通过添加漏斗逐滴加入固体中。将混合物在室温搅拌 3 小时， 且 随后在氮流下浓缩。将所得到的残渣用二乙醚研磨， 并且过滤且干燥， 以提供标题化合物。
     实施例 9B
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰 胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 -N- 甲基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二 1 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.42(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 2.14(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 2.59(d， J ＝ 4.8Hz， 3H)， 2.82(d， J ＝ 10.9Hz， 2H)， 3.77(s， 3H)， 3.98-4.21(m， 1H)， 6.18-6.47(m， 2H)， 7.22-7.58(m， 2H)， 7.73(s， 1H)， 7.84(d， J ＝ 3.7Hz， + 1H)， 8.25(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 8.93(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 358(M+H) .
     实施例 10
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施 1 例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.03(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.87(d， J ＝ 9.1Hz， 2H)， 3.80(s， 3H)， 4.15(t， J ＝ 6.9Hz， 1H)，6.16-6.46(m， 2H)， 7.32(s， 1H)， 7.57(s， 1H)， 7.71(s， 1H)， 7.82(s， 1H)， 8.02-8.28(m， 2H)， + 9.61(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 394(M+H) .
     实施例 11
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 羟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     实施例 11A
     2-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇
     将 4- 硝基 -1H- 吡唑 (1g， 8.84mmol)、 1， 3- 二氧戊环 -2- 酮 (3.89g， 44.2mmol) 和 碳酸铯 (2.88g， 8.84mmol) 的固体混合物悬浮于 20ml 二甲基甲酰胺中， 并且将所得到的悬 液缓慢加热至 100℃过夜。将混合物加入 100ml 水和 40ml 乙酸乙酯中 ； 将分离的水层用乙 酸乙酯 (30ml) 萃取， 并且将合并的有机层用盐水 (30ml) 洗涤， 用硫酸镁干燥， 过滤且浓缩。 将残渣快速色谱 (50mm ； 2％甲醇 / 二氯甲烷、 随后 4％甲醇 / 二氯甲烷 )， 以给出具有某些 残留 DMF 的标题化合物。
     实施例 11B
     2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇
     将 2-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇 (1.08g， 6.87mmol) 的甲醇 (34ml) 溶液抽 真空且用氮吹扫， 并且用碳载钯 (0.1g， 0.094mmol) 处理。将所得到的黑色悬液抽真空且用 氢气球吹扫， 并且在氢下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土伴随甲醇洗涤过滤， 且浓缩。将残 渣快速色谱 (50mm ； 9％甲醇 / 二氯甲烷 w/0.1％ NH4OH、 随后 10％甲醇 / 二氯甲烷 w/0.1％ NH4OH)， 以提供标题化合物。
     实施例 11C
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 羟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇代替实 1 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.43(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.05(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.56(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 2.93(d， J ＝ 8.3Hz， 2H)， 3.62-3.80(m， 2H)， 3.93-4.19(m， 4H)， 6.15-6.50(m， 2H)， 7.36(s， 1H)， 7.59(s， 1H)， 7.87(s， 1H)， 7.91(s， + 1H)， 8.09(s， 1H)， 9.51(br s， 1H)， 10.22(br s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 374(M+H) .
     实施例 12
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺和 (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     实施例 12A
     (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     将 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 (707mg，4.65mmol) 的甲醇 (23ml) 溶液抽真空且用氮吹扫， 并且用碳载钯 (74.2mg， 0.070mmol) 处 理。将所得到的悬液抽真空且用氢气球吹扫， 并且在氢下搅拌过夜。将混合物通过硅藻土 过滤， 用甲醇洗涤， 且干燥， 以提供标题化合物。
     实施例 12B
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺和 (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氟 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 1 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm1.05-1.69(m， 5H)， 1.93(d， J ＝ 10.2Hz， 1H)， 2.20-2.31(m， 2H)， 2.62(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 3.77(s， 3H)， 4.12(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)， 7.12(s， 1H)， 7.35-7.55(m， 2H)， 7.66(s， 1H)， 7.74-7.84(m， 2H)， 8.86(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/ + e 346(M+H) .
     实施例 13
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氟嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺和 (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氟嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡 1 唑 -4- 胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm1.06-1.30(m， 3H)， 1.34(t， J ＝ 7.3Hz， 3H)， 1.43-1.73(m， 2H)， 1.93(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 2.21-2.32(m， 2H)， 2.62(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 3.94-4.27(m， 3H)， 7.12(s， 1H)， 7.32-7.54(m， 2H)， 7.65(s， 1H)， 7.71-7.88(m， 2H)， 8.86(s， + 1H) ； MS(ESI(+))m/e 360(M+H) .
     实施例 14
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺和 (1S， 2R， 3S， 4R)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 羟 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇代替实施例 1B 中的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺。1H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.17(t， J ＝ 10.1Hz， 1H)， 1.33(t， J ＝ 6.9Hz， 3H)， 1.47-1.69(m， 2H)， 1.90(d， J ＝ 9.9Hz， 1H)， 2.28-2.38(m， 2H)， 2.66(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 3.66-3.81(m， 2H)， 3.97-4.35(m， 3H)， 7.26(s， 1H)， 7.55-7.68(m， 1H)， 7.72-7.96(m， 2H)， 8.05(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 9.45(s， 1H)， 10.04(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 376(M+H) .
     实施例 15
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氟 -2-({1-[(2R)-2- 羟 丙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1S， 2S， 3R，4R)-3-{[5- 氟 -2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     实施例 15A
     (R)-1-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇
     通 过 用 (R)-4- 甲 基 -1， 3- 二 氧 戊 环 -2- 酮 代 替 实 施 例 11A 中 的 1， 3- 二 氧 戊 环 -2- 酮制备标题化合物。
     实施例 15B
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氟 -2-({1-[(2R)-2- 羟 丙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氟 -2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     通过用 (R)-1-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇代替实施例 1B 中的 1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.01(dd， J ＝ 5.6， 2.38Hz， 2H)， 1.41(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.12(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.79(s， 1H)， 2.87(s， 1H)， 3.83-4.02(m， 3H)， 4.01-4.20(m， 1H)， 4.87(t， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 6.21-6.43(m， 2H)， 7.21(s， 1H)， 7.37(d， 1H)， 7.47(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)， 7.71(s， 1H)， 7.77(d， J ＝ 3.2Hz， 1H)， 7.83(d， J + ＝ 3.6Hz， 1H)， 8.90(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e388(M+H) .
     实施例 16
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-{[5- 氟 -2-({1-[(2R)-2- 羟 丙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氟 -2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 (R)-1-(4- 硝 基 -1H- 吡 唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺。1H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 0.98-1.07(m， 3H)， 1.19(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 1.25-1.42(m， 2H)， 1.48-1.69(m， 2H)， 1.90(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 2.27-2.38(m， 2H)， 2.67(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)， 4.08-4.19(m， 1H)， 7.26(s， 1H)， 7.58(s， 1H)， 7.81(s， 1H)， 7.88(d， J ＝ 3.0Hz， 1H)， 8.07(s， 1H)， 9.52(s， 1H)， 10.12(s， 1H) ； MS(ESI(+)) + m/e 390(M+H) .
     实施例 17
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 甲基 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 甲 基 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5- 甲基嘧啶代替实施例 1A 中 1 的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.40(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 1.82(s， 3H)， 2.12(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 2.77(s， 1H)， 2.86(s， 1H)， 3.77(s， 3H)， 4.16(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)， 6.14-6.40(m， 2H)， 7.08(s， 1H)， 7.25(s， 1H)， 7.46(s， 1H)， 7.63(s， 1H)， 7.69-7.90(m， + 2H)， 8.73(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 340(M+H) .实施例 18
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 }-5- 甲 基 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(2-{[1-(2- 羟 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5- 甲基嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5- 甲基嘧啶代替实施例 1A 中 的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶， 并且用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺。1H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.40(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 1.83(s， 3H)， 2.12(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.77(s， 1H)， 2.87(s， 1H)， 4.05(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 4.17(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 4.86(t， J ＝ 5.2Hz， 1H)， 6.34(s， 2H)， 7.22(s， 2H)， 7.50(s， 1H)， 7.63(s， 1H)， + 7.70-7.84(m， 1H)， 8.74(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 370(M+H) .
     实施例 19
     (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 )-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施 例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶， 并且用 (R)-1-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇代替 实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺。1HNMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 0.95-1.07(m， 2H)， 1.40(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.03(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 2.84(s， 1H)， 2.88(s， 1H)， 3.07-3.21(m， 1H)， 3.53-3.70(m， 1H)， 3.86-4.03(m， 3H)， 4.16(s， 1H)， 4.84-4.97(m， 1H)， 6.25-6.41(m， 2H)， 7.31(s， 1H)， 7.54-7.88(m， 3H)， 8.11(s， 2H)， 9.61(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 438(M+H)+.
     实施例 20
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺 ；
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰胺， 连同用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶， 两者都在实施例 1A 1 中。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm1.08-1.73(m， 3H)， 1.85(d， J ＝ 9.5Hz， 1H)， 2.23-2.35(m， 2H)， 2.62(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 3.21(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)， 3.80(s， 3H)， 4.20(t， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.20(d， J ＝ 4.8Hz， 1H)， 7.51(s， 1H)， 7.61-7.88(m， 3H)， 8.00-8.26(m， 2H)， 9.57(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 396(M+H) .
     实施例 21
     (1S， 2R， 3S， 4R)-3-{[2-({1-[(2R)-2- 羟 丙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 )-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨 基 二 环[2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶， 两者都在实施例 1A 中， 并且用 (R)-1-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡 1 唑 -4- 胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 0.90-1.71(m， 7H)， 1.86(d， J ＝ 9.8Hz， 1H)， 2.28(s， 2H)， 3.05-3.21(m， 2H)， 3.53-3.71(m， 1H)， 3.83-4.01(m， 2H)， 4.21(t， J ＝ 7.1Hz， 1H)， + 4.89(s， 1H)， 7.10-7.83(m， 5H)， 8.08(s， 1H)， 9.57(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 440(M+H) .
     实施例 22
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施 例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶， 连同用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲 1 基 -1H- 吡唑 -4- 胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.31-1.48(m， 5H)， 2.03(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.84(s， 1H)， 2.88(s， 1H)， 4.01-4.13(m， 2H)， 4.17(t， J ＝ 6.5Hz， 1H)， 6.15-6.54(m， 2H)， 7.31(s， 1H)， 7.59(s， 1H)， 7.73(s， 1H)， 7.81(s， 1H)， 7.99-8.26(m， 2H)， 9.60(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 408(M+H) .
     实施例 23
     N4-[(1S， 2S， 4R)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-N2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺和 N4-[(1R， 2R， 4S)- 二环 [2.2.1] 庚 -2- 基 ]-N2-(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 )-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)- 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 胺代替实施 例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二 1 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。H NMR(300MHz， DMSO-D6) ppm 1.02-1.79(m， 8H)， 2.26(s， 1H)， 2.30-2.37(m， 1H)， 3.79(s， 3H)， 3.84-4.00(m， 1H)， 5.69-6.15(m， 1H)， 7.51(s， 1H)， 7.83(s， 1H)， 8.11(s， 1H)， 9.56(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 353(M+H) .
     实施例 24
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺和 (1S， 2R， 3S， 4R)-3-{[2-[(1- 乙基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶， 两者都在实施例 1A 中， 连同用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺。1H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm1.05-1.72(m， 6H)， 1.86(d， J ＝ 9.9Hz， 1H)， 2.28(s， 2H)， 2.62(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 4.08(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)， 4.21(t， J ＝ 7.3Hz， 1H)， 7.21(s， 1H)， 7.54(s， 1H)， + 7.73(s， 1H)， 7.84(s， 1H)， 8.03-8.26(m， 2H)， 9.57(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 410(M+H) .
     实施例 25(1S， 2R)-2-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 环戊烷甲酰胺和 (1R， 2S)-2-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 环戊烷甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2R)-2- 氨基环戊烷甲酰胺代替 实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 1 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.45-2.14(m， 6H)， 2.90(d， J ＝ 7.1Hz， 1H)， 3.70-3.89(m， 3H)， 4.39-4.66(m， 1H)， 7.17(s， 1H)， 7.42-7.83(m， 3H)， 8.11(s， 1H)， 9.59(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 370(M+H)+.
     实施例 26
     (1S， 6R)-6-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 环己 -3- 烯 -1- 甲酰胺和 (1R， 6S)-6-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 环己 -3- 烯 -1- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 6R)-6- 氨基环己 -3- 烯甲酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 2.10-2.60(m， 4H)， 2.67-2.88(m， 2H)， 3.70-3.85(m， 3H)， 4.51(s， 1H)， 5.46-5.78(m， 2H)， 6.64-7.28(m， 1H)， 7.51(s， 2H)， 7.72(s， 1H)， 8.13(s， 1H)， + 9.62(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 382(M+H) .
     实施例 27
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 1 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm1.41(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 2.10(d， J＝ 8.8Hz， 1H)， 2.54(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 2.79(s， 1H)， 2.88(s， 1H)， 3.78(s， 3H)， 4.10(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 6.21-6.48(m， 2H)， 7.25(s， 1H)， 7.48(s， 1H)， 7.72(s， 1H)， 7.78(s， 1H)， 7.88(s， + 1H)， 9.09(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 360(M+H) .
     实施例 28
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 溴 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 1 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm1.43(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.01(d， J＝ 8.7Hz， 1H)， 2.55(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)， 2.88(s， 1H)， 2.94(s， 1H)， 3.83(s， 3H)， 3.95-4.13(m， 1H)， 6.14-6.51(m， 2H)， 7.40(s， 1H)， 7.59(s， 1H)， 7.81(s， 1H)， 7.97(s， 1H)， 8.15(s， 1H)， + 9.46(s， 1H)， 10.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 404， 406(M+H) .
     实施例 29
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-{[1-(2- 羟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-{[1-(2- 羟乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 }-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实 施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶， 连同用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇代替实施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺。1H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.17-1.33(m， 2H)， 1.41(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.03(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.86(d， J ＝ 11.9Hz， 1H)， 3.04-3.20(m， 1H)， 3.49-3.78(m， 2H)， 4.08(t， J ＝ 5.6Hz， 2H)， 4.17(t， J ＝ 6.7Hz， 1H)， 6.38(s， 2H)， 7.32(s， 1H)， 7.61(s， 1H)， 7.68-7.94(m， 2H)， 8.02-8.22(m， 1H)， 8.87(s， 1H)， 9.62(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 424(M+H) .
     实施例 30
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5- 氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶， 连同用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡 1 唑 -4- 胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.34(t， J ＝ 7.3Hz， 3H)， 1.41(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.11(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.54(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)， 2.78(s， 1H)， 2.88(s， 1H)， 3.97-4.19(m， 3H)， 6.20-6.43(m， 2H)， 7.26(s， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.75(s， 1H)， 7.79(s， 1H)， 7.89(s， 1H)， + 9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 374(M+H) .
     实施例 31
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 溴 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶， 连同用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡 1 唑 -4- 胺。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.34(t， J ＝ 7.1Hz， 3H)， 1.41(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)， 2.11(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)， 2.77(s， 1H)， 2.88(s， 1H)， 3.96-4.20(m， 3H)， 6.09-6.52(m， 2H)， 7.25(s， 1H)， 7.50(s， 1H)， 7.58-7.84(m， 3H)， 7.95(s， 1H)， 9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 418， 420(M+H) .
     实施例 32
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-{[1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-{[1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     实施例 32A
     1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺
     通过用 4- 硝基 -1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑代替实施例 11B 中的 2-(4- 硝 基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇制备标题化合物。
     实施例 32B(1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-{[1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-{[1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施 例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶， 连同用 1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替实施 1 例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺。 HNMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.40(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)， 2.03(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)， 2.65-2.94(m， 3H)， 4.15(s， 1H)， 4.95-5.21(m， 2H)， 6.08-6.60(m， 2H)， 6.93-8.04(m， 2H)， 8.05-8.34(m， 2H)， 9.68(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 462(M+H)+.
     实施例 33
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     实施例 33A
     N， N- 二甲基 -2-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙胺
     将 2- 二甲氨基氯乙烷盐酸盐 (955mg， 6.63mmol)、 碳酸钾 (1.83g， 8.84mmol) 和 4- 硝基 -1H- 吡唑 (750mg， 6.63mmol) 在丙酮 (30ml) 中组合， 并且将反应在回流下搅拌过 夜。在冷却至室温后， 将粗反应混合物过滤， 以去除无机物， 并且将滤液浓缩以给出产物。
     实施例 33B
     1-(2-( 二甲基氨基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺
     将 N， N- 二甲基 -2-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙胺 (1.19g， 6.46mmol) 溶解于甲醇 (65ml) 中， 并且将烧瓶配备氢化活栓装置。将烧瓶用 N2 吹扫， 并且加入 10％ Pd/C(100mg)。 将烧瓶再次用 N2 吹扫， 并且用 H2 冲洗， 并且在 H2(1atm) 下静置过夜。将反应用 N2 吹扫， 并 且通过硅藻土过滤， 用甲醇冲洗。将滤液在真空中浓缩， 以给出粘稠油， 将其溶解于二 中， 并且用过量 4N HCl- 二 烷 烷处理， 在其上形成浓稠且略微粘性的沉淀物。 将混合物浓缩至干燥， 并且在真空下干燥。
     实施例 33C
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1-(2-( 二 甲 基 氨 基 ) 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.11(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.15(s， 6H)2.54(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)2.60(t， J ＝ 6.7Hz， 2H)2.78(s， 1H)2.88(s， 1H)4.07-4.16(m， 3H)6.28-6.39(m， 2H)7.26(s， 1H)7.50(s， 1H)7.61-7.86(m， + 3H)7.89(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e417(M+H) .
     实施例 34(1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吡 咯 烷 -1- 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     实施例 34A
     1-(2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺
     通过用 N-(2- 氯乙基 ) 吡咯烷盐酸盐代替实施例 33A 中的 2-( 二甲基氨基 ) 氯乙 烷盐酸盐， 如实施例 33 中所述制备标题化合物。
     实施例 34B
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吡 咯 烷 -1- 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实 1 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)1.57-1.73(m， 4H)2.07-2.14(m， 1H)2.38-2.46(m， 4H)2.51-2.55(m， 1H)2.74-2.81(m， 3H)2.88(br s， 1H)3.99-4.21(m， 3H)6.20-6.44(m， 2H)7.26(s， 1H)7.50(s， + 1H)7.66-7.85(m， 3H)7.89(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 443(M+H) .
     实施例 35
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 乙 基 氨 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二乙基氨基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     实施例 35A
     1-(2-( 二乙基氨基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺
     通过用 2-( 二乙基氨基 ) 氯乙烷盐酸盐代替实施例 33A 中的 2-( 二甲基氨基 ) 氯 乙烷盐酸盐， 如实施例 33 中所述制备标题化合物。
     实施例 35B
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 乙 基 氨 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二乙基氨基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1-(2-( 二 乙 基 氨 基 ) 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实 1 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 0.91(t， J ＝ 7.1Hz， 6H)1.41(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)2.45(q， J ＝ 7.1Hz， 4H)2.51-2.57(m， 1H)2.74(t， J ＝ 6.7Hz， 2H)2.78(s， 1H)2.88(s， 1H)4.05(t， J ＝ 6.7Hz， 2H)4.11(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)6.26-6.38(m， 2H)7.26(s， 1H)7.49(s， 1H)7.68-7.85(m， 3H)7.88(s， 1H)9.10(s，1H) ； MS(ESI(+))m/e 445(M+H)+.
     实施例 36
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 哌 啶 -1- 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 哌啶 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     实施例 36A
     1-(2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺
     如实施例 33 中所述制备标题化合物， 用 N-(2- 氯乙基 ) 哌啶盐酸盐代替实施例 33A 中的 2-( 二甲基氨基 ) 氯乙烷盐酸盐。
     实施例 36B
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 哌 啶 -1- 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 哌啶 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺 代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中 1 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.32-1.51(m， 7H)2.10(d， J＝ 8.3Hz， 1H)2.31-2.39(m， 4H)2.52-2.56(m， 1H)2.62(t， J ＝ 6.9Hz， 2H)2.78(s， 1H)2.88(s， 1H)4.07(t， J ＝ 5.6Hz， 1H)4.12(t， J ＝ 6.7Hz， 2H)6.28-6.42(m， 2H)7.26(s， 1H)7.50(s， + 1H)7.69-7.85(m， 3H)7.89(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 457(M+H) .
     实施例 37
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吗 啉 -4- 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吗啉 -4- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     实施例 37A
     1-(2- 吗啉代乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺
     如实施例 33 中所述制备标题化合物， 用 N-(2- 氯乙基 ) 吗啉盐酸盐代替实施例 33A 中的 2-( 二甲基氨基 ) 氯乙烷盐酸盐。
     实施例 37B
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吗 啉 -4- 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吗啉 -4- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 吗啉代乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代 替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中 1 的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.3Hz ， 1H)2.35-2.41(m ， 4H)2.52-2.56(m ， 1H)2.67(t ， J ＝ 6.5Hz ， 2H)2.78(s ，1H)2.88(s， 1H)3.51-3.57(m， 4H)4.07-4.19(m， 3H)6.28-6.39(m， 2H)7.26(s， 1H)7.52(s， + 1H)7.63-7.86(m， 3H)7.89(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 459(M+H) .
     实施例 38
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 哌 啶 -1- 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 哌啶 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺 代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 1 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.31-1.51(m， 7H)2.11(d， J＝ 8.7Hz， 1H)2.30-2.39(m， 4H)2.51-2.55(m， 1H)2.62(t， J ＝ 6.7Hz， 2H)2.77(s， 1H)2.88(s， 1H)4.08-4.17(m， 3H)6.28-6.38(m， 2H)7.25(s， 1H)7.50(s， 1H)7.61-7.86(m， 3H)7.95(s， + 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 501， 503(M+H) .
     实施例 39
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 吗 啉 -4- 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 吗啉 -4- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 吗啉代乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替 实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中 1 的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)2.11(d， J ＝ 8.7Hz ， 1H)2.34-2.41(m ， 4H)2.51-2.57(m ， 1H)2.67(t ， J ＝ 6.5Hz ， 2H)2.77(s ， 1H)2.88(s， 1H)3.51-3.57(m， 4H)4.07-4.19(m， 3H)6.28-6.39(m， 2H)7.25(s， 1H)7.52(s， + 1H)7.61-7.90(m， 3H)7.95(s， 1H)9.11(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 503， 505(M+H) .
     实施例 40
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(1- 甲 基 哌 啶 -4- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     实施例 40A
     1- 甲基 -4-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶
     将 4- 硝基 -1H- 吡唑 (200mg， 1.77mmol)、 1- 甲基哌啶 -4- 醇 (204mg， 1.77mmol) 和三苯基膦 (557mg， 2.12mmol) 在 THF(6mL) 中组合， 并且经过约 1 分钟加入偶氮二羧酸二 叔丁酯 (529mg， 2.30mmol)。将所得到的混合物在室温搅拌 4 小时， 且浓缩至干燥。将残渣 通过快速色谱 (Analogix， 12g 柱， 0 至 7 ％甲醇的 CH2Cl2 溶液经过 25 分钟 ) 纯化， 以给出 1- 甲基 -4-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶。
     实施例 40B
     1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 胺
     将 1- 甲 基 -4-(4- 硝 基 -1H- 吡 唑 -1- 基 ) 哌 啶 (132mg， 0.628mmol) 溶 解 于 甲醇 (6mL) 中， 并且将烧瓶用 N2 吹扫。加入 Pd/C(15mg)， 并且将烧瓶用 H2 冲洗， 并且在 1atm H2( 气球 ) 下搅拌 3 小时。将反应混合物用 N2 吹扫， 并且通过硅藻土垫过滤。将滤液浓缩 至干燥， 获得 1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 胺。
     实施例 40C
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(1- 甲 基 哌 啶 -4- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 胺 代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 1 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)1.81-2.07(m， 6H)2.12(d， J ＝ 8.73Hz， 1H)2.19(s， 3H)2.54(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.76(s， 1H)2.79-2.91(m， 3H)3.94-4.07(m ， 1H)4.14(t ， J ＝ 7.54Hz ， 1H)6.26-6.39(m ， 2H)7.24(s ， 1H)7.52(s ， 1H)7.64(br s， 1H)7.77(br s， 2H)7.89(s， 1H)9.08(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 443(M+H)+.
     实施例 41
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 (WO2005/118544) 代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。H NMR(400MHz， DMSO-D6， T ＝ 90℃ )ppm 1.42(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)2.11(d， J＝ 8.9Hz， 1H)2.55(dd， J ＝ 8.2， 1.22Hz， 1H)2.79(s， 1H)2.88(s， 1H)3.77(s， 3H)4.04-4.22(m， 1H)6.20-6.39(m ， 2H)6.73-7.03(m ， 1H)7.48(s ， 1H)7.54(d ， J ＝ 7.3Hz ， 1H)7.68(s ， + 1H)7.83(s， 1H)8.66(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e360(M+H) .
     实施例 42
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(501MHz， DMSO-D6， T ＝ 90℃ )ppm 1.36(t， J ＝ 7.2Hz， 3H)1.42(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.12(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.55(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)2.79(s， 1H)2.88(s， 1H)4.05(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)4.15(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)6.23-6.38(m， 2H)6.81-7.02(m， 1H)7.50(s， 1H)7.52(d， J + ＝ 7.4Hz， 1H)7.71(s， 1H)7.84(s， 1H)8.70(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 374(M+H) .
     实施例 43
     (1S， 2R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ) 环戊烷甲酰胺和 (1R， 2S)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环戊烷甲酰胺如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2R)-2- 氨基环戊烷甲酰胺 代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。1H NMR(400MHz， DMSO-D6， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.52-1.66(m， 1H)1.71-1.87(m， 2H)1.86-2.05(m， 3H)2.93(q， J ＝ 7.53Hz， 1H)3.76(s， 3H)4.39-4.62(m， 1H)6.74(d， J ＝ 6.71Hz， 1H)7.46(s， 1H)7.70(s， + 1H)7.78-7.91(m， 1H)8.64(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 336(M+H) .
     实施例 44
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 吡 咯 烷 -1- 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 2， 4- 二 氯 -5- 溴 嘧 啶 1 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J＝ 9.12Hz， 1H)1.60-1.70(m， 4H)2.11(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)2.40-2.46(m， 4H)2.51-2.56(m， 1H)2.74-2.81(m， 3H)2.88(s， 1H)4.08-4.17(m， 3H)6.28-6.38(m， 2H)7.25(s， 1H)7.50(s， 1H)7.62-7.83(m， 3H)7.95(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 486.9， 489(M+H)+.
     实施例 45
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 吡 咯 烷 -1- 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-[(5- 氟 -2-{[1-(2- 吡咯烷 -1- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺。1HNMR(300MHz， DMSO-D6) ppm 1.41(d， J ＝ 9.12Hz， 1H)1.61-1.69(m， 4H)2.12(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)2.40-2.46(m， 4H)2.51-2.56(m ， 1H)2.74-2.81(m ， 3H)2.87(s ， 1H)4.07-4.16(m ， 3H)6.28-6.38(m ， 2H)7.21(s， 1H)7.36-7.45(br， 1H)7.46(s， 1H)7.72(br s， 1H)7.77(s， 1H)7.83(d， J ＝ + 3.6Hz， 1H)8.89(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 427(M+H) .
     实施例 46
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     实施例 46A
     1-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺
     如实施例 40 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙醇代替实施例 40A 中的 1- 甲基哌啶 -4- 醇。
     实施例 46B
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实 1 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)2.08-2.12(m ， 1H)2.13(s ， 3H)2.21-2.45(br ， 8H)2.55(s ， 1H)2.66(t ， J ＝ 6.5Hz ， 2H)2.76-2.82(m， 1H)2.88(s， 1H)4.07-4.16(m， 3H)6.28-6.39(m， 2H)7.26(s， 1H)7.51(s， + 1H)7.66-7.86(m， 3H)7.89(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 472(M+H) .
     实施例 47
     (1S， 2S， 3R， 4R)-N- 甲 基 -3-{[2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-N- 甲 基 -3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 -N- 甲基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 1 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-D6).ppm 1.42(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.08(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.60(s， 3H)2.80-2.87(m， 3H)3.80(s， 3H)4.18(s， 1H)6.34(d， J ＝ 22.4Hz， 2H)7.55-7.84(m， 3H)8.16-8.17(m， 2H)9.31-9.63(m， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 408(M+H)+.
     实施例 48
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 溴 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰 胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 -N- 甲基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 1 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.42(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)2.13(d， J＝ 8.7Hz， 1H)2.63(s， 3H)2.71-2.88(m， 2H)3.78(s， 3H)4.11(t， J ＝ 7.3Hz， 1H)6.32(d， J ＝ 17.1Hz， 2H)7.23-7.60(m， 3H)7.70(s， 1H)7.95(s， 1H)8.24(s， 1H)9.11(s， 1H) ； MS(ESI(+)) + m/e 418(M+H) .
     实施例 49
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 溴 -2-[(1- 乙 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰 胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中 的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 并且用 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 -N- 甲基二环 [2.2.1]庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.34(t， J ＝ 7.3Hz， 3H)1.43(d， J ＝ 9.1Hz， 1H)2.14(d， J＝ 8.7Hz， 1H)2.62(d， J ＝ 4.4Hz， 3H)2.81(d， J ＝ 20.2Hz， 2H)3.90-4.22(m， 3H)6.06-6.52(m， 3H)7.50(s， 2H)7.73(s， 1H)7.95(s， 1H)8.23(d， J ＝ 4.4Hz， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 432(M+H) .
     实施例 50
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰 胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 -N- 甲基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.42(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.13(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)2.58-2.68(m， J ＝ 4.4Hz， 3H)2.85(s， 2H)3.78(s， 3H)3.95-4.20(m， 1H)6.12-6.47(m， 2H)7.35-7.79(m， J ＝ 70.2Hz， 4H)7.89(s， 1H)8.26(s， 1H)9.09(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 374(M+H) .
     实施例 51
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰 胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中 的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 并且用 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 -N- 甲基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.34(t， J ＝ 7.1Hz， 3H)1.42(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.14(d， J＝ 8.5Hz， 1H)2.61(d， J ＝ 4.4Hz， 3H)2.82(d， J ＝ 17.6Hz， 2H)3.95-4.19(m， 3H)6.17-6.42(m， 2H)7.34-7.65(m ， 3H)7.74(s ， 1H)7.89(s ， 1H)8.24(d ，J ＝ 4.1Hz ， 1H)9.09(s ， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 388(M+H) .
     实施例 52
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 甲 氧 基 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 甲 氧 基 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 2， 4- 二 氯 -5- 甲 氧 基 嘧 啶 代 替 实 施 1 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.39(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.12(d ， J ＝ 8.8Hz ， 1H)2.73(s ， 1H)2.84(s ， 1H)3.70(s ， 3H)3.76(s ， 3H)4.13(t ， J＝ 8.0Hz， 1H)6.16-6.41(m， 2H)7.05(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)7.15(s， 1H)7.43(s， 1H)7.54(s， + 1H)7.59-7.79(m， 3H)8.53(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 356(M+H) .
     实施例 53
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 甲氧基嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 甲氧基嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 1 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.26-1.45(m， 4H)2.13(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)2.78(d， J ＝ 37.7Hz， 2H)3.70(s， 3H)4.04(q， J ＝ 7.4Hz， 2H)4.14(t， J ＝ 8.1Hz， 1H)6.17-6.40(m， 3H)7.03(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)7.15(s， 1H)7.44(s， 1H)7.54(s， 1H)7.67(s， + 1H)7.76(s， 1H)8.53(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e370(M+H) .
     实施例 54
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     实施例 54A
     N， N- 二甲基 -2-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酰胺
     将 4- 硝 基 -1H- 吡 唑 (0.4g， 3.54mmol)、 2- 氯 -N， N- 二 甲 基 乙 酰 胺 (0.546ml， 5.31mmol) 和碳酸钾 (0.733g， 5.31mmol) 的 18ml 丙酮悬液回流 6 小时。将冷却的悬液用丙 酮洗涤过滤， 并且将浓缩的残渣快速色谱 (50mm， 3％甲醇的 CH2Cl2 溶液 )， 以提供标题化合 物。
     实施例 54B
     2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N， N- 二甲基乙酰胺
     将 N， N- 二甲基 -2-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酰胺 (870mg， 4.39mmol) 的甲醇 (22ml) 溶液抽真空 / 用氮吹扫， 并且用碳载 Pd(87mg， 0.082mmol) 处理。 将所得到的黑色悬 液抽真空 / 用氢气球吹扫， 并且当混合物通过硅藻土伴随甲醇洗涤过滤时， 在氢下搅拌过 夜。将滤液浓缩， 以给出产物。
     实施例 54C
     (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 2-(4- 氨 基 -1H- 吡 唑 -1- 基 )-N， N- 二甲基乙酰胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 2， 4， 5- 三氯嘧 1 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 HNMR(400MHz， DMSO-D6， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.41(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)2.12(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)2.51-2.59(m， 1H)2.78(s， 1H)2.87(s， 1H)2.98(s， 6H)4.06-4.19(m， 1H)4.95(s， 2H)6.16-6.41(m， 2H)6.86(brs， 1H)7.31-7.62(m，3H)7.62-7.77(m， 1H)7.84(s， 1H)8.72(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 431(M+H)+.
     实施例 55
     异丙基 {4-[(4-{[(1S， 2S， 3R， 4R)-3-( 氨基羰基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 氨基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 乙酸酯和异丙基 {4-[(4-{[(1R， 2R， 3S， 4S)-3-( 氨基羰基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-5- 溴嘧啶 -2- 基 ) 氨基 ]-1H- 吡 唑 -1- 基 } 乙酸酯
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 1 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(400MHz， DMSO-D6， T ＝ 90℃ )ppm 1.13-1.27(m， 6H)1.34-1.46(m， 1H)2.12(d， J ＝ 8.61Hz， 1H)2.53(d， J ＝ 8.14Hz， 1H)2.74-2.83(m， 1H)2.87(s， 1H)4.14(t， J ＝ 7.09Hz ， 1H)4.88(s ， 2H)4.91-5.03(m ， 1H)6.21-6.35(m ， 2H)6.78-6.99(br s ， 1H)7.49-7.55(m， 1H)7.56(s， 1H)7.76(s， 1H)7.92(s， 1H)8.78(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 490， + 492(M+1) .
     实施例 56
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺和 (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.15(d， J ＝ 9.9Hz， 1H)1.29(d， J ＝ 9.9Hz， 2H)1.50-1.71(m， 2H)1.91(d， J ＝ 9.5Hz， 1H)2.13-2.35(m， 2H)2.62(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)3.78(s， 3H)4.13(t， J ＝ 7.5Hz ， 1H)7.17(s ， 1H)7.45(s ， 1H)7.58-7.91(m ， 4H)9.07(s ， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 362(M+1) .
     实施例 57
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺和 (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中 的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 并且用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲 酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰 胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。1H NMR(300MHz， DMSO-D 6)ppm1.15(d， J ＝ 9.9Hz， 1H)1.24-1.40(m， 5H)1.49-1.71(m， 2H)1.92(d， J ＝ 9.91Hz， 1H)2.18-2.32(m， 2H)2.63(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)4.09-4.25(m， 3H)7.16(s， 1H)7.47(s， + 1H)7.66-7.93(m， 4H)9.07(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 376(M+H) .
     实施例 58
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲 酰 胺 和 (1S， 2R， 3S， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 二 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N， N- 二 甲 基 乙 酰 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 并 且 用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 1 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.14(d， J ＝ 9.9Hz， 1H)1.20-1.33(m， 3H)1.42-1.65(m， 2H)1.92(d， J ＝ 9.5Hz， 1H)2.24(d， J ＝ 22.6Hz， 2H)2.61(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)2.84(s， 3H)3.01(s， 3H)4.13(t， J ＝ 7.7Hz， 1H)4.86-5.14(m， 2H)7.15(s， 1H)7.50(s， + 1H)7.65-7.89(m， 3H)9.13(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 433(M+H) .
     实施例 59
     (1R， 2S， 3R， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺和 (1S， 2R， 3S， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 羟 乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇代 替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 并且用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.15(d， J ＝ 9.9Hz， 1H)1.22-1.41(m， 2H)1.46-1.65(m， 2H)1.92(d， J ＝ 10.3Hz， 1H)2.18-2.32(m， 2H)2.62(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)3.17(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)3.70(q， J ＝ 5.6Hz， 2H)3.99-4.23(m， 3H)4.86(t， J ＝ 5.4Hz， 1H)7.16(s， 1H)7.50(s， 1H)7.69(s， 1H)7.84(d， J ＝ 11.1Hz， 2H)9.08(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 392(M+1)+.
     实施例 60
     (1R ， 2S ， 3R ， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吗 啉 -4- 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨 基 ] 二 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲 酰 胺 和 (1S， 2R， 3S， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 吗啉 -4- 基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺
     如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 吗啉代乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代 替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 并且用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.15(d， J ＝ 10.2Hz， 1H)1.20-1.39(m， 2H)1.45-1.67(m， 2H)1.92(d ，J ＝ 9.8Hz ， 1H)2.16-2.32(m ， 2H)2.33-2.41(m ， 4H)2.58-2.71(m ， 3H)3.49-3.58(m ， 4H)4.14(t ， J ＝ 6.8Hz ， 3H)7.15(s ， 1H)7.50(s ， 1H)7.63-7.77(m ， + 2H)7.84(d， J ＝ 11.9Hz， 2H)9.06(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 461(M+1) .
     实施例 61

    [1000] (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲 酰 胺 和 (1S， 2R， 3S， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲基氨基 )-2- 氧代乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺实施例 61A

    [1002] 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N- 甲基乙酰胺

    [1003] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 2- 氯 -N- 甲基乙酰胺代替 2- 氯 -N， N- 二 甲基乙酰胺。

    [1004] 实施例 61B

    [1005] (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 } 二 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲 酰 胺 和 (1S， 2R， 3S， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲基氨基 )-2- 氧代乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺

    [1006] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N- 甲基乙 酰胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 并且用 (+/-)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟 1 嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.14(d， J ＝ 8.5Hz， 2H)1.21-1.37(m， 2H)1.43-1.60(m， 2H)1.92(d， J ＝ 7.5Hz， 1H)2.15-2.30(m， 2H)2.61(t， J ＝ 4.6Hz， 3H)4.13(t， J ＝ 7.6Hz， 1H)4.67(d， J ＝ 2.4Hz， 2H)7.15(s， 1H)7.52(s， 1H)7.69(s， 2H)7.80-7.89(m， 4H)9.12(bs， + 1H) ； MS(ESI(+))m/e419(M+1) .

    [1007] 实施例 62

    [1008] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1009] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.28-1.47(m， 4H)2.03(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.86(d， J ＝ 13.2Hz， 2H)4.08(q， J ＝ 7.1Hz， 2H)4.17(t， J ＝ 6.8Hz， 1H)6.28(dd， J ＝ 5.6， 2.88Hz， 1H)6.38(s， 1H)7.30(s， 1H)7.59(s， 1H)7.77(d， J ＝ 22.4Hz， 3H)8.11(s， + 2H)9.20-9.66(m， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 408(M+1) .

    [1010] 实施例 63

    [1011] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-{[1-(2- 羟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1012] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4- 二 氯 -5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 1 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.14-1.31(m， 1H)1.41(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.03(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.88(s， 2H)3.71(q， J ＝ 5.4Hz， 2H)4.00-4.13(m， 2H)4.17(t， J＝ 7.1Hz， 1H)4.88(t， J ＝ 4.9Hz， 1H)6.37(s， 2H)7.30(s， 1H)7.61(s， 1H)7.78(d， J ＝ 18.7Hz， + 3H)8.04-8.18(m， 1H)9.27-9.66(m， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 424(M+1) .实施例 64

    [1014] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-{[1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1015] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替 实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 HNMR(501MHz， DMSO-D6)ppm 1.28(d， J ＝ 5.7Hz， 2H)1.41(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)2.05(d， J ＝ 9.0Hz， 1H)2.53(d， J ＝ 8.3Hz， 1H)2.84(d， J ＝ 35.1Hz， 2H)4.20(t， J＝ 7.5Hz， 1H)4.88-5.07(m， 2H)6.23-6.35(m， 2H)7.74(s， 1H)7.88(d， J ＝ 19.7Hz， 2H)8.11(s， + 1H)9.28(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 462(M+1) .

    [1016] 实施例 65

    [1017] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1018] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)2.78(s， 1H)2.88(s， 1H)3.17(d， J ＝ 5.2Hz， 1H)3.70(q， J ＝ 5.6Hz， 2H)3.99-4.13(m， 3H)4.87(t， J ＝ 5.4Hz， 1H)6.35(s， 2H)7.26(s， 1H)7.52(s， 1H)7.77(s， 3H)7.89(s， 1H)9.11(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e390(M+1) .

    [1019] 实施例 66

    [1020] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1021] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2， 2， 2- 三氟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替 实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)2.82(d， J ＝ 31.7Hz， 2H)4.11(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)5.06(q， J ＝ 9.4Hz， 2H)6.13-6.44(m， 2H)7.26(s， + 1H)7.55-7.95(m， 6H)9.20(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 428(M+1) .

    [1022] 实施例 67

    [1023] (1S， 2S， 3R， 4R)-N-(2- 羟乙基 )-3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-N-(2- 羟 乙基 )-3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1024] 实施例 67A

    [1025] (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 -N-(2- 羟乙基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 如实施例 9A 中所述制备标题化合物， 用乙醇胺代替甲胺。

    [1027] 实施例 67B

    [1028] (1S， 2S， 3R， 4R)-N-(2- 羟乙基 )-3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-N-(2- 羟 乙基 )-3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1029] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 -N-(2- 羟 乙基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 HNMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)2.08(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)2.57(d， J ＝ 8.1Hz， 3H)2.85(s， 2H)3.15(d， J ＝ 4.4Hz， 2H)3.81(s， 3H)4.03-4.26(m， 1H)4.71(t， J ＝ 5.3Hz， 1H)6.34(d， J ＝ 24.1Hz， 2H)7.39-7.63(m， 1H)7.70(s ， 1H)7.85(d ，J ＝ 6.1Hz ， 1H)8.11(s ， 1H)8.44(s ， 1H)9.30-9.75(m ， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 438(M+1) .

    [1030] 实施例 68

    [1031] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨 基 }-N-(2- 羟 乙 基 ) 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-{[2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 }-N-(2- 羟 乙基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1032] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 -N-(2- 羟乙基 ) 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中 1 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.13-1.37(m， 4H)1.37-1.46(m， 1H)2.09(d ，J ＝ 8.7Hz ， 1H)2.57(d ，J ＝ 7.5Hz ， 1H)2.84(s ， 2H)3.03-3.19(m ， 2H)3.33-3.46(m， 1H)3.89-4.23(m， 3H)4.67(t， J ＝ 5.4Hz， 1H)6.13-6.50(m， 2H)7.59(s， 1H)7.66-7.85(m ， 2H)8.11(s ， 1H)8.39(s ， 1H)9.21-9.75(m ， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 452(M+1) .

    [1033] 实施例 69

    [1034] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 )-5-( 三氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1035] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (R)-1-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 丙 -2- 醇 代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 1 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。HNMR(400MHz， DMSO-D6， T ＝ 90℃ )ppm 1.05(d， J ＝ 5.8Hz， 3H)1.41(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)2.06(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)2.54(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)2.81(s， 1H)2.88(s， 1H)3.88-4.05(m ， 3H)4.21(t ， J ＝ 7.5Hz ， 1H)4.56(d ， J ＝ 4.3Hz ， 1H)6.28-6.40(m ，

    [1026] 2H)7.58(s， 1H)7.75(s， 1H)8.08(s， 1H)9.14(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 438(M+1)+.

    [1036] 实施例 70

    [1037] (1S， 2S， 3R， 4R)-N- 环丙基 -3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-N- 环丙 基 -3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1038] 实施例 70A

    [1039] (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 -N- 环丙基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1040] 如实施例 9A 中所述制备标题化合物， 用环丙胺代替甲胺。

    [1041] 实施例 70B

    [1042] (1S， 2S， 3R， 4R)-N-(2- 羟乙基 )-3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三 氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-N-(2- 羟 乙基 )-3-{[2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1043] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 -N- 环丙 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4- 二 氯 -5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 代 替 实 1 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 0.38(d， J ＝ 2.37Hz， 2H)0.53-0.71(m， 2H)1.42(d， J ＝ 8.81Hz， 1H)2.08(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)2.45(d， J ＝ 7.80Hz， 1H)2.62(s， 1H)2.84(s， 2H)3.80(s， 3H)4.14(t， J ＝ 6.95Hz， 1H)6.19-6.44(m， 2H)7.57(s， 1H)7.69(s， 1H)7.80(d， J ＝ 6.10Hz， 1H)8.12(s， 1H)8.40(s， 1H)9.62(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/ + e 434(M+1) .

    [1044] 实施例 71

    [1045] (1S， 2S， 3R， 4R)-N- 环丙基 -3-{[2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟 甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-N- 环丙 基 -3-{[2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1046] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 -N- 环 丙 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中 1 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 0.37(d， J ＝ 2.4Hz， 2H)0.63(d， J ＝ 7.1Hz， 2H)1.35(t， J ＝ 7.3Hz， 3H)1.42(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.09(d， J ＝ 8.8Hz， 1H)2.45(d， J ＝ 8.1Hz， 1H)2.56-2.68(m， 1H)2.84(s， 2H)4.08(q， J ＝ 7.2Hz， 2H)4.17(t， J＝ 7.1Hz， 1H)6.18-6.32(m， 1H)6.37(s， 1H)7.59(s， 1H)7.66-7.81(m， 2H)8.12(s， 1H)8.39(s， + 1H)9.62(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 448(M+1) .

    [1047] 实施例 72

    [1048] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3S)- 吡咯烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺实施例 72A

    [1050] (S)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯

    [1051] 如实施例 41A 中所述制备标题化合物， 用 (R)- 叔丁基 3- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸酯 代替 1- 甲基哌啶 -4- 醇。

    [1052] 实施例 72B

    [1053] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-(2- 氯 -5- 氯嘧啶 -4- 基氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰胺

    [1054] 在室温用 2， 4， 5- 三氯嘧啶 (1.550ml， 13.52mmol) 处理 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 三 氟 乙 酸 (3g， 11.27mmol) 和 碳 酸 氢 钠 (1.893g， 22.54mmol) 的 39ml 2 ∶ 1 甲醇 / 水轻悬液。将所得到的混合物在室温搅拌 2 天， 用水 (20ml) 和乙酸乙酯 (30ml) 稀释 ； 将分离的水相用乙酸乙酯 (4×20ml) 萃取， 并且将合并的 有机层用盐水 (20ml) 洗涤， 干燥 w/Mg2SO4， 过滤且浓缩。 将粗产物快速色谱 (50mm ； 0.5L 2％ 甲醇的 CH2Cl2 溶液至 4％甲醇的 CH2Cl2 溶液 )， 以提供所需产物。

    [1055] 实施例 72C

    [1056] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3S)- 吡咯烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1057] 将 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3-(2， 5- 二 氯 嘧 啶 -4- 基 氨 基 ) 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 (75mg， 0.25mmol) 和 (S)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡 咯烷 -1- 羧酸酯 (63mg， 0.25mmol) 与 2- 丙醇 (2.4ml) 在密封管中组合， 并且将混合物加 热至 85 ℃ 4 小时。将反应混合物浓缩至干燥， 随后用 5mL TFA 处理且搅拌 15 分钟。将 混合物再次浓缩至干燥， 将残渣溶解于 CH2Cl2 中， 并且将混合物用饱和 NaHCO3 水溶液 处理。将层分离， 并且将水层用乙酸乙酯进一步萃取 3×。将萃取物干燥 (Na2SO4) 且浓 缩， 随后通过快速色谱纯化， 获得所需产物。1H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J＝ 7.8Hz， 1H)1.92-2.04(m， 1H)2.07-2.21(m， 2H)2.52-2.56(m， 1H)2.71-2.91(m， 3H)2.93(d， J ＝ 5.4Hz， 1H)2.95-3.03(m， 1H)3.12(dd， J ＝ 11.5， 7.12Hz， 1H)4.13(t， J ＝ 7.5Hz， 1H)4.65-4.77(m， 1H)6.25-6.40(m， 2H)7.25(s， 1H)7.51(s， 1H)7.61-7.84(m， 3H)7.89(s， + 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 415(M+H) .

    [1058] 实施例 73

    [1059] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3R)- 吡咯烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1060] 实施例 73A

    [1061] (R)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯

    [1062] 如实施例 41A 中所述制备标题化合物， 用 (S)- 叔丁基 3- 羟基吡咯烷 -1- 羧酸酯 代替 1- 甲基哌啶 -4- 醇。

    [1063] 实施例 73B

    [1064] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3R)- 吡咯烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1065] 如 实 施 例 73 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (R)- 叔 丁 基 3-(4- 氨 基 -1H- 吡 唑 -1- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 羧 酸 酯 代 替 实 施 例 73C 中 的 (S)- 叔 丁 基 3-(4- 氨 基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 羧 酸 酯。1H NMR(400MHz， PYRIDINE-D5， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.55(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)2.12-2.31(m， 2H)2.51(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)2.77(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)2.95(s， 1H)3.00-3.05(m ， 1H)3.06(s ， 1H)3.22-3.34(m ， 2H)3.42(dd ，J ＝ 11.60 ， 3.66Hz ， 1H)4.44(td， J ＝ 7.9， 1.22Hz， 1H)4.80-4.87(m， 1H)6.18(dd， J ＝ 5.7， 2.90Hz， 1H)6.27(dd， J ＝ 5.8， 3.1Hz， 1H)7.85-7.94(m， 2H)8.02(s， 1H)8.08(s， 1H)9.20(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 415(M+H) .

    [1066] 实施例 74

    [1067] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(2-{[1-(2- 氨 基 -2- 氧 代 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 }-5- 氯嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1068] 实施例 74A

    [1069] 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酰胺

    [1070] 如实施例 54A 中所述制备标题化合物， 用 2- 氯乙酰胺代替 2- 氯 -N， N- 二甲基乙 酰胺。

    [1071] 实施例 74B

    [1072] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(2-{[1-(2- 氨 基 -2- 氧 代 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 }-5- 氯嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1073] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酰胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(400MHz， DMSO-D6， T ＝ 90℃ )ppm 1.41(d， J ＝ 9.2Hz， 1H)2.12(d， J ＝ 8.9Hz ， 1H)2.55(dd ， J ＝ 8.2 ， 1.2Hz ， 1H)2.79(s ， 1H)2.87(s ， 1H)4.05-4.21(m ， 1H)4.65(s， 2H)6.25-6.34(m， 2H)6.74-7.03(m， 3H)7.36-7.59(m， 3H)7.76(s， 1H)8.74(s， + 1H) ； MS(ESI(+))m/e 403.0(M+H) .

    [1074] 实施例 75

    [1075] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1076] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N- 甲基 乙酰胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(400MHz， DMSO-D6， T ＝ 90℃ )ppm 1.41(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)2.11(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)2.55(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)2.63(d， J ＝ 4.6Hz， 3H)2.79(s， 1H)2.87(s， 1H)3.19(d， J ＝ 5.2Hz ， 1H)4.14(t ， J ＝ 7.9Hz ， 1H)4.65(s ， 2H)6.23-6.35(m ， 2H)6.76-7.01(m ， 1H)7.37-7.62(m， 3H)7.76(s， 1H)7.85(s， 1H)8.75(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 417(M+H)+.

    [1077] 实施例 76

    [1078] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(2-{[1-(2- 氨 基 -2- 氧 代 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 }-5- 溴嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1079] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酰胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟 1 嘧啶。 HNMR(400MHz， DMSO-D6， T ＝ 90℃ )ppm 1.41(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)2.12(d， J ＝ 8.5Hz， 1H)2.52-2.58(m， 1H)2.78(s， 1H)2.87(s， 1H)4.11-4.21(m， 1H)4.65(s， 2H)6.25-6.34(m， 2H)6.77-7.03(m ， 3H)7.38-7.52(m ， J ＝ 7.6Hz ， 2H)7.56(s ， 1H)7.75(s ， 1H)7.92(s ， + 1H)8.75(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 447， 449(M+H) .

    [1080] 实施例 77

    [1081] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[2-( 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1082] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N- 甲基 乙酰胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4- 二 氯 -5- 溴 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 1 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 HNMR(400MHz， DMSO-D6， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.42(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)2.12(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)2.54(dd， J ＝ 8.2， 1.2Hz， 1H)2.63(d， J ＝ 4.6Hz， 3H)2.77(d， J ＝ 2.1Hz， 1H)2.87(s， 1H)4.06-4.22(m， 1H)4.65(s， 2H)6.24-6.36(m， 2H)6.72-6.99(br s， 1H)7.41-7.59(m， 3H)7.75(s， 1H)7.92(s， 1H)8.74(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 461， 463(M+H)+.

    [1083] 实施例 78

    [1084] 异丙基 {4-[(4-{[(1R， 2R， 3S， 4S)-3-( 氨基羰基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 氨基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 乙酸酯

    [1085] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-D6， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.14-1.25(m， 7H)1.42(d， 1H)2.11(d， J＝ 9.2Hz， 1H)2.54(d， J ＝ 8.6Hz， 1H)2.79(s， 1H)2.88(s， 1H)4.13(t， J ＝ 8.1Hz， 1H)4.87(s， 2H)4.90-5.07(m， 1H)6.21-6.36(m， 2H)7.51-7.62(m， 2H)7.77(s， 1H)7.85(s， 1H)8.76(s， + 1H) ； MS(ESI(+))m/e 446.0(M+H) .

    [1086] 实施例 79

    [1087] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1088] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-D6， T ＝ 90℃ )ppm 1.36(t， J ＝ 7.32Hz， 3H)1.42(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)2.12(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.55(d， J ＝ 7.93Hz， 1H)2.77(s， 1H)2.88(s， 1H)4.05(q， J ＝ 7.32Hz， 2H)4.16(t， J ＝ 7.93Hz， 1H)6.21-6.39(m， 2H)6.77-6.97(m， 1H)7.36-7.54(m，3H)7.70(s， 1H)7.91(s， 1H)8.68(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 420(M+H)+.

    [1089] 实施例 80

    [1090] (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺

    [1091] 实施例 80A

    [1092] (+)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺

    [1093] 如 实 施 例 13A 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺。

    [1094] 实施例 80B

    [1095] (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺

    [1096] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中 的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1R， 2S， 3R， 4S)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲 酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰 胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。1H NMR(400MHz， DMSO-D6)ppm 1.15(d， J ＝ 9.77Hz， 1H)1.22-1.33(m， 2H)1.37(t， J ＝ 7.17Hz， 3H)1.45-1.68(m， 5H)1.89(d， J ＝ 10.07Hz， 1H)2.22-2.33(m， 1H)2.62(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)4.07(q， J ＝ 7.22Hz， 2H)4.24(t， J ＝ 7.48Hz， 1H)6.69-6.93(m， 1H)7.26-7.43(m， + 1H)7.78(s， 1H)8.06(s， 1H)9.09(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 410(M+H) .

    [1097] 实施例 81

    [1098] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 吖 丁 啶 -3- 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5- 氯 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1099] 实施例 81A

    [1100] 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吖丁啶 -1- 羧酸酯

    [1101] 如实施例 41A 中所述制备标题化合物， 用叔丁基 3- 羟基吖丁啶 -1- 羧酸酯代替 1- 甲基哌啶 -4- 醇。

    [1102] 实施例 81B

    [1103] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 吖 丁 啶 -3- 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5- 氯 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1104] 如实施例 72 中所述制备标题化合物， 用叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吖丁啶 -1- 羧酸酯代替实施例 73C 中的 (S)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯 1 烷 -1- 羧酸酯。 H NMR(400MHz， PYRIDINE-D5， T ＝ 90℃ )ppm 1.55(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)2.49(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)2.77(dd， J ＝ 8.2， 1.22Hz， 1H)2.95(s， 1H)3.07(s， 1H)4.39(t， J ＝ 7.8Hz， 1H)4.64-4.72(m， 4H)5.51-5.59(m， 1H)6.19-6.27(m， 2H)8.03(s， 1H)8.09(s， 1H)8.11(s， + 1H)8.14(s， 1H)9.29-9.67(m， 1H) ； MS(ESI(+))m/e401(M+H) .

    [1105] 实施例 82

    [1106] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 哌 啶 -4- 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺实施例 82A

    [1108] 叔丁基 4-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯

    [1109] 如实施例 41A 中所述制备标题化合物， 用叔丁基 4- 羟基哌啶 -1- 羧酸酯代替 1- 甲 基哌啶 -4- 醇。

    [1110] 实施例 82B

    [1111] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 哌 啶 -4- 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1112] 如实施例 72 中所述制备标题化合物， 用叔丁基 4-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 羧酸酯代替实施例 73C 中的 (S)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧 酸酯。1H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm1.41(d， J ＝ 8.7Hz， 1H)1.64-1.79(m， 2H)1.87-1.96(m， 2H)2.12(d ， J ＝ 8.7Hz ， 1H)2.51-2.62(m ， 3H)2.76(s ， 1H)2.87(s ， 1H)2.98-3.08(m ， 2H)3.96-4.18(m， 2H)6.29(dd， J ＝ 5.6， 2.78Hz， 1H)6.37(dd， J ＝ 5.6， 2.78Hz， 1H)7.24(s， 1H)7.52(s ， 1H)7.58-7.70(m ， 1H)7.76(s ， 2H)7.89(s ， 1H)9.07(s ， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 429(M+H) .

    [1113] 实施例 83

    [1114] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3S)- 哌啶 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1115] 实施例 83A

    [1116] (S)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯

    [1117] 如实施例 40A 中所述制备标题化合物， 用 (R)- 叔丁基 3- 羟基哌啶 -1- 羧酸酯代 替 1- 甲基哌啶 -4- 醇。

    [1118] 实施例 83B

    [1119] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3S)- 哌啶 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1120] 如实施例 72 中所述制备标题化合物， 用 (S)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯代替实施例 73C 中的 (S)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯 烷 -1- 羧酸酯。1H NMR(400MHz， PYRIDINE-D5， T ＝ 90℃ )ppm 1.43-1.54(m， 1H)1.56(dt， J ＝ 9.1， 1.56Hz， 1H)1.61-1.70(m， 1H)1.96-2.07(m， 1H)2.11-2.19(m， 1H)2.49-2.54(m， 1H)2.57(ddd， J ＝ 12.5， 10.7， 3.1Hz， 1H)2.76(d， J ＝ 8.2Hz， 1H)2.89(dt， J ＝ 12.3， 3.93Hz ， 1H)2.95(s ， 1H)3.01-3.08(m ， 1H)3.05(s ， 1H)3.40(dd ，J ＝ 12.1 ， 3.5Hz ， 1H)4.17-4.25(m， 1H)4.46(td， J ＝ 7.9， 1.5Hz， 1H)6.18(dd， J ＝ 5.6， 2.9Hz， 1H)6.29(dd， J ＝ 5.5， 3.1Hz， 1H)7.87(d， J ＝ 6.7Hz， 1H)7.93(s， 1H)8.03(s， 1H)8.08(s， 1H)9.19(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 429(M+H) .

    [1121] 实施例 84

    [1122] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3R)- 哌啶 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1123] 实施例 84A

    [1124] (R)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯

    [1125] 如实施例 40A 中所述制备标题化合物， 用 (S)- 叔丁基 3- 羟基哌啶 -1- 羧酸酯代替 1- 甲基哌啶 -4- 醇。

    [1126] 实施例 84

    [1127] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3R)- 哌啶 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1128] 如实施例 72 中所述制备标题化合物， 用 (R)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯代替实施例 73C 中的 (S)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯 烷 -1- 羧 酸 酯。1H NMR(400MHz， PYRIDINE-D5， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.43-1.53(m， 1H)1.55(d， J ＝ 10.1Hz， 1H)1.62-1.71(m， 1H)1.94-2.07(m， 1H)2.11-2.20(m， 1H)2.51(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)2.53-2.61(m， 1H)2.75(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)2.90(dt， J ＝ 12.2， 3.8Hz， 1H)2.95(s， 1H)3.01-3.09(m， 2H)3.41(dd， J ＝ 11.9， 3.4Hz， 1H)4.17-4.26(m， 1H)4.46(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)6.18(dd， J ＝ 5.7， 2.90Hz， 1H)6.25-6.31(m， 1H)7.86(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)7.93(s， + 1H)8.03(s， 1H)8.08(s， 1H)9.17(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 429(M+H) .

    [1129] 实施例 85

    [1130] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[2-({1-[1-(N- 乙酰甘氨酰 ) 哌啶 -4- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 )-5- 氯嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1131] 将 (1S， 2S， 3R， 4R)-3-(5- 氯 -2-(1-( 哌 啶 -4- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 氨 基 ) 嘧 啶 -4- 基氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 (85mg， 0.20mmol)、 N- 乙酰甘氨酸 (26mg， 0.22mmol)、 1- 乙基 -3-[3-( 二甲基氨基 ) 丙基 ]- 碳二亚胺盐酸盐 (76mg， 0.40mmol) 和 1- 羟基苯并三唑水合物 (61mg， 0.40mmol) 在 N， N- 二甲基甲酰胺 (1mL) 中溶解， 并且加 入 N- 甲基吗啉 (0.11mL， 1.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌 4 小时， 随后用 NaHCO3 溶 液 (30mL) 稀释。将混合物用乙酸乙酯 (3×20mL) 萃取， 并且将萃取物干燥 (Na2SO4) 且 浓缩。通过快速色谱纯化残渣， 使用 12g 二氧化硅柱体且用从 0 到 8 ％甲醇 /CH2Cl2 的 梯度经过 30 分钟以 30mL/ 分钟的流速洗脱， 获得所需产物。1H NMR(400MHz， DMSO-D6) ppm 1.42(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)1.73-1.86(m， 2H)1.88(s， 3H)2.01-2.08(m， 2H)2.13(d， J ＝ 8.9Hz， 1H)2.55(d， J ＝ 7.9Hz， 1H)2.76(s， 1H)2.87(s， 1H)2.93-3.14(brm， 4H)3.96(d， J＝ 5.2Hz， 2H)4.17(t， J ＝ 7.9Hz， 1H)4.29-4.38(m， 1H)6.25(dd， J ＝ 5.8， 3.1Hz， 1H)6.34(dd， J ＝ 5.7， 2.9Hz， 1H)6.73-7.03(br， 1H)7.34-7.52(br， 1H)7.47(d， J ＝ 7.6Hz， 1H)7.54(s， 1H)7.57-7.65(brs， 1H)7.75(s， 1H)7.84(s， 1H)8.69(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 528(M+H)+.

    [1132] 实施例 86

    [1133] 4-{[(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基甲酰二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -5- 甲 酰 胺 和 4-{[(1R， 2R， 3S， 4S)-3- 氨 基 甲 酰 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -5- 甲酰胺

    [1134] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5- 甲酰胺嘧啶代替实施例 1A 1 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.44(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.16(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.68(s， 1H)2.82(s， 1H)3.76(s， 3H)4.39(s， 1H)6.31(d， J ＝ 7.54Hz， 2H)6.85(s， 2H)7.26(s， 2H)7.54(s， 1H)7.70(s， 1H)8.41(s， 1H)8.94-9.29(m， 1H)9.38(s， + 1H)9.50(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 369(M+H) .

    [1135] 实施例 87

    [1136] 4-{[(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基甲酰二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-2-[(1- 乙基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -5- 甲 酰 胺 和 4-{[(1R， 2R， 3S， 4S)-3- 氨 基 甲 酰 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨基 }-2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -5- 甲酰胺

    [1137] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 2， 4- 二 氯 -5- 甲 酰 胺 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 1 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.28-1.37(m， 3H)1.44(d， J ＝ 8.73Hz， 1H)2.17(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.67(s， 1H)2.82(s， 1H)4.07(q， J ＝ 7.54Hz， 2H)4.44(s， 1H)6.21-6.36(m， 2H)6.83(bs， 2H)7.24(bs， 2H)7.54(s， 1H)7.76(s， 1H)8.41(s， + 1H)9.20(bs， 1H)9.38(s， 1H)9.49(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e383(M+H) .

    [1138] 实施例 88

    [1139] (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲 基 氨 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺

    [1140] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 )-N- 甲基 乙酰胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟 1 嘧 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.14(d， J ＝ 10.07Hz， 1H)1.20-1.40(m， 2H)1.44-1.66(m， 2H)1.95(d， J ＝ 9.77Hz， 1H)2.23(d， J ＝ 3.97Hz， 1H)2.31(d， J ＝ 1.83Hz， 1H)2.58-2.73(m， J ＝ 5.19， 5.19Hz， 4H)4.17(t， J ＝ 7.78Hz， 1H)4.64(s， 2H)6.70(br s， 1H)7.30(br s， 1H)7.43-7.59(m， 3H)7.81(s， 1H)， 7.82(s， 1H)8.71(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 419(M+H) .

    [1141] 实施例 89

    [1142] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[1-(N， N- 二甲基甘氨酰 ) 哌啶 -4- 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1143] 如实施例 86 中所述制备标题化合物， 用 N， N- 二甲基甘氨酸代替 N- 乙酰甘氨 1 酸。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 9.12Hz， 1H)1.58-1.76(m， 1H)1.76-1.92(m， 1H)2.02(d ，J ＝ 11.50Hz ， 2H)2.12(d ，J ＝ 8.72Hz ， 1H)2.21(s ， 6H)2.51-2.58(m ， 1H)2.65-2.80(m ， 2H)2.88(s ， 1H)3.08-3.20(m ， 3H)4.11-4.16(m ， 2H)4.27-4.40(m ， 1H)4.40-4.47(m ， 1H)6.27(dd ， J ＝ 5.35 ， 2.97Hz ， 1H)6.36(dd ， J ＝ 5.55 ， 2.78Hz ， 1H)7.24(s ， 1H)7.54(s ， 1H)7.58-7.71(m ， 1H)7.77(s ， 2H)7.89(s ， 1H)9.10(s ， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 514(M+H) .

    [1144] 实施例 90

    [1145] (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺

    [1146] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)d ppm 1.15(d， J ＝ 9.83Hz， 1H)1.20-1.40(m， 2H)1.45-1.68(m， 2H)1.92(d， J ＝ 9.83Hz， 1H)2.14(s， 3H)2.19-2.34(m， 6H)2.35-2.45(m，4H)2.59-2.71(m， 3H)4.09-4.17(m， 3H)7.15(s， 1H)7.49(s， 1H)7.69(s， 1H)7.70-7.88(br + s， 1H)7.81(s， 1H)7.86(s， 1H)9.06(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 474(M+H) .

    [1147] 实施例 91

    [1148] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1149] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)d ppm 1.41(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)2.06-2.13(m， 1H)2.12(s ， 3H)2.20-2.33(br m ， 4H)2.34-2.43(br m ， 4H)2.51-2.58(m ， 1H)2.66(t ， J ＝ 6.78Hz ， 2H)2.78(s ， 1H)2.88(s ， 1H)4.07-4.16(m ， 3H)6.27-6.39(m ， 2H)7.25(s ， 1H)7.51(s， 1H)7.70-7.82(m， J ＝ 8.65， 8.65Hz， 3H)7.88(s， 1H)9.09(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/ + e 472(M+H) .

    [1150] 实施例 92

    [1151] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(2-{[1-(1- 乙酰哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 }-5- 氯 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 1

    [1152] 如实施例 86 中所述制备标题化合物， 用乙酸代替 N- 乙酰甘氨酸。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)d ppm 1.41(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)1.59-1.75(m， 1H)1.75-1.91(m， 1H)1.92-2.02(m， 1H)2.03(s ， 3H)2.12(d ， J ＝ 8.48Hz ， 1H)2.52-2.57(m ， 1H)2.63-2.79(m ， 2H)2.88(s ， 1H)3.13-3.24(m ， 1H)3.85-3.96(m ， 1H)3.98-4.15(br m ， 1H)4.14(t ，J ＝ 7.97Hz ， 1H)4.28-4.40(m， 1H)4.40-4.51(m， 1H)6.24-6.29(m， 1H)6.36(dd， J ＝ 5.59， 2.88Hz， 1H)7.24(s， 1H)7.54(d， J ＝ 5.43Hz， 1H)7.60-7.72(m， 1H)7.77(s， 2H)7.89(s， 1H)9.11(s， + 1H) ； MS(ESI(+))m/e 471(M+H) .

    [1153] 实施例 93

    [1154] (1R， 2S， 3R， 4S)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 羟 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺

    [1155] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇代 替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.15(d， J ＝ 10.07Hz， 1H)1.21-1.42(m， 2H)1.44-1.69(m， 2H)2.23(d， J ＝ 3.97Hz， 1H)2.31(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)2.64(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)3.74(q， J ＝ 5.59Hz， 2H)4.07(t， J ＝ 5.65Hz， 2H)4.17(t， J ＝ 7.48Hz， 1H)4.54(t， J ＝ 5.49Hz ， 1H)6.75(br s ， 1H)7.30(brs ， 1H)7.44-7.59(m ， 2H)7.79(s ， 1H) ， 7.81(s ， 1H)8.63(s， 1H).

    [1156] 实施例 94

    [1157] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。HNMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 1.41(d， J ＝ 8.81Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.81Hz， 1H)2.18(s ， 3H)2.28-2.47(m ， 8H)2.52-2.56(m ， 1H)2.67(t ， J ＝ 6.78Hz ， 2H)2.77(s ， 1H)2.88(s， 1H)4.08-4.16(m， 3H)6.25-6.41(m， 2H)7.25(s， 1H)7.51(s， 1H)7.67-7.83(m， 3H)7.95(s， 1H)9.11(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 516， 518， Br pattern， (M+H)+.

    [1159] 实施例 95

    [1160] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-( 哌 啶 -4- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1161] 如实施例 73 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 73B 中的 2， 4， 5- 三氯嘧啶， 并且用叔丁基 4-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯代替实施例 73C 中的 (S)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)d ppm 1.41(d， J ＝ 9.15Hz， 1H)2.01-2.20(m， 5H)2.72-2.79(m， 1H)2.88(s， 1H)2.99-3.12(m， 2H)3.34-3.44(m， 2H)4.07-4.16(m， 1H)4.34-4.47(m， 1H)6.24-6.39(m， 2H)7.25(s， 1H)7.49-7.81(m， 4H)7.96(s， 1H)8.43-8.66(m， 2H)9.12(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 473， 475， Br pattern(M+H) .

    [1162] 实施例 96

    [1163] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1164] 实施例 96A

    [1165] 1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1166] 如实施例 41A 中所述制备标题化合物， 用 2- 甲氧基乙醇代替 1- 甲基哌啶 -4- 醇。

    [1167] 实施例 96B

    [1168] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1169] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替 实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 9.12Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.55(s， 1H)2.78(s， 1H)2.88(s， 1H)3.21(s， 3H)3.64(t， J ＝ 5.16Hz， 2H)4.11(t， J ＝ 7.73Hz， 1H)4.17(t， J ＝ 5.35Hz， 2H)6.34(d， J ＝ 8.33Hz， 2H)7.26(s， 1H)7.51(s， 1H)7.70-7.83(m， + 3H)7.89(s， 1H)9.11(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 404(M+H) .

    [1170] 实施例 97

    [1171] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1172] 实施例 97A1-[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1174] 如实施例 41A 中所述制备标题化合物， 用 (1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲醇代替 1- 甲基 哌啶 -4- 醇。

    [1175] 实施例 97B

    [1176] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1177] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-[(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲基 ]-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 1 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 1.17-1.35(m， 2H)1.41(d， J＝ 8.72Hz， 1H)1.45-1.57(m， 2H)1.70-1.87(m， 1H)1.99-2.38(m， 6H)2.51-2.56(m， 1H)2.78(s， 1H)2.83-3.00(m， 3H)3.93(d， J ＝ 6.74Hz， 2H)4.11(t， J ＝ 7.73Hz， 1H)6.25-6.41(m， 2H)7.26(s ， 1H)7.52(s ， 1H)7.64-7.85(m ， 3H)7.89(s ， 1H)9.11(s ， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 457(M+H) .

    [1178] 实施例 98

    [1179] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1180] 实施例 98A

    [1181] 1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 胺

    [1182] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 2- 碘丙烷代替 2- 氯 -N， N- 二甲基乙酰 胺。

    [1183] 实施例 98B

    [1184] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1185] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.39(d， J ＝ 6.74Hz， 7H)2.12(d， J ＝ 8.33Hz， 1H)2.88(s， 1H)4.14(t， J ＝ 7.54Hz， 1H)4.34-4.49(m， 1H)6.27(d， J ＝ 3.17Hz， 1H)6.37(d， J ＝ 5.16Hz， 1H)7.25(s， 1H)7.51(s， 1H)7.65(s， 1H)7.76(d， J ＝ 5.95Hz， 3H)7.89(s， 1H)9.08(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 388(M+H) .

    [1186] 实施例 99

    [1187] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 甲 基 丁 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1188] 实施例 99A

    [1189] 1- 异戊基 -1H- 吡唑 -4- 胺

    [1190] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 1- 碘 -3- 甲基丁烷代替 2- 氯 -N， N- 二甲基乙酰胺。

    [1191] 实施例 99B

    [1192] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 甲 基 丁 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1193] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 异 戊 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺，连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 0.89(d， J ＝ 6.35Hz， 7H)1.37-1.55(m， 2H)1.58-1.69(m， 2H)2.11(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.78(s， 1H)2.88(s， 1H)4.04(t， J ＝ 7.34Hz， 2H)4.12(t， J ＝ 7.93Hz， 1H)6.23-6.33(m， 1H)6.36(d， J ＝ 5.55Hz， 1H)7.26(s， 1H)7.48(s， + 1H)7.67-7.83(m， 3H)7.89(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 416(M+H) .

    [1194] 实施例 100

    [1195] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1196] 实施例 100A

    [1197] 1-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1198] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 1- 溴 -2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙烷代替 2- 氯 -N， N- 二甲基乙酰胺。

    [1199] 实施例 100B

    [1200] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1201] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基 ]-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.78(s， 1H)2.88(s， 1H)3.20(s， 3H)3.36-3.42(m， 2H)3.48(t， J ＝ 4.56Hz， 2H)3.73(t， J ＝ 5.35Hz， 2H)4.06-4.13(m， 1H)4.17(t， J ＝ 5.35Hz， 2H)6.35(s， 2H)7.26(s， 1H)7.53(s， 1H)7.78(d， J ＝ 7.54Hz， 3H)7.89(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 448(M+H)+.

    [1202] 实施例 101

    [1203] 1-[2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 苯基 ] 环丁醇

    [1204] 实施例 101A

    [1205] N-(2-(1- 羟基环丁基 ) 苯基 ) 甲酰胺

    [1206] 将氢化钠 ( 在矿物油中的 65％分散体， 71mg， 1.775mmol) 悬浮于四氢呋喃 (6mL) 中， 并且向该搅拌浆体中逐滴加入 N-(2- 碘苯基 ) 甲酰胺 (250mg， 1.012mmol) 的四氢呋喃 (4mL) 溶液。将混合物在室温搅拌 20 分钟， 随后冷却至 -78℃。向冷悬液中逐滴加入 2.5M 正丁基锂的己烷 (0.506ml， 1.265mmol) 溶液。将混合物在 -78℃搅拌 30 分钟， 随后逐滴加入环丁酮 (0.083ml， 1.113mmol)。将混合物在 -78℃搅拌 2 小时， 并且用饱和 NH4Cl(20mL) 溶液猝灭， 并且加温至室温。将混合物用乙酸乙酯 (3×30mL) 萃取， 并且将合并的有机层干 燥 (Na2SO4)， 过滤且浓缩。通过快速色谱 (Analogix， 20 至 50％乙酸乙酯 - 己烷经过 25 分 钟， 4g 二氧化硅柱体， 18mL/ 分钟 ) 纯化产物， 以给出作为 2 ∶ 1 比值的 2 种旋转异构体的 标题化合物。

    [1207] 实施例 101B

    [1208] 1-(2- 氨基苯基 ) 环丁醇

    [1209] 将 N-(2-(1- 羟 基 环 丁 基 ) 苯 基 ) 甲 酰 胺 (103mg， 0.539mmol) 和 氢 氧 化 钾 (0.015mL， 0.539mmol) 在甲醇 (3mL) 中组合， 并且将混合物加热至回流 3 小时。 将反应混合 物用 H2O(25mL) 稀释， 且用乙酸乙酯 (3×25mL) 萃取。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)， 过滤 且浓缩。通过快速色谱 (Analogix， 0 至 40％乙酸乙酯的己烷溶液经过 25 分钟， 4g 二氧化 硅， 18mL/ 分钟 ) 纯化产物， 以给出 1-(2- 氨基苯基 ) 环丁醇。

    [1210] 实施例 101C

    [1211] 1-(2-(2， 5- 二氯嘧啶 -4- 基氨基 ) 苯基 ) 环丁醇

    [1212] 将 1-(2- 氨 基 苯 基 ) 环 丁 醇 (56mg， 0.343mmol)， 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 (40μl， 0.349mmol) 和 N， N- 二 异 丙 基 乙 胺 (120μl， 0.694mmol) 悬 浮 于 在 密 封 管 中 的 2- 丙 醇 (1.5mL) 中， 并且将溶液加热至 85℃ 4 小时。 使反应混合物在 H2O(15mL) 和 CH2Cl2(3×15mL) 之间分配。 将合并的有机层干燥 (Na2SO4)， 过滤且浓缩。 通过快速色谱 (Analogix， 0 至 25％ 乙酸乙酯 - 己烷经过 25 分钟， 4g 二氧化硅， 18mL/ 分钟 ) 纯化产物， 以给出标题化合物。

    [1213] 实施例 101D

    [1214] 1-[2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 苯基 ] 环丁醇

    [1215] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2-(2， 5- 二氯嘧啶 -4- 基氨基 ) 苯 基 ) 环 丁 醇 代 替 实 施 例 1B 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3-(2- 氯 -5- 氟 嘧 啶 -4- 基 氨 1 基 ) 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 1.39-1.55(m， 1H)1.78-1.92(m ， 1H)2.25-2.45(m ， 4H)3.73(s ， 3H)6.38(s ， 1H)7.16(t ， J ＝ 7.12Hz ， 1H)7.32-7.42(m， 2H)7.46(d， J ＝ 7.80Hz， 1H)7.61-7.74(m， 1H)8.01-8.18(m， 1H)8.10(s， + 1H)9.14-9.26(m， 2H) ； MS(ESI(+))m/e 371(M+H) .

    [1216] 实施例 102

    [1217] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2R)- 吡咯烷 -2- 基甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1218] 实施例 102A

    [1219] (R)- 叔丁基 2-((4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸酯

    [1220] 如 实 施 例 41A 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (R)- 叔 丁 基 2-( 羟 基 甲 基 ) 吡 咯 烷 -1- 羧酸酯代替实施例 41A 中的 1- 甲基哌啶 -4- 醇。

    [1221] 实施例 102B

    [1222] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2R)- 吡咯烷 -2- 基甲基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1223] 将 (1S， 2S， 3R， 4R)-3-(2， 5- 二氯嘧啶 -4- 基氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 (100mg， 0.334mmol) 和 (R)- 叔丁基 2-((4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 甲基 ) 吡咯烷 -1- 羧 酸酯 (116mg， 0.435mmol) 与 2- 丙醇 (2ml) 和 4N HCl 的二 烷 (0.084ml， 0.334mmol) 溶液 在密封管中组合， 并且将反应加热至 85℃ 4 小时。 将反应混合物浓缩至干燥， 并且用三氟乙 酸 (3mL) 处理残渣。 在室温搅拌 30 分钟后， 将混合物再次浓缩至干燥， 并且将残渣悬浮于饱 将所得到的混合物用 CH2Cl2(2×10mL) 和乙酸乙酯 (2×10mL) 萃 和 NaHCO3 水溶液 (5mL) 中。 取。 将有机萃取物合并， 干燥 (Na2SO4)， 过滤且浓缩。 通过快速色谱 (Analogix， 4g 柱， 15mL/ 分钟， 0 至 20％甲醇 ( 含有 5％ NH4OH)/CH2Cl2 经过 25 分钟 ) 纯化残渣， 以给出标题化合物。 1 H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 1.30-1.44(m， 2H)1.53-1.81(m， 3H)2.11(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.51-2.56(m， 1H)2.75-2.85(m， 3H)2.86-2.89(m， 1H)3.37-3.47(m， 1H)3.93-4.01(m， 2H)4.12(t ， J ＝ 7.12Hz ， 1H)6.31-6.39(m ， 2H)7.25(s ， 1H)7.52(s ， 1H)7.65-7.83(m ， + 3H)7.89(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 429(M+H) .

    [1224] 实施例 103

    [1225] {4-[(4-{[(1R， 2R， 3S， 4S)-3- 氨 基 甲 酰 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 基 ] 氨 基 }-5- 氯嘧啶 -2- 基 ) 氨基 ]-1H- 吡唑 -1- 基 } 乙酸

    [1226] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酸代替 实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 并且用叔丁醇代替实施例 1B 中的 2- 丙醇， 连 同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶1 代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6 ； T ＝ 90℃ )ppm 1.42(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.06(d， J ＝ 9.16Hz， 1H)2.56(d， J ＝ 7.93Hz， 1H)2.84(s， 1H)2.91(s， 1H)4.10(t， J ＝ 7.32Hz， 1H)4.85(s， 2H)6.25(dd， J ＝ 5.49， 3.05Hz， 1H)6.33(dd， J ＝ 5.65， 2.90Hz， 1H)7.00(br s， 1H)7.45-7.66(m， 2H)7.80(s， 1H)7.96(s， 1H)8.52(br s， 1H)9.38(br + s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e404(M+H) .

    [1227] 实施例 104

    [1228] (1R， 2S， 3R， 4S)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺

    [1229] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺 代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.04(d， J ＝ 5.80Hz， 3H)1.22-1.43(m， 2H)1.45-1.65(m， 2H)1.95(d， J ＝ 9.77Hz， 1H)2.23(d， J ＝ 4.27Hz， 1H)2.31(d， J ＝ 2.44Hz， 1H)2.63(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)3.85-4.05(m， 3H)4.17(t， J ＝ 7.78Hz， 1H)4.52(d， J ＝ 4.58Hz， 1H)6.75(br s， 1H)7.29(brs， 1H)7.42-7.56(m， 2H)7.77(s， 1H)7.81(s， 1H)8.63(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 406(M+H) .

    [1230] 实施例 105

    [1231] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1232] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-[(2R)-2- 羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.05(d， J ＝ 5.80Hz， 3H)1.43(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)2.13(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.56(d， J ＝ 7.93Hz， 1H)2.79(s， 1H)2.89(s， 1H)3.81-4.05(m， 3H)4.16(t， J ＝ 7.78Hz， 1H)4.45-4.63(m， J ＝ 4.27Hz， 1H)6.23-6.39(m， 2H)6.85(br s， 1H)7.45(m， 3H)7.74(s， 1H)7.84(s， 1H)8.67(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 404(M+H)+.

    [1233] 实施例 106

    [1234] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1235] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 甲氧基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替 实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.81Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 9.15Hz， 1H)2.77(s， 1H)2.87(s， 1H)3.22(s， 3H)3.64(t， J ＝ 5.26Hz， 2H)4.11(t， J ＝ 7.80Hz， 1H)4.17(t， J＝ 5.26Hz， 2H)6.31-6.38(m， 2H)7.25(s， 1H)7.52(s， 1H)7.76(d， J ＝ 12.54Hz， 3H)7.95(s， + 1H)9.12(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 449(M+H) .

    [1236] 实施例 107

    [1237] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3R)- 四氢呋喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1238] 实施例 107A

    [1239] 1-[(3R)- 四氢呋喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1240] 如实施例 41A 中所述制备标题化合物， 用 (S)- 四氢呋喃 -3- 醇代替 1- 甲基哌 啶 -4- 醇。

    [1241] 实施例 107B

    [1242] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3R)- 四氢呋喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1243] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1-[(3R)- 四 氢 呋 喃 -3- 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟 1 嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.04-2.28(m， 2H)2.28-2.40(m， 1H)2.76(s ， 1H)2.88(s ， 1H)3.73-3.99(m ， 4H)4.13(t ， J ＝ 7.73Hz ， 1H)4.87-5.02(m ， 1H)6.25-6.31(m， 1H)6.36(d， J ＝ 8.33Hz， 1H)7.25(s， 1H)7.56(s， 1H)7.68(s， 1H)7.78(s， + 2H)7.89(s， 1H)9.11(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 416(M+H) .

    [1244] 实施例 108

    [1245] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺实施例 108A

    [1247] 1-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1248] 如实施例 41A 中所述制备标题化合物， 用 (R)- 四氢呋喃 -3- 醇代替 1- 甲基哌 啶 -4- 醇。

    [1249] 实施例 108B

    [1250] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1251] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1-[(3S)- 四 氢 呋 喃 -3- 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.11(d， J ＝ 8.73Hz， 1H)2.16-2.27(m， 1H)2.30-2.41(m， 1H)2.76(s， 1H)2.88(s， 1H)3.71-3.99(m， 4H)4.13(t， J ＝ 7.73Hz， 1H)4.86-5.00(m， 1H)6.33(d， J ＝ 16.26Hz， 2H)7.25(s， 2H)7.55(s， 1H)7.68(s， + 1H)7.78(s， 2H)7.89(s， 1H)9.11(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 416(M+H) .

    [1252] 实施例 109

    [1253] 3-[2-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 苯基 ] 吖丁啶 -3- 醇

    [1254] 如实施例 101 中所述制备标题化合物， 用叔丁基 3- 氧代吖丁啶 -1- 羧酸酯代替实 施例 101A 中的环丁酮， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替 101C 中的 2， 4， 5- 三氯嘧 1 啶。H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )δppm 3.63(s， 3H)4.05(d， J ＝ 11.60Hz， 2H)4.37(d， J ＝ 11.90Hz， 2H)6.77(s， 1H)7.23-7.32(m， 1H)7.37(t， J ＝ 7.32Hz， 1H)7.46-7.53(m， 2H)7.67-7.77(m， 1H)8.10(s， 1H)8.32(s， 1H)8.37-9.11(brm， 2H)9.39(s， 1H) ； MS(ESI(+)) + m/e 406(M+H) .

    [1255] 实施例 110

    [1256] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[2-(2- 甲 氧 基 乙 氧 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1257] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-[2-(2- 甲氧基乙氧基 ) 乙基 ]-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 1 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 9.16Hz， 1H)2.10(d， J＝ 8.82Hz， 1H)2.77(s， 1H)2.87(s， 1H)3.20(s， 3H)3.35-3.42(m， 2H)3.44-3.51(m， 2H)3.73(t， J ＝ 5.43Hz， 3H)4.07-4.13(m， 1H)4.17(t， J ＝ 5.43Hz， 2H)6.35(s， 2H)7.24(s， 1H)7.53(s， 1H)7.76(d， J ＝ 4.41Hz， 3H)7.95(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 492(M+H)+.

    [1258] 实施例 111

    [1259] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(3- 甲 基 丁 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1260] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 异 戊 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 0.89(d， J ＝ 6.78Hz， 6H)1.36-1.55(m， 2H)1.58-1.70(m， 2H)2.11(d ， J ＝ 8.82Hz ， 1H)2.77(s ， 1H)2.88(s ， 1H)3.98-4.08(m ， 2H)4.12(t ， J ＝ 7.80Hz， 1H)6.29(d， J ＝ 2.71Hz， 1H)6.32-6.39(m， 1H)7.24(s， 1H)7.48(s， 1H)7.67(s， + 1H)7.71-7.80(m， 2H)7.95(s， 1H)9.11(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 461(M+H) .

    [1261] 实施例 112

    [1262] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 异丙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1263] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 异 丙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.39(d， J ＝ 6.78Hz， 6H)2.12(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.75(s， 1H)2.75(s， 1H)2.87(s， 1H)2.87(s， 1H)4.15(t， J ＝ 7.97Hz， 1H)4.31-4.49(m， 1H)6.28(s， 1H)6.38(s， 1H)7.23(s， 1H)7.51(s， 1H)7.58(s， 1H)7.74(s， 2H)7.95(s， 1H)9.07(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e432(M+H) .

    [1264] 实施例 113

    [1265] (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺和 (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺

    [1266] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+/-)-(1S， 2R， 3S， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )ppm 1.20-1.39(m， 2H)1.39-1.46(m， 1H)1.47-1.57(m， 1H)1.62-1.73(m ， 1H)2.52(s ， 1H)2.60-2.68(m ， 1H)2.87-2.94(m ， 2H)4.22-4.41(m ， 2H)6.75(br s， 1H)7.25(br s， 1H)7.43(s， 1H)7.70(s， 1H)7.80(s， 1H)8.57(s， 1H)8.69(d， J + ＝ 6.10Hz， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 362(M+H) .

    [1267] 实施例 114

    [1268] (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺和 (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺

    [1269] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中 的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+/-)-(1S， 2R， 3S， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲 酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰 胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。1H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.23-1.32(m， 2H)1.36(t， J ＝ 7.32Hz， 3H)1.42(d， J ＝ 9.77Hz， 1H)1.49-1.58(m ， 2H)1.63-1.73(m ， 1H)2.50-2.54(m ， 1H)2.64(s ， 1H)2.86-2.94(m ，1H)4.05(q， J ＝ 7.32Hz， 2H)4.26-4.45(m， 1H)6.74-6.92(m， 1H)7.20-7.38(m， 1H)7.43(s， 1H)7.76(s ， 1H)7.80(s ， 1H)8.58(s ， 1H)8.70(d ，J ＝ 6.41Hz ， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 376(M+H) .

    [1270] 实施例 115

    [1271] 1-[2-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 苯基 ] 环丁醇

    [1272] 如实施例 101 中所述制备标题化合物， 用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施 1 例 101C 中的 2， 4， 5- 三氯嘧啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )d ppm 1.44-1.56(m， 1H)1.82-1.92(m， 1H)2.25-2.34(m， 2H)2.40-2.47(m， 2H)3.69(s， 3H)5.96(s， 1H)7.19(t， J ＝ 7.48Hz， 1H)7.32-7.39(m， 2H)7.46(dd， J ＝ 7.78， 1.37Hz， 1H)7.56(s， 1H)7.91(s， + 1H)8.29(s， 1H)8.91(s， 1H)9.28(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e405(M+H) .

    [1273] 实施例 116

    [1274] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[(3R)- 四氢呋喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1275] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1-[(3R)- 四 氢 呋 喃 -3- 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 1 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.11(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.17-2.27(m， 1H)2.30-2.43(m， 1H)2.74(s， 1H)2.87(s， 1H)3.71-3.85(m， 2H)3.88-3.99(m， 2H)4.14(t， J ＝ 7.97Hz， 1H)4.87-4.99(m， 1H)6.28(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)6.33-6.39(m， 1H)7.23(s， 1H)7.56(s， 1H)7.62(s， 1H)7.76(s， 2H)7.96(s， 1H)9.11(s， + 1H) ； (ESI(+))m/e 461(M+H) .

    [1276] 实施例 117

    [1277] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[(3S)- 四氢呋喃 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1278] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1-[(3S)- 四 氢 呋 喃 -3- 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 1 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.81Hz， 1H)2.11(d， J ＝ 8.81Hz， 1H)2.18-2.26(m， 1H)2.28-2.40(m， 1H)2.75(s， 1H)2.87(s， 1H)3.74-3.87(m， 2H)3.91-3.99(m， 2H)4.14(t， J ＝ 7.46Hz， 1H)4.87-4.99(m， 1H)6.30(d， J ＝ 3.05Hz， 1H)6.32-6.40(m， 1H)7.24(s， 1H)7.56(s， 1H)7.64(s， 1H)7.76(s， 2H)7.96(s， 1H)9.12(s， + 1H) ； (ESI(+))m/e 461(M+H) .

    [1279] 实施例 118

    [1280] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 环丁基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1281] 实施例 118A1- 环丁基 -1H- 吡唑 -4- 基 - 胺

    [1283] 如实施例 41A 中所述制备标题化合物， 用环丁醇代替 1- 甲基哌啶 -4- 醇。

    [1284] 实施例 118B

    [1285] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 环丁基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1286] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1- 环丁基 -1H- 吡唑 -4- 基 - 胺代替实施 例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 1 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.42(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)1.71-1.83(m， 2H)2.11(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.29-2.46(m ， 4H)2.77(s ， 1H)2.88(s ， 1H)4.14(t ， J ＝ 7.97Hz ， 1H)4.65-4.81(m ， 1H)6.28(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)6.38(d， J ＝ 8.14Hz， 1H)7.24(s， 1H)7.53(s， 1H)7.68(s， + 1H)7.79(s， 2H)7.89(s， 1H)9.09(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 400(M+H) .

    [1287] 实施例 119

    [1288] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲基磺酰基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1289] 实施例 119A

    [1290] 2-( 甲基磺酰基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1291] 如实施例 41A 中所述制备标题化合物， 用 2-( 甲基磺酰基 ) 乙醇代替 1- 甲基哌 啶 -4- 醇。

    [1292] 实施例 119B

    [1293] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 甲基磺酰基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1294] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-( 甲基磺酰基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)2.54(d， J ＝ 8.14Hz， 1H)2.78(s， 1H)2.83(s， 3H)2.88(s， 1H)3.66(t， J ＝ 6.78Hz， 2H)4.12(t， J ＝ 7.63Hz， 1H)4.47(t， J ＝ 6.78Hz， 2H)6.35(d， J ＝ 2.71Hz， 2H)7.25(s， 1H)7.61(s ， 1H)7.81(d ，J ＝ 14.58Hz ， 2H)7.90(s ， 1H)9.16(s ， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 452(M+H) .

    [1295] 实施例 120

    [1296] (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+/-)-(1S， 2R， 3S， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟

    [1297] 嘧 啶。1H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.31-1.49(m， 2H)3.08-3.20(m， 1H)3.23-3.38(m， 2H)3.77(s， 3H)4.70(s， 1H)6.04(dd， J ＝ 5.76， 3.05Hz， 1H)6.21(dd， J ＝ 5.43， 2.37Hz， 1H)7.06(s， 1H)7.45(s， 1H)7.68(s， 1H)7.79(s， 1H)7.83(s， 1H)8.04(s， 1H)9.03(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 360(M+H) .

    [1298] 实施例 121

    [1299] (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1300] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+/-)-(1S， 2R， 3S， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.26-1.54(m， 5H)3.05-3.24(m， 2H)3.24-3.39(m， 1H)4.06(q， J ＝ 7.35Hz， 2H)4.71(s， 1H)6.04(dd， J ＝ 5.59， 2.88Hz， 1H)6.21(dd， J ＝ 5.43， 2.37Hz， 1H)7.06(s， 1H)7.45(s， 1H)7.68(s， 1H)7.83(s， 1H)7.85(s， 1H)8.06(s， 1H)9.04(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e374(M+H) .

    [1301] 实施例 122

    [1302] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[2-( 甲基磺酰基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1303] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-( 甲基磺酰基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺 代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 HNMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.76(s， 1H)2.83(s， 3H)2.87(s， 1H)3.66(t， J ＝ 6.78Hz， 2H)4.12(t， J ＝ 7.63Hz， 1H)4.46(t， J ＝ 6.78Hz， 2H)6.35(d， J ＝ 2.71Hz， 2H)7.24(s， 1H)7.61(s， 1H)7.79(d， J＝ + 14.58Hz， 3H)7.96(s， 1H)9.16(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 497(M+H) .

    [1304] 实施例 123

    [1305] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 环丁基 -1H- 吡唑 14- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1306] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 环 丁 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 - 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4- 二 氯 -5- 溴 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 1 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 HNMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)1.69-1.83(m， 2H)2.11(d， J ＝ 8.82Hz， 2H)2.30-2.43(m， 4H)2.76(s， 1H)2.88(s， 1H)4.14(t， J ＝ 7.46Hz， 1H)4.62-4.80(m， 1H)6.28(d， J ＝ 5.76Hz， 1H)6.37(d， J ＝ 5.09Hz， 1H)7.23(s， 1H)7.54(s， + 1H)7.63(s， 1H)7.77(s， 2H)7.95(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 445(M+H) .

    [1307] 实施例 124(1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2S)-2， 3- 二羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1309] 实施例 124A

    [1310] 1-[(2S)-2， 3- 二羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1311] 如 实 施 例 41A 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (S)-(2， 2- 二 甲 基 -1， 3- 二 氧 戊 环 -4- 基 ) 甲醇代替 1- 甲基哌啶 -4- 醇， 随后为用 4N HCl 的二

    [1312] 烷溶液处理。实施例 124B

    [1313] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2S)-2， 3- 二羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1314] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-[(2S)-2， 3- 二羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.78(s ， 1H)2.87(s ， 1H)3.68-3.81(m ， 1H)3.82-3.92(m ， 1H)4.13(d ， J ＝ 4.07Hz ， 1H)4.17(d， J ＝ 3.73Hz， 1H)4.68(t， J ＝ 5.59Hz， 1H)4.94(d， J ＝ 5.09Hz， 3H)6.36(d， J ＝ 2.37Hz， 2H)7.25(s， 1H)7.51(s， 1H)7.76(s， 3H)7.88(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 420(M+H) .

    [1315] 实施例 125

    [1316] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -6- 甲 基 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -6- 甲 基 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰胺

    [1317] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 2， 4， 5- 三 氯 -6- 甲 基 嘧 啶 代 替 实 施 1 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.41(dd， J ＝ 7.17， 1.68Hz， 1H)2.12(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.24(s， 3H)2.52-2.59(m， 1H)2.77(s， 1H)2.87(s， 1H)3.76(s， 3H)4.03-4.20(m， 1H)6.25-6.30(m， 1H)6.33(dd， J ＝ 5.65， 2.90Hz， 1H)6.78-6.92(m， 1H)7.36-7.53(m， 3H)7.68(s， 1H)8.59(s， 1H)MS(ESI(+))m/e374(M+H)+.

    [1318] 实施例 126

    [1319] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-6- 甲 基 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺和 (1R， 2R， 3S， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-6- 甲基嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰 胺

    [1320] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 2， 4， 5- 三氯 -6- 甲基嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 1 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.32-1.47(m， 4H)2.01(d， J ＝ 9.16Hz， 1H)2.35(s ， 3H)2.55(d ， J ＝ 8.14Hz ， 1H)2.80-2.88(m ， 1H)2.93(s ， 1H)3.96-4.19(m ， 3H)6.23(dd， J ＝ 5.59， 3.22Hz， 1H)6.40(dd， J ＝ 5.59， 3.22Hz， 1H)7.38(s， 1H)7.60(s， + 1H)7.84(s， 1H)7.94(s， 1H)9.66(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e388(M+H) .实施例 127

    [1322] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1， 3， 5- 三 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1323] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1， 3， 5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.36(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)1.95(s， 3H)1.99-2.14(m， 3H)2.43(d， J ＝ 8.14Hz ， 1H)2.61(s ， 1H)2.82(s ， 1H)3.52-3.71(m ， 3H)3.95(s ， 1H)6.11(br s ， 1H)6.28(dd， J ＝ 5.43， 2.71Hz， 1H)7.19(s， 1H)7.34(d， J ＝ 7.80Hz， 1H)7.68(s， 1H)7.76(s， + 1H)7.95(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 388(M+H) .

    [1324] 实施例 128

    [1325] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1， 3， 5- 三 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1326] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1， 3， 5- 三甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施 例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟 1 嘧 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.35(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)1.95(s， 3H)1.99-2.12(m， 4H)2.42(d ，J ＝ 8.82Hz ， 1H)2.54-2.63(m ， 1H)2.81(s ， 1H)3.62(s ， 3H)6.07(br s ， 1H)6.27(dd， J ＝ 5.59， 2.88Hz， 1H)7.18(s， 1H)7.29(d， J ＝ 7.80Hz， 1H)7.67(s， 1H)7.83(s， + 1H)7.96(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 432， 434(M+H) .

    [1327] 实施例 129

    [1328] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-( 氧杂环丁烷 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1329] 实施例 129A

    [1330] 1-( 氧杂环丁烷 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1331] 如实施例 41A 中所述制备标题化合物， 用氧杂环丁烷 -2- 基甲醇代替 1- 甲基哌 啶 -4- 醇。

    [1332] 实施例 129B

    [1333] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-( 氧杂环丁烷 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1334] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1-( 氧 杂 环 丁 烷 -2- 基 甲 基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟 1 嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)1.64-1.77(m， 1H)2.07-2.14(m， 1H)2.78(s， 1H)2.88(s， 1H)3.63-3.74(m， 2H)3.86-3.97(m， 2H)3.97-4.04(m， 2H)4.11(t， J ＝ 7.80Hz， 1H)5.13(t， J ＝ 5.26Hz， 1H)6.36(s， 2H)7.25(s， 1H)7.54(d， J ＝ 3.39Hz，1H)7.77(d， J ＝ 4.75Hz， 3H)7.89(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 416(M+H)+.

    [1335] 实施例 130

    [1336] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2R)-2， 3- 二羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1337] 实施例 130A

    [1338] 1-[(2R)-2， 3- 二羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1339] 如 实 施 例 41A 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (R)-(2， 2- 二 甲 基 -1， 3- 二 氧 戊 环 -4- 基 ) 甲醇代替 1- 甲基哌啶 -4- 醇， 随后为用 4N HCl 的二

    [1340] 烷溶液处理。实施例 130B

    [1341] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[(2R)-2， 3- 二羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1342] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1-[(2R)-2， 3- 二 羟 丙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 1 DMSO-d6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.10(d， J 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， ＝ 8.72Hz， 1H)2.78(s， 1H)2.87(s， 1H)3.72-3.81(m， 1H)3.85-3.94(m， 1H)4.05-4.14(m， 1H)4.16(d， J ＝ 4.36Hz， 1H)4.67(t， J ＝ 5.55Hz， 1H)4.92(d， J ＝ 5.55Hz， 1H)6.35(s， 2H)7.25(s， 1H)7.53(s， 1H)7.76(d， J ＝ 8.73Hz， 3H)7.89(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/ + e 420(M+H) .

    [1343] 实施例 131

    [1344] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[(2S)-2， 3- 二羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1345] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-[(2S)-2， 3- 二羟丙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺 代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 HNMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.41(d， J ＝ 8.14Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.77(s， 1H)2.87(s， 1H)3.17(d， J ＝ 5.43Hz， 2H)3.78(d， J ＝ 4.07Hz， 1H)3.82-3.92(m， 1H)4.01-4.15(m， 2H)4.17(d， J ＝ 3.73Hz， 1H)4.68(t， J ＝ 5.59Hz， 1H)4.94(d， J ＝ 5.09Hz， 1H)6.36(s， 2H)7.24(s， 1H)7.52(s， 1H)7.75(s， 3H)7.95(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/ + e465(M+H) .

    [1346] 实施例 132

    [1347] 1-[2-({5- 溴 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 苯基 ] 环丁醇

    [1348] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 氨基苯基 ) 环丁醇代替实施例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4- 二 1 氯 -5- 溴 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)d ppm 1.48(s， 1H)1.79-1.91(m， 1H)2.25-2.46(m， 4H)3.72(s， 3H)6.36(s， 1H)7.10-7.21(m，1H)7.31-7.42(m， 2H)7.46(d， J ＝ 7.80Hz， 1H)7.55-7.74(m， 1H)7.83-8.10(m， 1H)8.17(s， + 1H)9.07(s， 1H)9.21(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 415， 417， Br pattern(M+H) .

    [1349] 实施例 133

    [1350] 4-[2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 苯基 ] 四氢 -2H- 吡喃 -4- 醇

    [1351] 实施例 133A

    [1352] 4-(2-(2， 5- 二氯嘧啶 -4- 基氨基 ) 苯基 ) 四氢 -2H- 吡喃 -4- 醇

    [1353] 如实施例 101 中所述制备标题化合物， 用四氢 -4H- 吡喃 -4- 酮代替实施例 101A 中的环丁酮。

    [1354] 实施例 133B

    [1355] 4-[2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 苯基 ] 四氢 -2H- 吡喃 -4- 醇

    [1356] 将 4-(2-(2， 5- 二 氯 嘧 啶 -4- 基 氨 基 ) 苯 基 ) 四 氢 -2H- 吡 喃 -4- 醇 (40mg， 0.118mmol) 和 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 2HCl(20mg， 0.118mmol) 在密封管中的乙腈 (0.5mL) 和水 (0.050mL) 中组合， 并且将溶液加热至 85℃ 2.5 小时。将反应用 H2O(5mL) 稀释， 并且 将混合物用 CH2Cl2(3×10mL) 萃取， 干燥 (Na2SO4)， 过滤且 通过加入饱和 NaHCO3(5mL) 中和。 浓缩。通过色谱 (Analogix， 4g 柱， 0 至 5％甲醇的二氯甲烷溶液经过 25 分钟， 15mL/ 分钟 ) 1 纯化产物， 以给出标题化合物。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)d ppm 1.79-1.90(m， 2H)1.98(td， J ＝ 12.39， 4.16Hz， 2H)3.66-3.77(m， 5H)3.83(t， J ＝ 10.71Hz， 2H)6.17(s， 1H)7.14(t， J ＝ 7.54Hz ， 1H)7.31-7.43(m ， 3H)7.71(s ， 1H)8.00-8.35(m ， 1H)8.10(s ， 1H)9.20(s ， + 1H)10.12(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 401(M+H) .

    [1357] 实施例 134

    [1358] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1， 3- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1359] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.34-1.47(m， 1H)2.06-2.16(m， 4H)2.73(s， 1H)2.87(s， 1H)3.71(s， 3H)4.03-4.15(m， 1H)6.21(dd， J ＝ 5.49， 3.05Hz， 1H)6.31(dd， J＝ 5.65， 2.90Hz， 1H)7.42(d， J ＝ 7.63Hz， 1H)7.65(s， 1H)7.81(s， 1H)7.87(s， 1H) ； MS(ESI(+)) + m/e 374(M+H) .

    [1360] 实施例 135

    [1361] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1， 3- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1362] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1， 3- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 啶。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.37-1.43(m， 1H)2.05-2.17(m， 4H)2.49-2.53(m， 1H)2.72(s， 1H)2.86(s， 1H)3.70(s， 3H)4.03-4.14(m， 1H)6.20(dd， J ＝ 5.80， 3.05Hz， 1H)6.30(dd， J ＝ 5.65， 2.90Hz， 1H)7.38(d， J ＝ 7.93Hz， 1H)7.64(s， 1H)7.88(s， 1H)7.91(s， + 1H) ； MS(ESI(+))m/e418， 420(M+H) .

    [1363] 实施例 136

    [1364] (1S， 2R)-2-[(5- 氯 -2-{[1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 环戊烷甲酰胺和 (1R， 2S)-2-[(5- 氯 -2-{[1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 环戊烷甲酰胺

    [1365] 如 实 施 例 73 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 (+/-)-(1S， 2R)-2- 氨 基 环 戊 烷 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 73B 中 的 (1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 叔 丁 基 4-(4- 氨 基 -1H- 吡 唑 -1- 基 ) 哌 啶 -1- 羧 酸 酯 代 替 实 施 例 73C 中 的 叔 丁 基 3-(4- 氨 基 -1H- 吡 唑 -1- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 羧 酸 酯。1HNMR(300MHz， DMSO-d6)d ppm 1.50-2.03(m， 10H)2.57(td， J ＝ 12.39， 2.58Hz， 2H)2.92(q， J ＝ 7.54Hz， 1H)2.98-3.06(m， 2H)4.04-4.15(m ， 1H)4.41-4.52(m ， 1H)6.89(d ， J ＝ 5.16Hz ， 1H)7.09(s ， 1H)7.46(s ， + 1H)7.57(s， 1H)7.83(s， 1H)7.88(s， 1H)9.07(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e405(M+H) .

    [1366] 实施例 137

    [1367] (1S， 2R)-2-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 环戊烷甲酰胺和 (1R， 2S)-2-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 环戊烷甲酰胺

    [1368] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2R)-2- 氨基环戊烷甲酰胺 代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。1H NMR(300MHz， DMSO-d 6)d ppm 1.53-1.66(m ， 1H)1.68-1.87(m ， 2H)1.87-2.05(m ， 3H)2.35-2.43(m ， 4H)2.67(t， J ＝ 6.27Hz， 2H)2.90(q， J ＝ 7.80Hz， 1H)3.51-3.59(m， 4H)4.15(t， J ＝ 6.27Hz， 2H)4.42-4.52(m， 1H)6.88-6.97(m， 1H)7.09(s， 1H)7.48(s， 1H)7.57(s， 1H)7.81(s， + 1H)7.88(s， 1H)9.06(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 436(M+H) .

    [1369] 实施例 138

    [1370] 2-[2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 苯基 ] 丙 -2- 醇

    [1371] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(2- 氨基苯基 ) 丙 -2- 醇代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三 1 氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 HNMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 1.53(s， 6H)3.73(s ， 3H)6.13(s ， 1H)7.09(t ， J ＝ 7.46Hz ， 1H)7.28-7.40(m ， 3H)7.65-7.78(m ， 1H)7.98-8.34(m， 1H)8.10(s， 1H)9.18(s， 1H)10.31(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e359(M+H)+.

    [1372] 实施例 139

    [1373] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 硝基嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1]

    [1374] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 硝基嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟 1 嘧 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm1.40-1.50(m， 1H)2.19(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.58(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)2.85(s， 1H)2.91(s， 1H)3.81(s， 3H)4.35(s， 1H)6.30(dd， J ＝ 5.80， 3.05Hz， 1H)6.38(dd， J ＝ 5.34， 2.90Hz， 1H)6.82(br s， 1H)7.33(br s， 1H)7.62(s， 1H)7.76(s， + 1H)8.89(s， 1H)9.70(brs， 1H)9.98(br s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e371(M+H) .

    [1375] 实施例 140

    [1376] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 硝基嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1377] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 硝基嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟 1 嘧 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm1.38(t， J ＝ 7.32Hz， 3H)1.42-1.50(m， 1H)2.19(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.58(d， J ＝ 7.93Hz， 1H)2.84(s， 1H)2.91(s， 1H)4.10(q， J ＝ 7.32Hz， 2H)4.38(s， 1H)6.29(dd， J ＝ 5.49， 3.05Hz， 1H)6.37(dd， J ＝ 5.65， 2.90Hz， 1H)6.80(brs， 1H)7.31(br s， 1H)7.63(s， 1H)7.79(s， 1H)8.89(s， 1H)9.68(br s， 1H)9.98(br s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 385(M+H) .

    [1378] 实施例 141

    [1379] (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 )-7- 氧 杂 二 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-7- 氧杂二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺

    [1380] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2R， 3S， 4R)-3- 氨基 -7- 氧杂二 环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )ppm 1.48-1.78(m， 4H)2.89(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)3.77(s， 3H)4.34(d， J ＝ 5.49Hz， 1H)4.44(t， J ＝ 7.93Hz， 1H)4.56(d， J ＝ 3.97Hz， 1H)7.35-7.51(m， + 2H)7.70(s， 1H)7.84(s， 1H)8.64(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 364(M+H) .

    [1381] 实施例 142

    [1382] (1S， 2R， 3S， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 )-7- 氧 杂 二 环 [2.2.1] 庚 烷 -2- 甲 酰 胺 和 (1R， 2S， 3R， 4S)-3-({5- 氯 -2-[(1- 乙 基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-7- 氧杂二环 [2.2.1] 庚烷 -2- 甲酰胺

    [1383] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )ppm 1.36(t， J ＝ 7.32Hz， 3H)1.50-1.73(m， 4H)2.89(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)4.06(q， J ＝ 7.32Hz， 2H)4.33(d， J ＝ 5.49Hz， 1H)4.45(t， J ＝ 7.78Hz， 1H)4.56(d， J ＝ 3.66Hz， 1H)7.39(d， J ＝ 7.32Hz， 1H)7.47(s， 1H)7.73(s， 1H)7.84(s， + 1H)8.64(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 378(M+H) .实施例 143

    [1385] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 苯 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1386] 实施例 143A

    [1387] 1-(2- 苯基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1388] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 2-( 溴乙基 ) 苯代替 2- 氯 -N， N- 二甲基 乙酰胺。

    [1389] 实施例 143B

    [1390] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 苯 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1391] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 苯基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.40(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.09(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.74(s， 1H)2.88(s， 1H)3.06(t， J ＝ 7.34Hz， 2H)4.00-4.11(m， 1H)4.26(t， J ＝ 7.34Hz， 2H)6.25(d， J ＝ 5.55Hz， 1H)6.36(d， J ＝ 5.55Hz， 1H)7.06-7.33(m， 6H)7.52(s， 1H)7.65(s， 1H)7.80(s， + 1H)7.88(s， 1H)9.09(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 450(M+H) .

    [1392] 实施例 144

    [1393] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氯嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1394] 实施例 144A

    [1395] 1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 胺

    [1396] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用苄基溴代替 2- 氯 -N， N- 二甲基乙酰胺。

    [1397] 实施例 144B

    [1398] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氯嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1399] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 苄 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm1.38(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.08(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.73(s， 1H)2.86(s， 1H)4.02-4.10(m， 1H)5.27(s， 2H)6.13(s， 1H)6.31(dd， J ＝ 5.55， 2.78Hz， 1H)7.19(d， J ＝ 7.93Hz， 2H)7.23-7.39(m， 4H)7.56(s， 1H)7.78(s， 3H)7.88(s， 1H)9.14(s， + 1H) ； MS(ESI(+))m/e 436(M+H) .

    [1400] 实施例 145

    [1401] [2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 苯基 ] 甲 醇

    [1402] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 2-( 氨 基 苯 基 ) 甲 醇 代 替 实 施 例 1A中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 1 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 3.62(s， 3H)4.52(d， J ＝ 5.16Hz， 2H)5.51(s， 1H)7.15-7.30(m， 2H)7.37(t， J ＝ 7.34Hz， 1H)7.41-7.50(m， 1H)7.51-7.82(m， 1H)8.07(s， 1H)8.95(s， 1H)9.17(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 331(M+H) .

    [1403] 实施例 146

    [1404] (1S， 6R)-6-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环己 -3- 烯 -1- 甲酰胺和 (1R， 6S)-6-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 环己 -3- 烯 -1- 甲酰胺

    [1405] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 6R)-6- 氨基环己 -3- 烯甲酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。1H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )ppm 2.23-2.42(m， 5H)2.74-2.88(m， 1H)4.38-4.55(m， 1H)5.57-5.68(m， 1H)5.68-5.79(m ， 1H)6.43(d ，J ＝ 7.32Hz ， 1H)6.91(br s ， 2H)7.44(s ， 1H)7.69(s ， + 1H)7.86(s， 1H)8.67(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 348(M+H) .

    [1406] 实施例 147

    [1407] (1S， 2R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环己烷甲酰胺和 (1R， 2S)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环己烷甲酰胺

    [1408] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2R)-2- 氨基环己烷甲酰胺代 替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且 1 用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6) ppm 1.42(s， 3H)1.60(s， 3H)1.89-2.19(m， 2H)2.66-2.81(m， 1H)3.78(s， 3H)4.12-4.28(m， 1H)6.70(d， J ＝ 7.12Hz， 1H)7.03(s， 1H)7.40-7.54(m， 2H)7.73(s， 1H)7.89(s， 1H)9.05(s， + 1H) ； MS(ESI(+))m/e 350(M+H) .

    [1409] 实施例 148

    [1410] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 苯 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1411] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 苯基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.40(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)2.73(s， 1H)2.87(s， 1H)3.06(t， J ＝ 7.29Hz， 2H)3.99-4.12(m， 1H)4.26(t， J ＝ 7.29Hz， 2H)6.25(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)6.31-6.40(m， 1H)7.15(d， J ＝ 6.78Hz， 2H)7.20-7.30(m， 4H)7.53(s， + 1H)7.64(s， 2H)7.78(s， 1H)7.94(s， 1H)9.09(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 494(M+H) . 实施例 149

    [1413] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({2-[(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 溴嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1412] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 苄 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟 1 嘧 啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm1.38(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.08(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.72(s， 1H)2.85(s， 1H)3.97-4.13(m， 1H)5.27(s， 3H)6.12(s， 1H)6.30(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)7.15-7.23(m ， 2H)7.25-7.37(m ， 4H)7.56(s ， 1H)7.67(s ， 1H)7.77(d ， J ＝ 7.46Hz ， + 2H)7.94(s， 1H)9.14(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 480(M+H) .

    [1415] 实施例 150

    [1416] 3-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 噻吩 -2- 甲酰胺

    [1417] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 3- 氨基噻吩 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4- 二 1 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。H NMR(400MHz， DMSO-d6) ppm 3.80(s， 3H)7.30(s， 2H)7.46(s， 1H)7.66(d， J ＝ 5.49Hz， 1H)7.77(s， 1H)8.26(s， + 1H)8.34(s， 1H)9.36(s， 1H)11.40(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 384(M+H) .

    [1418] 实施例 151

    [1419] (1S， 2R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环丁烷甲酰胺和 (1R， 2S)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 环丁烷甲酰胺

    [1420] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2R)-2- 氨基环丁烷甲酰胺代替 实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 1 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T＝ 90 ℃ )ppm 1.96-2.09(m， 2H)2.11-2.27(m， 1H)2.30-2.44(m， 1H)3.27-3.44(m， 1H)3.77(s， 3H)4.67-4.88(m， 1H)7.18(d， J ＝ 7.63Hz， 1H)7.45(s， 1H)7.70(s， 1H)7.85(s， 1H)8.64(s， + 1H) ； MS(ESI(+))m/e 322(M+H) .

    [1421] 实施例 152

    [1422] 2-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 噻吩 -3- 甲酰胺

    [1423] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2- 氨基噻吩 -3- 甲酰胺代替实施例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4- 二 1 氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。H NMR(400MHz， DMSO-d6) ppm 3.82(s， 3H)6.93(d， J ＝ 5.80Hz， 1H)7.42(d， J ＝ 5.80Hz， 3H)7.53(s， 1H)7.83(s， + 1H)8.39(s， 1H)9.26(s， 1H)12.79(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 384(M+H) .

    [1424] 实施例 153

    [1425] 1- 甲基 -4-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-1H- 吡唑 -3- 甲酰胺

    [1426] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 4- 氨 基 -1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -3- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d 6)ppm 3.84(s， 3H)3.88(s， 3H)7.23(s， 2H)7.49(s， 1H)7.81(s， + 1H)8.29(s， 1H)8.40(s， 1H)9.21(s， 1H)9.99(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 382(M+H) .

    [1427] 实施例 154

    [1428] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1429] 实施例 154A

    [1430] 1-[2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1431] 如 实 施 例 55A 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1-(2- 溴 乙 基 )-3- 甲 氧 基 苯 代 替 2- 氯 -N， N- 二甲基乙酰胺。

    [1432] 实施例 154B

    [1433] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1434] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-[2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 DMSO-d6)ppm 1.40(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)2.09(d， J ＝ 8.72Hz， 氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， 1H)2.74(s， 1H)2.87(s， 1H)3.04(t， J ＝ 7.34Hz， 2H)3.68(s， 3H)4.06(t， J ＝ 7.34Hz， 1H)4.25(t， J ＝ 7.34Hz， 2H)6.24(d， J ＝ 8.33Hz， 1H)6.35(d， J ＝ 8.72Hz， 1H)6.71(d， J＝ 11.10Hz， 1H)6.73-6.78(m， 2H)7.18(t， J ＝ 7.73Hz， 1H)7.26(s， 1H)7.54(s， 1H)7.73(d， J＝ + 37.68Hz， 3H)7.88(s， 1H)9.10(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 480(M+H) .

    [1435] 实施例 155

    [1436] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1437] 实施例 155A

    [1438] 1-(3- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1439] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 3- 甲氧基苄基溴代替 2- 氯 -N， N- 二甲 基乙酰胺。

    [1440] 实施例 155B

    [1441] 1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1442] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(3- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替 实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(300MHz， DMSO-d6)ppm 1.38(d， J ＝ 9.16Hz， 1H)2.08(d， J ＝ 8.82Hz， 1H)2.73(s， 1H)2.86(s， 1H)3.72(s， 3H)4.06(t， J ＝ 5.43Hz， 1H)5.24(s， 2H)6.12(s， 1H)6.30(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)6.67-6.78(m， 2H)6.84(d， J ＝ 7.46Hz， 1H)7.25(t， J ＝ 7.97Hz， 2H)7.57(s，1421H)7.77(s， 2H)7.88(s， 1H)9.13(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 466(M+H)+.

    [1443] 实施例 156

    [1444] (1S， 2R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨 基 )-N- 异丙基环戊烷甲酰胺和 (1R， 2S)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-N- 异丙基环戊烷甲酰胺

    [1445] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2R)-2- 氨基 -N- 异丙基环戊烷 甲酰胺 (US2007/0032514) 代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90 ℃ )ppm 0.97(d， J ＝ 6.71Hz， 3H)1.03(d， J ＝ 6.71Hz， 3H)1.51-1.63(m， 1H)1.72-2.04(m， 5H)2.90(q， J ＝ 7.63Hz， 1H)3.76(s， 3H)3.83(dd， J ＝ 14.04， 6.71Hz， 1H)4.51(q， J ＝ 6.71Hz， 1H)6.53(d， J ＝ 7.02Hz， 1H)7.46(s， 2H)7.70(s， + 1H)7.83(s， 1H)8.63(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 378(M+H) .

    [1446] 实施例 157

    [1447] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1448] 实施例 157A

    [1449] 1-(3- 氯苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1450] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 3- 氯苄基溴代替 2- 氯 -N， N- 二甲基乙 酰胺。

    [1451] 实施例 157B

    [1452] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1453] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(3- 氯苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替实施 例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.40(d， J ＝ 12.21Hz， 1H)2.11(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.76(s， 1H)2.87(s， 1H)4.11(t， J ＝ 7.93Hz， 1H)5.27(s， 2H)6.15(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)6.29(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)6.87(s， 1H)7.16(d， J ＝ 7.32Hz， 1H)7.23(s， 1H)7.28-7.38(m， 2H)7.44(s， 1H)7.55(d， J ＝ 7.63Hz， 2H)7.60(s， 1H)7.80(s， 1H)7.85(s， 1H)8.74(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/ + e470(M+H) .

    [1454] 实施例 158

    [1455] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(3- 氯苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1456] 实施例 158A

    [1457] 2-(3- 氯苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1458] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 溴乙基 )-3- 氯苯代替 2- 氯 -N， N- 二甲基乙酰胺。

    [1459] 实施例 158B(1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 氯 -2-({1-[2-(3- 氯苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨 基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1461] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(3- 氯苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(400MHz， DMSO-dx)ppm 2.12(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.55(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)2.77(s， 1H)2.89(s， 1H)3.11(t， J ＝ 7.17Hz， 2H)4.12(t， J ＝ 7.93Hz， 1H)4.28(t， J ＝ 7.17Hz， 2H)6.23(d， J ＝ 5.80Hz， 1H)6.33(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)6.88(s， 1H)7.10(d， J＝ 7.32Hz， 1H)7.17-7.30(m， 3H)7.44(s， 1H)7.55(s， 2H)7.65(s， 1H)7.83(s， 1H)8.67(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e484(M+H) .

    [1462] 实施例 159

    [1463] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(3- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1464] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(3- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替 实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 HNMR(300MHz， DMSO-D6)ppm 1.38(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)2.08(d， J ＝ 9.16Hz， 1H)2.72(s， 1H)2.85(s， 1H)3.71(s， 3H)3.94-4.16(m， 1H)5.23(s， 2H)6.12(s， 1H)6.30(d， J ＝ 8.48Hz， 1H)6.68-6.79(m ， 2H)6.79-6.89(m ， 1H)7.25(t ， J ＝ 7.97Hz ， 2H)7.57(s ， 1H)7.76(s ， + 3H)7.95(s， 1H)9.14(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 510(M+H) .

    [1465] 实施例 160

    [1466] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-{[5- 溴 -2-({1-[2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 } 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1467] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-[2-(3- 甲氧基苯基 ) 乙基 ]-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 HNMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 2.11(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.54(d， J ＝ 9.46Hz， 1H)2.75(s， 1H)2.87(s， 1H)3.06(t， J ＝ 7.32Hz， 2H)3.70(s， 3H)4.12(t， J ＝ 7.93Hz， 1H)4.20-4.31(m， 2H)6.23(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)6.32(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)6.65-6.78(m， 3H)6.85(s， 1H)7.08-7.20(m， 1H)7.48(d， J ＝ 7.63Hz， 1H)7.54(s， 3H)7.63(s， 1H)7.90(s， + 1H)8.68(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 524(M+H) .

    [1468] 实施例 161

    [1469] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1470] 实施例 161A 1-(2- 氯苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 2- 氯苄基溴代替 2- 氯 -N， N- 二甲基乙酰胺。 实施例 161B

    [1474] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1475] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 氯苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.39(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.75(s， 1H)2.86(s， 1H)4.10(t， J ＝ 7.48Hz， 1H)5.36(s， 2H)6.14(d， J ＝ 2.14Hz， 1H)6.28(d， J＝ 8.54Hz， 1H)6.88(s， 1H)7.04(d， J ＝ 9.16Hz， 1H)7.24-7.35(m， 2H)7.45(d， J ＝ 9.16Hz， 2H)7.56(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)7.60(s， 1H)7.82(d， J ＝ 16.17Hz， 2H)8.77(s， 1H) ； MS(ESI(+)) + m/e470(M+H) .

    [1476] 实施例 162

    [1477] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(4- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1478] 实施例 162A

    [1479] 1-(4- 氯苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1480] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 4- 氯苄基溴代替 2- 氯 -N， N- 二甲基乙 酰胺。

    [1481] 实施例 162B

    [1482] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(4- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1483] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(4- 氯苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.40(d， J ＝ 9.16Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.75(s， 1H)2.87(s， 1H)4.10(t， J ＝ 8.70Hz， 1H)5.24(s， 2H)6.14(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)6.29(d， J＝ 8.54Hz， 1H)6.87(s， 1H)7.21(d， J ＝ 8.54Hz， 2H)7.32-7.40(m， 2H)7.45(s， 1H)7.54(d， J＝ + 7.32Hz， 1H)7.58(s， 2H)7.77(s， 1H)7.84(s， 1H)8.75(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 470(M+H) .

    [1484] 实施例 163

    [1485] (1S， 2R)-2-[(5- 氯 -2-{[1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨 基 ]-N- 异丙基环戊烷甲酰胺和 (1R， 2S)-2-[(5- 氯 -2-{[1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ]-N- 异丙基环戊烷甲酰胺

    [1486] 如实施例 73 中所述制备标题化合物， 用 (+/-)-(1S， 2R)-2- 氨基 -N- 异丙基环戊 烷甲酰胺代替实施例 73B 中的 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰胺， 并且用叔丁基 4-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧酸酯代替实施例 73C 中

    [1473] 的 (S)- 叔 丁 基 3-(4- 氨 基 -1H- 吡 唑 -1- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 羧 酸 酯。1H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )δppm0.97(d， J ＝ 6.71Hz， 3H)1.03(d， J ＝ 6.71Hz， 3H)1.51-1.61(m， 1H)1.74-2.05(m， 11H)2.74(td， J ＝ 12.44， 2.29Hz， 2H)2.86-2.94(m， 2H)3.10-3.16(m， 2H)3.77-3.89(m， 1H)4.12-4.23(m， 1H)7.44-7.51(m， 2H)7.79(s， 1H)7.83(s， 1H)8.66(s， + 1H) ； MS(ESI(+))m/e 447(M+H) .

    [1487] 实施例 164

    [1488] (1S， 2R)-2-{[5- 氯 -2-({1-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧 啶 -4- 基 ] 氨基 }-N- 异丙基环戊烷甲酰胺

    [1489] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-[2-( 吗啉 -4- 基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+/-)-(1S， 2R)-2- 氨 基 -N- 异 丙 基 环 戊 烷 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(300MHz， DMSO-d6)δppm 0.96(d， J ＝ 6.78Hz， 3H)1.02(d， J ＝ 6.44Hz， 3H)1.58(s， 1H)1.68-2.02(m， 5H)2.34-2.42(m， 4H)2.67(t， J ＝ 6.78Hz， 2H)2.88(q， J ＝ 8.02Hz， 1H)3.50-3.59(m， 4H)3.75-3.88(m， 1H)4.15(t， J ＝ 6.78Hz， 2H)4.41-4.56(m， 1H)6.71(s， 1H)7.48(s， 1H)7.81(s， 1H)7.83-7.90(m， 2H)9.05(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 477(M+H)+.

    [1490] 实施例 165

    [1491] (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1492] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨基 -6， 6- 二甲基 二 环 [3.1.1] 庚 烷 -3- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )ppm 1.04(s， 3H)1.24(s， 3H)1.74(d， J ＝ 9.77Hz， 1H)1.87-2.21(m， 5H)3.26-3.38(m， 1H)3.76(s， 3H)4.79-4.97(m， 1H)6.74(br s， 1H)6.91(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)7.23(br s， 1H)7.47(s， 1H)7.63(s， 1H)7.81(s， 1H)8.62(s， 1H) ； + MS(ESI(+))m/e 390(M+H) .

    [1493] 实施例 166

    [1494] (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1495] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨 基 -6， 6- 二 甲 基 二 环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90 ℃ )ppm 0.97-1.11(m， 3H)1.17-1.29(m， 3H)1.36(t， J ＝ 7.17Hz， 3H)1.74(d， J ＝ 9.77Hz， 1H)1.87-2.21(m， 5H)3.26-3.43(m， 1H)4.05(q， J ＝ 7.22Hz， 2H)4.78-4.99(m， 1H)6.74(s， 1H)6.88(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)7.25(s， 1H)7.49(s， + 1H)7.66(s， 1H)7.81(s， 1H)8.60(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 404(M+H) .

    [1496] 实施例 167 (1R， 2R， 3S， 5R)-6， 6- 二甲基 -2-({2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5-( 三氟甲基 ) 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1498] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨基 -6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 HNMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )ppm 1.04(s， 3H)1.24(s， 3H)1.69(d， J＝ 9.46Hz， 1H)1.89-2.00(m， 2H)2.03-2.20(m， 3H)3.23-3.48(m， 1H)3.78(s， 3H)4.88-5.12(m， 1H)6.75(br s， 1H)7.04(d， J ＝ 7.32Hz， 1H)7.29(br s， 1H)7.52(s， 1H)7.65(s， 1H)8.05(s， + 1H)9.08(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 424(M+H) .

    [1499] 实施例 168

    [1500] (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({2-[(1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ]-5-( 三 氟 甲 基 ) 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1501] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨 基 -6， 6- 二 甲 基 二 环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5-( 三氟甲基 ) 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 DMSO-d6， T ＝ 90℃ )ppm 0.99-1.05(m， 3H)1.23(s， 3H)1.37(t， 氯 -5- 氟嘧啶。HNMR(400MHz， J ＝ 7.17Hz， 3H)1.69(d， J ＝ 9.46Hz， 1H)1.86-2.02(m， 2H)2.02-2.20(m， 3H)3.26-3.42(m， 1H)4.06(q， J ＝ 7.22Hz， 2H)4.81-5.08(m， 1H)6.73(s， 1H)7.01(s， 1H)7.26(s， 1H)7.55(s， + 1H)7.67(s， 1H)8.06(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 438(M+H) .

    [1502] 实施例 169

    [1503] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1， 5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1504] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1， 5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90 ℃ )ppm 1.38(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.08(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.15(s， 3H)2.71(s， 1H)2.85(s， 1H)3.65-3.71(m， 3H)3.97-4.10(m， 1H)6.17(dd， J ＝ 5.49， 3.05Hz， 1H)6.28(dd， J ＝ 5.65， 2.90Hz， 1H)6.84(brs， 1H)7.39(d， J ＝ 7.93Hz， + 1H)7.47(s， 1H)7.78(s， 1H)7.89(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 374(M+H) .

    [1505] 实施例 170

    [1506] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1， 5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1507] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1， 5- 二甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.38(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.08(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.15(s， 3H)2.70(s， 1H)2.85(s， 1H)3.68(s， 3H)3.71(q， J ＝ 5.19Hz， 1H)3.96-4.13(m， 1H)6.16(dd，J ＝ 5.49， 3.05Hz， 1H)6.27(dd， J ＝ 5.65， 2.90Hz， 1H)6.82(s， 1H)7.22-7.42(m， J ＝ + 7.63Hz， 2H)7.47(s， 1H)7.85(s， 1H)7.91(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 418， 420(M+H) .

    [1508] 实施例 171

    [1509] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(2- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1510] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 氯苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 HNMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.40(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.11(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.74(s， 1H)2.86(s， 1H)4.11(t， J ＝ 7.93Hz， 1H)5.36(s， 2H)6.14(d， J ＝ 5.49Hz， 1H)6.27(d， J＝ 8.54Hz， 1H)6.86(s， 1H)7.05(d， J ＝ 9.16Hz， 1H)7.24-7.35(m， 2H)7.45(d， J ＝ 9.46Hz， 1H)7.50(d， J ＝ 7.32Hz， 2H)7.60(s， 1H)7.79(s， 1H)7.91(s， 1H)8.76(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/ + e516(M+H) .

    [1511] 实施例 172

    [1512] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(4- 氯 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1513] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(4- 氯苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替实施 例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 HNMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.40(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.11(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.52(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)2.74(s， 1H)2.86(s， 1H)4.11(t， J ＝ 8.70Hz， 1H)5.24(s， 2H)6.13(d， J＝ 8.54Hz， 1H)6.29(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)6.85(s， 1H)7.21(d， J ＝ 8.24Hz， 2H)7.30-7.41(m， 3H)7.47(d ，J ＝ 7.63Hz ， 1H)7.58(s ， 1H)7.76(s ， 1H)8.73(s ， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 516(M+H) .

    [1514] 实施例 173

    [1515] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1516] 实施例 173A

    [1517] 4- 硝基 -1- 苯基 -1H- 吡唑

    [1518] 将 4- 硝基 -1H- 吡唑 (1g， 8.84mmol)， 苯基硼酸 (2.223g， 17.69mmol)、 乙酸铜 (II) (2.409g， 13.27mmol) 和吡啶 (2.86ml， 35.4mmol) 在二氯甲烷 (40ml) 中组合， 并且将混合物 用干燥管在对于空气开放的环境温度搅拌。将混合物通过硅藻土垫过滤， 其用二氯甲烷洗 涤； 并且将滤液用水和盐水洗涤， 在 MgSO4 上干燥， 过滤且浓缩， 以给出标题化合物。

    [1519] 实施例 173B 1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 胺

    [1521] 如实施例 55B 中所述制备标题化合物， 用 4- 硝基 -1- 苯基 -1H- 吡唑代替 N， N- 二 甲基 -2-(4- 硝基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙酰胺。

    [1520] 实施例 173C

    [1523] 1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 溴 -2-[(1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨 基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1524] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 苯 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm1.32(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.04(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.48(d， J ＝ 7.93Hz， 1H)2.68(s， 1H)2.77(s， 1H)4.13(t， J ＝ 7.48Hz， 1H)6.08(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)6.22(d， J ＝ 5.49Hz， 1H)6.76(s， 1H)7.13(s， 1H)7.35(t， J ＝ 8.09Hz， 2H)7.33-7.44(m， 2H)7.58(d， J ＝ 7.63Hz， 2H)7.72(s， 1H)7.87(s， 1H)8.24(s， 1H)8.83(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/ + e 468(M+H) .

    [1525] 实施例 174

    [1526] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-({5- 氯 -2-[(1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 ) 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1527] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 苯 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm1.43(d， J ＝ 10.38Hz， 1H)2.15(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.59(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)2.80(s， 1H)2.89(s， 1H)4.13-4.32(m， 1H)6.20(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)6.33(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)6.88(s， 1H)7.26(t， J ＝ 7.32Hz， 1H)7.41-7.49(m， 2H)7.56(d， J ＝ 7.93Hz， 1H)7.69(d， J ＝ 7.63Hz， 2H)7.83(s， 1H)7.90(s， 1H)8.36(s， 1H)8.94(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/ + e 422(M+H) .

    [1528] 实施例 175

    [1529] 5- 氯 -N4-(1H- 吲唑 -5- 基 )-N2-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺

    [1530] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1H- 吲 唑 -5- 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺，并 且 用 2， 4， 1 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 3.43(s， 3H)6.99-7.31(m， 2H)7.44(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)7.55(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)7.88(s， 1H)7.95-8.11(m， 2H)8.51(s， 1H)8.71(s， 1H)12.81(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 341(M+H) +.

    [1531] 实施例 176

    [1532] 5- 氯 -N2-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N4-(1H- 吲唑 -5- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺

    [1533] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中 的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 1H- 吲唑 -5- 胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中 1 的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 HNMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.11(t， J ＝ 7.17Hz， 3H)3.70(q， J ＝ 7.12Hz， 2H)7.06-7.35(m， 2H)7.47(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)7.58(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)7.89(s， 1H)7.97-8.12(m， 2H)8.54(s， 1H)8.74(s， 1H)12.84(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 355(M+H)+.实施例 177

    [1535] 5- 氯 -N2-(1H- 吲唑 -5- 基 )-N2-{1-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 嘧啶 -2， 4- 二胺

    [1536] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-[2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ]-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 1H- 吲唑 -5- 胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯 1 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.53-1.69(m， 3H)2.44-2.52(m， 4H)2.57(t， J ＝ 6.56Hz， 4H)3.79(t， J ＝ 6.56Hz， 2H)7.28(s， 1H)7.39(s， 1H)7.41-7.47(m， 1H)7.49-7.56(m， 1H)7.88(s， 1H)7.96-8.04(m， 1H)8.48(s， 1H)8.72(s， + 1H)12.82(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 424(M+H) .

    [1537] 实施例 178

    [1538] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 甲 基 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1539] 实施例 178A

    [1540] 1-(3- 甲基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1541] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 3- 甲基苄基溴代替 2- 氯 -N， N- 二甲基 乙酰胺。

    [1542] 实施例 178B

    [1543] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 甲 基 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1544] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(3- 甲基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.40(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.10(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)2.27(s， 3H)2.52(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)2.75(s， 1H)2.87(s， 1H)4.05-4.19(m， 1H)5.19(s， 2H)6.15(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)6.28(d， J ＝ 5.49Hz， 1H)6.86(s， 1H)6.99(d， J ＝ 7.63Hz， 1H)7.03(s， 1H)7.08(d， J ＝ 7.63Hz， 1H)7.20(t， J ＝ 7.63Hz， 1H)7.44(s， 1H)7.54(d， J ＝ 7.63Hz， 1H)7.56(s， 1H)7.74(s， 1H)7.83(s， 1H)8.71(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 450(M+H)+.

    [1545] 实施例 179

    [1546] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 萘 基 甲 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1547] 实施例 179A

    [1548] 1-(2- 萘基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1549] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 2-( 溴甲基 ) 萘代替 2- 氯 -N， N- 二甲基 乙酰胺。

    [1550] 实施例 179B

    [1551] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 甲 基 苄 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 萘基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.37(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.09(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.74(s， 1H)2.84(s， 1H)5.41(s， 2H)6.11(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)6.21(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)6.87(s， 1H)7.35(dd， J ＝ 8.39， 1.68Hz， 2H)7.45-7.50(m， 2H)7.49-7.53(m， 3H)7.61(s， 1H)7.73(s， + 1H)7.79-7.89(m， 4H)8.73(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 486(M+H) .

    [1553] 实施例 180

    [1554] 2-(4-{[5- 氯 -4-(1H- 吲唑 -5- 基氨基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 氨基 }-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇

    [1555] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 2-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇代 替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 1H- 吲唑 -5- 胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶 1 代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 3.58(s， 2H)3.81(s， 4H)7.90(s， 1H)8.01(s， 1H)8.46(s， 2H)4.37(d， J ＝ 10.99Hz， 1H)7.31(s， 1H)7.39-7.57(m， + 1H)8.71(s， 1H)12.78(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 371(M+H) .

    [1556] 实施例 181

    [1557] 5- 氯 -N2-(1H- 吲唑 -5- 基 )-N2-{1-[(3R)- 吡咯烷 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 基 } 嘧 啶 -2， 4- 二胺

    [1558] 如 实 施 例 73 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1H- 吲 唑 -5- 胺 代 替 实 施 例 73B 中 的 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺，并 且 用 (R)- 叔 丁 基 3-(4- 氨 基 -1H- 吡 唑 -1- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 羧 酸 酯 代 替 实 施 例 73C 中 的 (S)- 叔 丁 基 3-(4- 氨 基 -1H- 吡 唑 -1- 基 ) 吡 咯 烷 -1- 羧 酸 酯。1HNMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.87-2.01(m， 1H)2.07-2.18(m， 1H)2.48(s， 1H)2.85-3.94(m， 6H)4.48(s， 1H)7.28-7.50(m， 2H)7.57(s， 1H)7.87(s， 1H)8.01(s， 1H)8.54(s， 1H)8.80(s， 1H)12.85(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/ + e 396(M+H) .

    [1559] 实施例 182

    [1560] (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 溴 -2-[(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1561] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨基 -6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴 - 嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟 1 嘧啶。H NMR(500MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )ppm 1.04(s， 3H)1.24(s， 3H)1.73(d， J ＝ 9.53Hz， 1H)1.89-2.05(m， 3H)2.06-2.18(m， 2H)3.25-3.41(m， 1H)3.77(s， 3H)4.88(t， J ＝ 9.16Hz， 1H)6.89(m， 2H)7.29(s， 1H)7.47(br s， 1H)7.63(s， 1H)7.89(s， 1H)8.69(s， 1H) ； MS(ESI(+)) + m/e 434， 436(M+H) .

    [1562] 实施例 183 (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 溴 -2-[(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 }氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1564] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 乙 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨 基 -6， 6- 二 甲 基 二 环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧 1 啶。 H NMR(500MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )ppm 1.03(s， 3H)1.24(s， 3H)1.36(t， J ＝ 7.33Hz， 3H)1.73(d， J ＝ 9.89Hz， 1H)1.90-2.05(m， 3H)2.05-2.17(m， 2H)3.22-3.43(m， 1H)4.05(q， J ＝ 7.33Hz， 2H)4.88(t， J ＝ 9.53Hz， 1H)6.65-6.92(m， J ＝ 8.43Hz， 2H)7.28(s， 1H)7.49(s， + 1H)7.65(s， 1H)7.89(s， 1H)8.67(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 448， 450(M+H) .

    [1565] 实施例 184

    [1566] (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 氯 -2-[(1， 5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1567] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1， 5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨 基 -6， 6- 二 甲 基 二 环 [3.1.1] 庚 烷 -3- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 1 4- 二 氯 -5- 氟 嘧 啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90 ℃ )ppm 0.93(s， 3H)1.21(s， 3H)1.72(d， J ＝ 9.77Hz， 1H)1.82-1.99(m， 3H)2.01-2.12(m， 2H)2.13(s， 3H)3.20-3.28(m， 1H)3.67(s， 3H)4.60-4.95(m， 1H)6.56-6.93(m， J ＝ 8.85Hz， 2H)7.18(brs， 1H)7.42(s， + 1H)7.69-7.81(m， 1H)7.86(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e404(M+H) .

    [1568] 实施例 185

    [1569] (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 溴 -2-[(1， 5- 二 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 基 ) 氨 基 ] 嘧 啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1570] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1， 5- 二 甲 基 -1H- 吡唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨 基 -6， 6- 二 甲 基 二 环 [3.1.1] 庚 烷 -3- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )ppm 0.92(s， 3H)1.21(s， 3H)1.72(d， J ＝ 9.77Hz， 1H)1.85-1.98(m， 3H)2.03-2.11(m， 2H)2.13(s， 3H)3.15-3.28(m， 1H)3.67(s， 3H)4.71-4.82(m， 1H)6.53-6.91(m， J ＝ 8.85Hz， 1H)7.18(brs， 1H)7.41(s， 1H)7.83(s， + 1H)7.87(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 448， 450(M+H) .

    [1571] 实施例 186

    [1572] 5- 氯 -N2-(1H- 吲 唑 -5- 基 )-N2-{1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 嘧啶 -2， 4- 二胺

    [1573] 2-(4-{[5- 氯 -4-(1H- 吲唑 -5- 基氨基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 氨基 }-1H- 吡唑 -1- 基 ) 乙醇

    [1574] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-[2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ]-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 1H- 吲唑 -5- 胺代替实施 例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2，4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。1H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 2.12(s， 3H)2.24(d， J ＝ 4.58Hz， 4H)2.41-2.53(m， 5H)3.78(t， J ＝ 6.56Hz， 3H)7.28(s， 1H)7.32-7.40(m， 1H)7.42-7.46(m， 1H)7.54-7.59(m， 1H)7.83-7.90(m， 1H)7.95-8.04(m， 1H)8.42-8.53(m， 1H)8.75(s， 1H)12.82(s， 1H) ； MS(ESI(-))m/e 451(M-H)+.

    [1575] 实施例 187

    [1576] (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({2-[(1- 苄基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ]-5- 氯嘧啶 -4- 基 } 氨 基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1577] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 苄 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨 基 -6， 6- 二 甲 基 二 环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 1 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(400MHz， DMSO-dx)ppm 0.97(s， 3H)1.19(s， 3H)1.73(d， J ＝ 9.77Hz， 1H)1.88-2.04(m， 5H)2.11(t， J ＝ 10.53Hz， 3H)3.23-3.35(m， 1H)4.86(t， J ＝ 9.31Hz， 1H)5.24(s， 2H)6.74(s， 1H)6.89(d， J ＝ 8.24Hz， 1H)7.18(d， J ＝ 6.71Hz， 2H)7.23-7.29(m， 2H)7.32(t， J ＝ 7.02Hz， + 2H)7.59(s， 1H)7.71(s， 1H)7.81(s， 1H)8.66(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 466(M+H) .

    [1578] 实施例 188

    [1579] (1R， 2R， 3S， 5R)-2-[(5- 氯 -2-{[1-(2- 苯 基 乙 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ]-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1580] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2- 苯基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 胺代替实 施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨基 -6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.03(s， 3H)1.24(s， 3H)1.75(d， J ＝ 9.77Hz， 1H)1.89-2.06(m， 3H)2.07-2.19(m， 2H)3.11(t， J ＝ 7.32Hz， 2H)3.31(t， J ＝ 10.38Hz， 1H)4.26(t， J ＝ 7.32Hz， 2H)4.87(t， J ＝ 9.16Hz， 1H)6.76(s， 1H)6.90(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)7.11-7.22(m， 3H)7.22-7.33(m ， 2H)7.54(s ， 1H)7.60(s ， 1H)7.81(s ， 1H)8.62(s ， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 480(M+H) .

    [1581] 实施例 189

    [1582] (1R， 2R， 3S， 5R)-2-({5- 氯 -2-[(1- 苯基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 氨基 ] 嘧啶 -4- 基 } 氨基 )-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1583] 如 实 施 例 1 中 所 述 制 备 标 题 化 合 物， 用 1- 苯 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨 基 -6， 6- 二 甲 基 二 环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 1 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 0.95(s， 3H)1.20(s， 3H)1.74(d， J ＝ 9.77Hz， 1H)1.85-1.95(m， 1H)1.95-2.07(m ， 2H)2.07-2.17(m ， 2H)3.27-3.40(m ， 1H)4.83-4.95(m ， 1H)6.74(s ， 1H)6.91(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)7.26(t， J ＝ 6.87Hz， 2H)7.40-7.49(m， 2H)7.70(d， J ＝ 9.77Hz， + 2H)7.83(s， 1H)7.88(s， 1H)8.28(s， 1H)8.83(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 452(M+H) .

    [1584] 实施例 190(1R， 2R， 3S， 5R)-2-{[5- 氯 -2-({1-[2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 基 ]-1H- 吡 唑 -4- 基 } 氨基 ) 嘧啶 -4- 基 ] 氨基 }-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1586] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-1H- 吡 唑 -4- 胺代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨基 -6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4， 5- 三氯嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 HNMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90℃ )δppm 1.06(s， 3H)1.20(s， 3H)1.28(dd， J ＝ 9.31， 6.26Hz， 1H)1.61(d， J ＝ 10.38Hz， 1H)1.86-1.98(m， 3H)2.04-2.11(m， 2H)2.14(s， 3H)2.27-2.31(m， 4H)2.41-2.44(m， 4H)2.72(td， J ＝ 6.87， 1.53Hz， 2H)2.85-2.94(m， 1H)4.10(td ， J ＝ 6.87 ， 1.83Hz ， 2H)4.94(t ， J ＝ 8.70Hz ， 1H)5.99(d ， J ＝ 8.54Hz ， 1H)6.57-6.75(m ， 1H)7.50(s ， 1H)7.80(s ， 1H)7.81(s ， 1H)8.57(s ， 1H) ； MS(ESI(+))m/e + 502(M+H) .

    [1587] 实施例 191

    [1588] (1R， 2R， 3S， 5R)-2-[(5- 氯 -2-{[1-( 哌 啶 -4- 基 )-1H- 吡 唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧 啶 -4- 基 ) 氨基 ]-6， 6- 二甲基二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺

    [1589] 如实施例 73 中所述制备标题化合物， 用 (1R， 2R， 3S， 5R)-2- 氨基 -6， 6- 二甲基 二环 [3.1.1] 庚烷 -3- 甲酰胺代替实施例 73B 中的 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用叔丁基 4-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 羧 酸酯代替实施例 73C 中的 (S)- 叔丁基 3-(4- 氨基 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯烷 -1- 羧酸 酯。1H NMR(400MHz， DMSO-d6， T ＝ 90 ℃ )d ppm 1.03(s， 3H)1.22-1.26(m， 1H)1.24(s， 3H)1.74(d， J ＝ 10.07Hz， 1H)1.84-1.95(m， 3H)1.97-2.05(m， 4H)2.10(s， 2H)2.71-2.80(m， 2H)3.14-3.21(m， 2H)3.31(td， J ＝ 10.38， 4.27Hz， 1H)4.13-4.22(m， 1H)4.83-4.90(m， 1H)6.63-6.86(m ， 1H)6.88(d ， J ＝ 8.54Hz ， 1H)7.11-7.36(m ， 1H)7.56(s ， 1H)7.67(s ， + 1H)7.81(s， 1H)8.59(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 460(M+H) .

    [1590] 实施例 192

    [1591] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 氟 -4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1592] 实施例 192A

    [1593] 1-(3- 氟 -4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺

    [1594] 如实施例 55A 中所述制备标题化合物， 用 3- 氟 -4- 甲氧基苄基溴代替 2- 氯 -N， N- 二甲基乙酰胺。

    [1595] 实施例 192B

    [1596] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 氯 -2-{[1-(3- 氟 -4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1597] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(3- 氟 -4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺 代 替 实 施 例 1B 中 的 1- 甲 基 -1H- 吡 唑 -4- 胺， 连 同 用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺， 并 且 用 2， 4， 5- 三 氯 嘧 啶 代 替 实 施 例 1A 中 的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 H NMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.40(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.11(d， J ＝ 8.85Hz，1H)2.51(d， J ＝ 7.02Hz， 1H)2.74(s， 1H)2.86(s， 1H)3.81(s， 3H)4.11(t， J ＝ 8.70Hz， 1H)5.17(s， 2H)6.15(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)6.29(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)6.86(s， 1H)6.96-7.05(m， 2H)7.09(t， J ＝ 8.54Hz， 1H)7.48(d， J ＝ 7.63Hz， 2H)7.58(s， 1H)7.74(s， 1H)7.91(s， + 1H)8.72(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e528(M+H) .

    [1598] 实施例 193

    [1599] (1S， 2S， 3R， 4R)-3-[(5- 溴 -2-{[1-(3- 氟 -4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 氨 基 } 嘧啶 -4- 基 ) 氨基 ] 二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺

    [1600] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1-(3- 氟 -4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑 -4- 胺 代替实施例 1B 中的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 (+)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲 酰 胺 代 替 实 施 例 1A 中 的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨 基 二 环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 中的 2， 4- 二 1 氯 -5- 氟嘧啶。 HNMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.40(d， J ＝ 12.21Hz， 1H)2.11(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)2.75(s， 1H)2.87(s， 1H)3.81(s， 3H)4.11(t， J ＝ 8.70Hz， 1H)5.17(s， 2H)6.15(d， J ＝ 5.80Hz， 1H)6.29(d， J ＝ 8.54Hz， 1H)6.86(s， 1H)6.96-7.04(m， 2H)7.09(t， J ＝ 7.93Hz， 2H)7.42(s， 1H)7.53(d， J ＝ 7.63Hz， 1H)7.53-7.59(m， 1H)7.75(s， 1H)7.84(s， 1H)8.71(s， + 1H) ； MS(ESI(+))m/e 484(M+H) .

    [1601] 实施例 194

    [1602] 5- 溴 -N2-(1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-N2-(1H- 吲唑 -5- 基 ) 嘧啶 -2， 4- 二胺

    [1603] 如实施例 1 中所述制备标题化合物， 用 1- 乙基 -1H- 吡唑 -4- 胺代替实施例 1B 中 的 1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 胺， 连同用 1H- 吲唑 -5- 胺代替实施例 1A 中的 (+/-)-(1S， 2S， 3R， 4R)-3- 氨基二环 [2.2.1] 庚 -5- 烯 -2- 甲酰胺， 并且用 2， 4- 二氯 -5- 溴嘧啶代替实施例 1A 1 中的 2， 4- 二氯 -5- 氟嘧啶。 HNMR(400MHz， DMSO-d6)ppm 1.06(t， J ＝ 7.32Hz， 3H)3.64(q， J ＝ 7.02Hz， 2H)7.23(s， 2H)7.41(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)7.55(d， J ＝ 8.85Hz， 1H)7.84(s， + 1H)8.02(s， 1H)8.07(s， 1H)8.28(s， 1H)8.74(s， 1H) ； MS(ESI(+))m/e 399(M+H) .

    [1604] 实施例 195

    [1605] 酶抑制数据

    [1606] 这个实施例描述了可以用于鉴定具有激酶活性的化合物的测定。

    [1607] 为了测定本发明的代表性化合物的极光 B 活性， 使活性极光 B 激酶 ( 重组体残基 1-344) 和 INCENP( 重组 GST 融合蛋白 (Upstate)) 在 384 孔板的孔中与生物素化的组蛋 白 H3 肽残基 1-21(Upstate)、 1mM ATP 和多种浓度的抑制剂一起在 HEPES 缓冲液， pH 7.4 中温育， 所述 HEPES 缓冲液含有 MgCl2、 原钒酸 (othrovanadate) 钠和 Triton X-100。在 1 小时后， 用 EDTA 停止反应， 并且加入抗磷酸组蛋白 H3 Europium Cryptate(Cis-Bio) 和 SA-APC(Phycolink， Prozyme)， 以检测磷酸肽。通过信号在 665nm 和 615nm 的时间分辨荧光 比值测定磷酸化的量。使用 Assay Explorer 软件， 通过抑制值与抑制剂浓度的指数拟合计 算 IC50’ s。

    [1608] 为了测定本发明的代表性化合物的极光 A 和 C 活性， 使活性极光 A 或 C 激酶在 384 孔板的孔中与生物素化的 STK 底物 -2(Upstate)、 1mM ATP 和多种浓度的抑制剂一起 在 Hepes 缓冲液， pH 7.4 中温育， 所述 Hepes 缓冲液含有 MgCl2、 原钒酸 (othrovanadate) 钠和 TritonX-100。在 1 小时后， 用 EDTA 停止反应， 并且加入抗磷酸 STK 抗体 EuropiumCryptate(Upstate) 和 SA-XL665(Upstate)， 以检测磷酸肽。通过信号在 665nm 和 615nm 的 时间分辨荧光比值测定磷酸化的量。使用 Assay Explorer 软件， 通过抑制值与抑制剂浓度 的指数拟合计算 IC50s。

    [1609] 为 了 测 定 多 种 激 酶 的 活 性， 使 用 均 相 时 间 分 辨 荧 光 (HTRF) 体 外 激 酶 测 定。 (Mathis， G.， HTRF Technology.J Biomol Screen， 1999.4(6) ： 第 309-314 页 ； Alfred J.Kolb， Paul V.Kaplita， David J.Hayes， Young-Whan Park， Christine Pernell， John S.Major and Gérard Mathis， Drug Discovery Today， 1998， 3， 333-342.)

    [1610] 例 如 对 于 KDR， 将 7ng/ 孔 的 纯 化 酶 (His6-KDR 789-1354， MW 63kD) 与 0.5μM N- 生物素化的底物 (Biotin-Ahx-AEEEYFFLA- 酰胺 (SEQ.ID.1))、 多种浓度的抑制剂一起在 反应缓冲液 (50mM HEPES， pH7.1、 10mM MgCl2、 2mM MnCl2、 0.1％ BSA 和 1mM DTT， 40μL 终体 积 )、 ATP(1mM 终浓度 ) 中在黑色 384 孔板中混合。在室温温育 60 分钟后， 通过加入缓冲 EDTA 溶液 ( 最终近似浓度 ： 30mM EDTA、 0.1％ BSA、 0.1％ Triton X-100 和 0.24M KF) 猝灭反 应， 并且将揭示试剂的溶液 ( 以给出 0.084ng/ 孔链霉抗生物素蛋白 -XL-665(Cis-Bio) 和 6.5ng/ 孔抗磷酸酪氨酸 mAb PT66-K Europium kryptate) 加入反应混合物中。 允许猝灭的 反应在室温静置 3 小时， 并且随后在时间分辨荧光检测器 (InVision， Perkin-Elmer) 中伴 随激发顺次地在 620nm 和 665nm 读数。在 620nm 和 665nm 信号之间的比值用于计算 IC50。

    [1611] 表 1 描述了关于示例性化合物的酶抑制数据 (Ki)。在表 1 中， 对于所示酶， “A” 代 表小于 0.1μM 的 Ki， “B” 代表 0.1μM-1μM 的 Ki， “C” 代表 1μM-5μM 的 Ki， 并且 “D” 代表 大于 5μM 的 Ki。

    [1612] 表1：

    [1613] 实施例 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 极光 B A B B B A B B A A A 极光 A A C C D B B D A B A KDR B D C D B B D B D A156CN 102498110 A 11

    [1614] 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 A A A A B A B A A B A A A A A A A B A A A A说A明A书B138/153 页B A B B B B B A A A A B A B C A A A A A A AB B C C C B B A A B A B A B C A A A A A A A157CN 102498110 A 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44

    [1615] 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A说明A A A A A A A A A A A书A A A A A A A A A A A139/153 页A A A A A A A A A A A AA A A A A A A A A A A A158CN 102498110 A 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77

    [1616] 78 79 A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A说明A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A书A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A140/153 页A AA AA A159CN 102498110 A 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103说A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A明A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A书A A A A A A B A A A A A A A A A A A A A A A A A141/153 页160CN 102498110 A 104 105 106 107 108 109 110

    [1617] 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126说A A A A A A A明A A A A A A A书A A A A A A A142/153 页A A A A A A A A A A A A A A A AA A A A A A A A A A A A A A B AA A A A A A A A A A A A A A B B161CN 102498110 A 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143

    [1618] 144 145 146 147 148 149说B B A A A A A A A A A A A A A A A明B B A A A A A A A A A A A A A A A书B B A A A A B A A B A A A A A A A143/153 页A A A A A AA A A A A AA A B A A A162CN 102498110 A 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173说A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A明A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A书A A B B A A B A A A A A A B B A A A A A A A A A144/153 页163CN 102498110 A 174 175 177

    [1619] 178 179 180 181 182 183 184 185 187 188 189 190 191 192 193

    [1620] 说A A A明A A A书A A A145/153 页A A A A A A A A A A A A A A AA A A A A A A A A A A B A A AA A A A A A A A A A A B A A A实施例 196 KDR 细胞测定 根据下文概述的方案， 通过 ELISA 测量化合物抑制细胞中的 KDR 受体磷酸化的能力。 第 1 天方案

    [1624] 将 KDR 转染的 3T3( 胚胎小鼠 ) 细胞以 20,000 细胞 / 孔加入 96 孔组织培养板中。

    [1625] 将板覆盖且置于具有 5％ CO2 的 37℃加湿温箱中过夜， 以允许细胞贴壁。

    [1626] 制备包被溶液 ： 将 500μl/ 小瓶 PBS 加入 2 小瓶的抗 KDR 抗体中， 随后将 1ml 溶解 的抗 KDR 抗体加入 29.0ml 碳酸氢盐缓冲液中。

    [1623] 将包被溶液以 150μl/ 孔 ( 最终量抗 KDR ＝ 1μg/ 孔 ) 加入所有孔中且置于 4℃过夜。 第 2 天方案

    [1629] 将封闭液 (2.1g 奶粉 +42ml PBS ＝ 5％乳的 PBS 溶液 ) 置于搅拌板上 30 分钟。

    [1630] 将测定板用 PBST 洗涤 2 次， 并且将 200μl/ 孔封闭液加入所有孔中。将测定板用 板密封器覆盖， 并且置于 37℃微板室中直至仅在细胞裂解物转移前。

    [1631] 使化合物原液解冻或在 DMSO 中制备为 5mM 原液。

    [1632] 对于浓度应答分析， 稀释介质 (DM， 1％ DMSO 的 DMEM 溶液 ) 和化合物通过半对数增 量进行稀释。

    [1633] 从组织培养板中倾倒条件培养基， 并且将板吸干。

    [1634] 将在 DM 中的标准溶液、 在 DM 中的化合物稀释物或 DM( 对于高对照、 阴性对照和参 考孔 ) 加入组织培养板中， 25μl/ 孔。用相同化合物、 溶液和布局制备每对组织培养板 ； 并 且将随后将其合并 ； 将组织培养板覆盖， 且置于 37℃微板室中 20 分钟。

    [1635] 制备 VEGF 溶液 ： 110μl VEGF 原液 +10.89ml DM ＝ 100ng/mlVEGF

    [1636] 将 VEGF 溶液或 DM( 对于参考孔 ) 加入组织培养板中， 25μl/ 孔。

    [1637] 将组织培养板覆盖， 且置于 37℃微板室中 10 分钟。

    [1638] 制 备 RIPA 缓 冲 液 (240μl NaVO3 原 液 +240μl PIC 原 液 +24μlNaF 原 液 +23.496ml RIPA 碱 )， 且加入组织培养板中， 50μl/ 孔。

    [1639] 将组织培养板覆盖， 且置于 Labline 板振荡器上 10 分钟 ( 速度约 5)。

    [1640] 将测定板用 PBST 洗涤 2 次。

    [1641] 将来自每对组织培养板的匹配孔的细胞裂解物合并至＝ 200μl/ 孔， 并且上下吸 取以混合。使用相同布局将细胞裂解物转移至测定板， 170μl/ 孔。

    [1642] 将测定板用板密封器覆盖， 且置于 Labline 板振荡器上 2 小时 ( 速度约 5)。

    [1643] 将测定板用 PBST 洗涤 5 次。

    [1644] 制备生物素抗体溶液 (16μl 生物素抗体原液 +32ml PBST ＝ 2000× 稀释度 )， 并 且加入测定板中， 150μl/ 孔。

    [1645] 将测定板用板密封器覆盖， 且置于 Labline 板振荡器上 90 分钟。

    [1646] 将测定板用 PBST 洗涤 5 次。

    [1647] 制备链霉抗生物素蛋白 -HRP 溶液 (16μl 链霉抗生物素蛋白 -HRP 原液 +32ml PBST ＝ 2000× 稀释度 )， 并且加入测定板中， 150μl/ 孔。

    [1648] 将测定板用板密封器覆盖， 且置于 Labline 板振荡器上 60 分钟。

    [1649] 将测定板用 PBST 洗涤 5 次。

    [1650] 将底物加入测定板中， 100μl/ 孔。

    [1651] 当测定板显色时， 板各自在设为 650nm 的 Molecular Devices Spectramax 上进行 监控， 直至在高对照孔中的信号是约 0.6OD， 并且在阴性对照孔中的信号是约 0.1-0.15OD。

    [1652] 将停止液加入测定板中， 100μl/ 孔。

    [1653] 板在设为 450nm 的 Molecular Devices Spectramax 上进行读数。

    [1654] 通过 Assay Explorer 计算数据， 使用相同板高对照孔作为 0％和参考标准孔作为 KDR 磷酸化的 100％抑制。通过浓度应答数据的非线性回归分析计算 IC50 值。

    [1628] 试剂与材料

    [1656] 96 孔组织培养板 ： 平底组织培养处理的， Costar 3599

    [1657] PBS ： 1X 磷酸盐缓冲盐水， pH 7.4， 不含氯化钙， 不含氯化镁 ； Invitrogen/Gibco 10010 批次 1187052+1201198

    [1658] 抗 KDR 抗体 ： 抗人 VEGF R2(KDR) 抗体 R&D Systems AF357 批次 CUE02405A， 5mg/ 小瓶以 2.630mg/ml ； 分成 38μl 等分试样 ； 贮存于 -30℃

    [1659] 碳酸氢盐缓冲液 ： 1 小包 BupH 碳酸盐 - 碳酸氢盐缓冲液包 (Pierce28382 批次 DH58189B)+500ml nH2O， 贮存于室温

    [1660] 96 孔测定板 ： EIA/RIA Easywash 板， 高结合 ； Costar 3369

    [1661] 奶粉 ： Biorad 170-6404 批次 175026B

    [1662] PBST ： 1mltween+1L PBS ＝ 1％ tween 的 PBS 溶液， 贮存于室温

    [1663] Tween ： Tween 20， Sigma P-1379 批次 033K0711

    [1664] DMEM 11965 ： 达尔贝科改良伊格尔培养基， 高葡萄糖， 含 L- 谷氨酰胺， 含吡哆醇盐 酸盐， 不含丙酮酸钠 ； Invitrogen/Gibco 11965 批次 1212380

    [1665] VEGF 原液 ： 将 1ml PBS/BSA(PBS+0.1％ BSA， 由 Keith Glaser 制备且贮存于室温， 目录和批号未知 ) 加入 1 小瓶 VEGF( 重组人 VEGF， R&D Systems 293-VE 批次 II16311， 10μg/ 小瓶 ) ＝ 10μg/ml ； 分成 55μl 等分试样， 贮存于 -80℃

    [1666] NaVO3 原液 ： 12.19mg/ml 偏钒酸钠 (Sigma S-6383 批次 092K0853， FW 121.9) 的 nH2O 溶液＝ 100mM， 在 37℃加热至溶解， 随后分成 120μl 等分试样， 贮存于 -20℃ ； 在 RIPA 缓冲液中的最终浓度 1mM

    [1667] PIC 原液 ： 蛋白酶抑制剂混合物 (Sigma P-8340 批次 044K4106) ； 分成 120μl 等分 试样， 贮存于 -20℃ ； 在 RIPA 缓冲液中的最终稀释度 100×

    [1668] NaF 原液 ： 41.99mg/ml 氟化钠 (Sigma S-7920 批次 070K0120， FW 41.99) 的 nH2O 溶液＝ 1M， 分成 12μl 等分试样， 贮存于 -20℃ ； 在 RIPA 缓冲液中的最终浓度 1mM

    [1669] RIPA 碱 ： 连同下述组分在 nH2O 中制备至 500ml 终体积， pH’ d 至 7.4 ； 贮存于 4℃

    [1670] 3.94g Trizma 盐酸盐 (Sigma T-3253 批次 108H5406， FW 157.6) ＝ 50mM

    [1671] 5.0ml Igepal CA-630(Sigma I-3021 批次 122K0040) ＝ 1％

    [1672] 1.25g 脱氧胆酸， 钠盐 (Sigma D-6750 批次 44F-0504， FW 414.5) ＝ 0.25％

    [1673] 4.383g NaCl(Fisher S271-3 批次 005493， FW 58.44) ＝ 150mM

    [1674] 226.1mg EDTA(Sigma E-5391 批次 33H0478， FW 452.2) ＝ 1mM

    [1675] 生物素抗体原液 ： 抗磷酸酪氨酸， 生物素 - 缀合物， 小鼠单克隆 IgG2b， 克隆 4G10 ； Upstate Biotechnology 16-103 批次 23957

    [1676] 链霉抗生物素蛋白 -HRP 原液 ： 链霉抗生物素蛋白， 辣根过氧化物酶缀合物 ； Upstate Biotechnology 18-152 批次 26275， 开瓶 7/1/04

    [1677] 底物 ： 增强的 K- 蓝底物 (TMB)， Neogen 308177 批次 040405

    [1678] 停止液 ： 14.5ml 磷酸 (Sigma P-5811 批次 051K3451， FW 98.00， 17.245M)+235.5ml nH2O ＝ 1M ； 贮存于室温。 表 2 描述了关于示例性化合物的抑制数据。在表 2 中， “A” 代表小于 0.1μM 的 IC50， 并且 “B” 代表 0.1μM-1μM 的 IC50。

    [1679] 表2：IC50 A A A B 实施例 134 135 136 137 IC50 B A B B138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154B B B B B A A B B B A A B B B B B167CN 102498110 A 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110

    [1683] 111 112 113 114 115 116 117 A A B B B A A A A A A A A B A B B A A A A B A说明书155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 A B A B A A A A B B B B B B A A149/153 页171 172 173 174 175 176 178A A A A B B A168CN 102498110 A 118 119 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133

    [1684] A B B A A B B B B B A B B B B说明书179 180 181 182 183 184 185 187 188 189 190 191 192 193 A B B B B B B B B B B B A A150/153 页实施例 197

    [1685] 在 H1299( 人非小细胞肺癌 ) 中多倍性的诱导

    [1686] 为了测定在 H1299 细胞中多倍性的诱导， 将 NCI-H1299 种植 (4K/ 孔 ) 到 96 孔组 织板 ( 组织培养级别， 黑色， 透明平底 ) 内， 且温育过夜以产生细胞对板的贴壁。将处于不 同浓度的抑制剂加入含有细胞和培养基 (RPMI 1640， 10％胎牛血清 ) 的一式两份孔内， 并 且在 37℃温育 48 小时。随后用 PB S 洗涤板， 并且通过与 3％福尔马林一起温育 1 小时固 定贴壁细胞。在用 PBS 洗涤 4 次后， 细胞随后用 Hoechst 染色且实施荧光 (360i/460e) 显 微镜高内容物分析， 以测定抑制剂对核大小的作用。多倍体细胞 ( ≥ 4N) 定义为具有核面 2 积＞ 750μ 的那些。效力表示为诱导 15％的细胞中的多倍性所需的抑制剂浓度 (EC15)， 并且由对数剂量应答的最小二乘法分析进行计算。

    [1687] 表 3 描述了关于示例性化合物的效力。在表 3 中， “A” 代表小于 0.1μM 的 EC15， 并且 “B” 代表 0.1μM-1μM 的 EC15。

    [1688] 表3：

    [1689] 169CN 102498110 A 实施例 1 2 5 8 9 10 11 12 13 14 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 30 31 88说EC15 B A B A A A A B B B A A A A A A B A A A A A B明书实施例 116 117 118 119 120 121 122 123 124 129 130 131 132 134 135 136 137 139 140 141 142 143 144 EC15 A A A A B A A A A A A A B A A A B A A B B A A151/153 页170CN 102498110 A 89 90

    [1690] 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 A A A A B B B A A A A A A A A A A A A A A说A B明书148 149 A A152/153 页150 151 154 155 157 158 159 160 161 162 163 165 167 168 169 170 171 172 173 174 178A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A A171CN 102498110 A 112 113 114 115

    [1691] A A A A说明书179 192 193 A A153/153 页发现通过上述测定评估的本发明的化合物具有激酶抑制活性。

    [1692] 本说明书中引用的所有出版物和专利申请引入本文作为参考， 如同每个个别出版 物或专利申请特别且个别指出引入作为参考一样。尽管为了理解明确的目的， 本发明已通 过举例说明和实施例略微详细地进行描述， 但对于本领域普通技术人员显而易见的是， 依 据本发明的教导， 可以对其做出一些改变和修饰， 而不背离附加权利要求的精神或范围。172