高度超过宽度的速释药片.pdf

含有两个或多个片段和顶端和底端且高度超过宽度的速释压制药片。在完成压制后，在药片位于将其充分压制的药片模头中时，从药片顶端至底端垂直测量高度。在药片顶端与底端之间一半的位置，测量药片最大水平维度作为宽度，但是当药片的水平截面基本为矩形时，如下确定宽度——找出水平截面周边中的两条较短边并测量与较短边呈直角的线段长度。

1.  含有两个或多个片段和顶端和底端且高度超过宽度的速释压制药片，所述高度是在完成所述压制后，在药片位于将其充分压制的药片模头中时，从所述药片顶端至底端垂直测量得到的；在所述药片的所述顶端与所述底端之间一半的位置，测量药片的最大水平维度作为所述宽度，但是当所述药片的水平截面基本为矩形时，如下确定宽度——找出所述水平截面周边中的两条较短边并测量与所述较短边呈直角的线段长度。

2.  如权利要求1所述的速释压制药片，该药片包含两个或多个彼此叠加排列的片段。

3.  如权利要求2所述的速释压制药片，该药片的片段含有相同的一种或多种药物。

4.  如权利要求3所述的速释压制药片，其中相对于每一片段中的无活性赋形剂，以重量对重量计，所述药片含有两个或多个具有不同的一种或多种药物浓度的片段。

5.  如权利要求3所述的速释压制药片，其包括三个片段，第一片段是在第二片段和第三片段之间的内部插入片段，所述内部插入片段基本无活性或含有药理无效量的一种或多种药物，所述第二片段是上方片段，所述第三片段是下方片段，所述第二和第三片段基本相同。

6.  如权利要求3所述的速释压制药片，其含有由如权利要求5所述的药片构成的核心结构。

7.  如权利要求2所述的速释压制药片，其含有两个垂直排列的片段，它们各自含有药理有效量的一种或多种药物，其中每一垂直排列片段中的所述一种或多种药物是不同。

8.  如权利要求7所述的速释压制药片，其由两个片段构成。

9.  如权利要求7所述的速释压制药片，其由第一片段、第二和第三片段构成，其中第一片段是在第二上方片段和第三下方片段之间的内部插入片段，所述第二和第三片段含有不同的一种或多种药物。

10.  如权利要求9所述的速释压制药片，其中权利要求10的药片是更大药片的核心结构。

11.  如权利要求2所述的速释压制药片，其中并非所有垂直排列片段都基本相同。

12.  如权利要求2所述的速释压制药片，其中在不是顶部或底部片段的片段中设置刻痕。

13.  如权利要求2所述的速释压制药片，其中在不是顶部或底部片段的片段中对所述药片施加印刷标记或其它记号，其确定了所述药片的预计分割区域的位置。

14.  如权利要求2所述的速释压制药片，其中在药片一面上基本水平地设置刻痕。

15.  如权利要求2所述的速释压制药片，其中在所述药片的一面上基本水平地设置印刷标记或其它记号以在所述药片的一面上确定一个位置作为预计分割区域。

16.  如权利要求5所述的速释压制药片，其中所述第二和第三片段各自占据所述药片高度的不超过20％。

17.  如权利要求16所述的速释压制药片，其中所述第二和第三片段各自占据所述药片高度的不超过10％。

18.  分割如权利要求1所述的速释压制药片的方法，其中将所述药片通过其最短的维度分割。

19.  分割如权利要求1所述的速释压制药片的方法，其中所述药片仅通过一个片段分割。

20.  通过分割如权利要求2所述的速释压制药片以产生精确药物量的方法。

21.  如下给药一定剂量的一种或多种药物的方法：分割如权利要求2所述的速释压制药片，由此产生小药片，并对需要的患者或其他人或其它动物给药所述小药片。

22.  对有需要的患者给药如权利要求2所述的速释压制药片中的药物的精确分剂量的方法，该方法包括分割所述药片以产生一个或多个小药片，随后对所述患者给药所述小药片。

23.  如权利要求1所述的药片，其中所述一种或多种药物在心血管病症、精神病、糖尿病、甲状腺功能失调、疼痛或血栓形成的治疗中是药理有效的。

高度超过宽度的速释药片
技术领域
本发明提供了高大于宽的速释非均质压制药片，速释药片的所述新型形状在药片精确分割(break)方面产生现有技术未公开过的优点，由此药片的分割更容易产生可预测量的活性成分。
背景技术
含有被称作刻痕的凹痕的可分形式的药片长期已知并广泛使用。分割刻痕药片时存在的问题是公知的。这些问题包括活性药物的损失和药片的不精确分割，因此打算分成两等分的药片通常达不到该理想状况。
许多药物需要剂量调节，例如华法林(warfarin)，其刻痕片经常被分割开。由患者通过药片分割进行的这些剂量调节已经被确认为是不精确的。如下所述，多年来专家一直呼吁制药工业改进药片分割的质量，但是在本发明之前还没有达到最佳效果。
在1984年，Stimpel等人(“Stimpel”)描述了治疗心血管问题的各种药片分割的相对精确性。M.Stimpel等人，“Breaking Tablets inHalf”The Lancet(1984)：1299。尽管分割是由老练手巧的人进行的，但Stimpel发现分割并不精确，并认为患者的实际使用时会产生更不令人满意的结果。Stimpel呼吁制药工业改进分割药片的精确性：“任何关于将药片分成两半时不会造成不精确剂量的设想显然是错误的。不精确性的这种潜在成因在临床状况中更加严重(我们的研究是在理想条件下进行的)，制药工业应该通过改进可分割性(如对美托洛尔和logroton所做的那样)解决上述问题，或更好地，通过出售更多种无刻痕药片以提供临床中可能用到的所有剂量来解决上述问题。”
尽管有该发现和声明，并且尽管发布了关于优化刻痕图案和/或药片形状的各种专利，但Rodenhuis等人(2004)指出：“改进划线的功能与禁止这种剂型相比是更实用的方式”(加了着重标记)。N.Rodenhuis等人，“The rationale of scored tablets as dosage form.”European J.of Pharmaceutical Sciences 21(2004)：305-308(下文称作“Rodenhuis”)。Rodenhuis观察到，欧洲监管机构在1998年开始实施限制药片刻痕的政策。根据Rodenhuis的说法，这种政策的改变可能与下列情况有关：“许多近期关于功能差的刻痕线的报道”、“许多刻痕片难以分割”“经许多刻痕片再分成的两半表现出不令人满意的质量均一性”。作者随后接着描述了刻痕片的有用方面。对于该话题的全面综述文章，参看van Santen，E.，Barends，D.M.和Frijlink，H.W.“Breakingof scored tablets：a review.”European J.of Pharmaceutics andBiopharmaceutics 53(2002)：139-145。
下面描述当前证实该问题严重性的一些研究。
Peek等人，(2002)研究了经50-79岁的“老龄患者”实施的药片分割。Peek，B.T.，Al-Achi，A.，和Coombs，S.J.“Accuracy of TabletSplitting by Elderly Patients.”The Journal of the American MedicalAssociation 288 No.4(2002)：139-145。在没有具体指示的情况下，用机械药片分割器分割刻痕片造成极其不令人满意的药片分离。例如，华法林5毫克平均被分割成1.9和3.1毫克的药片。这种有效的抗凝血药具有如此窄的治疗范围以致制备了2、2.5和3毫克片剂量。Biron等人(1999)证实华法林10毫克也经常被分成小于4.25毫克或大于5.75毫克。Biron，C.，Liczner，P.，Hansel，S.和Schved，J.F.，“OralAnticoagulant Drugs：Do Not Cut Tablets in Quarters.”Thromb Haemost1201(1999)。此外，他们证实，由华法林药片分割引起的碎裂(crumbling)或破裂(chipping)造成的质量损失在统计上是明显的。他们还证实，药片的四分法非常不精确。
McDevitt等人(1998)发现，25毫克未刻痕双氢氯噻嗪(HCTZ)药片的手工分割相当差以致12.4％偏离理想重量20％以上。McDevitt，J.T.，Gurst，A.H.，和Chen，Y.“Accuracy of Tablet Splitting.”Pharmacotherapy 18 No.1(1998)：193-197。77％的测试对象声称，他们宁可为单独制成的12.5毫克药片支付更多费用也不愿意分割25毫克未刻痕药片。
Rosenberg等人(2002)研究了药剂师开出的分割药片。Rosenberg，J.M.，Nathan，J.P.，和Plakogiannis，F.“Weight Variability of Pharmacist-Dispensed Split Tablets.”Journal of American Pharmaceutical Association42 No.2(2002)：200-205。他们发现“药片分割造成不能接受的高的重量差异发生率”。他们建议“应该建立确保分割药片的均等性的标准”。
Teng等人(2002)，在实验室设置中用经过训练的人员分割药片，得出结论是“我们测试的11个药品中的大部分，当评定它们分割成剂量相等的两半药片的能力时，没有通过经公正说明的(liberallyinterpreted)USP(美国药典)均等性试验...。为节省成本或改进给药方案而分割药片的方案...不推荐给要使用具有更大毒性和陡峭的剂量-反应效力曲线的药物的患者”Teng，J.，Song，C.K.，Williams，R.L.，和Polli，J.E.“Lack of Mdication Dose Uniformity in Commonly SplitTablets.”Journal of American Pharmaceutical Association 42 No.2(2002)：195-199。
Rodenhuis提出，在一个荷兰(Netherlands)的研究中，所有药片中的31％在吞服之前经再分。在美国，许多“医疗保健”保险机构鼓励患者分割未刻痕的甚至没有对称形状的药片。在美国，许多药品都没有刻痕或尽管可以制成片剂却以胶囊形式提供。
本发明涉及对上述问题的改进。
此外，用组合产品进行治疗是医药品中常见的，这意味着一个剂型可以含有一种以上的活性成分。这种治疗方式部分如下所述：
本发明的相关领域是用于全身动脉性高血压(“高血压”)的组合药物治疗领域。技术上，高血压的组合治疗涉及在常规基础上使用两种或多种药物以治疗患者的高血压。通常，该术语意味着用至少两种药品进行每日治疗。
组合治疗用于治疗高血压已有很长时间。经普遍推测，所有高血压案例中大约一半不能用一种药物以最大耐受剂量进行治疗以实现目标血压。为了辅助治疗，已经制成在一个药片或胶囊中包含多种活性剂的固体口服剂型。这些剂型被称作“固定剂量”组合产品，因为患者或药剂师无法将活性剂彼此分离。Sica，D.，Drugs，2002；62(3)：“Rationale for Fixed-Dose Combinations in the Treatment ofHypertension”声称：“组合治疗存在相当久的传统，追溯至20世纪50年代”在同一篇文章的后面，作者明确指出使用固定剂量方法的缺点，本发明的实施方案极大改正了该缺点：“使用固定剂量组合的缺点是每种组分缺乏剂量给药灵活性，尽管医师很少最大程度地利用自由组合用途所固有的剂量给药灵活性。使用固定剂量组合治疗，如果对于BP控制需要视条件调节任一药物的量，就需要单独的处方。这增加了给药方案的复杂性并可能对依从性(compliance)具有负面影响。此外，固定剂量组合治疗不能提供足够的药物量来治疗疾病，如通常与高血压并存的咽痛或充血性心力衰竭。”
本发明通过允许在组合剂型中剂量可灵活调整而提供了改善上述状况的方法。
本发明描述了适合将垂直排列的片段彼此分离的药片形状。在速释医药品的大领域内，该药片的相对尺寸是新颖的。商业上，唯一被制成高大于宽的产品是Concerta，其是三片段药片，其中两个片段用于活性药物，哌醋甲酯的受控释放。Concerta采用OROS体系，其利用高大于宽的几何构造作为其受控释放特性的组成部分。制造商关于Concerta用法的指示说明，该药片绝不能分割。
除Concerta外，药片(包括含有在垂直方向上彼此叠加排列的层的药片)被制成宽大于高。
压片机制造商，德国的Korsch AG已经开发出可以制造最多5个在垂直方向上叠加排列的层的压片机。其已经用于制造其中不含活性药物的高大于宽的五层片剂，也用于制造Concerta。
发明内容
本发明涉及含有两个或多个片段、含有顶端和底端且高度超过宽度的速释压制药片，在完成所述压制后，在药片位于将其充分压制的药片模具中时，从所述药片顶端至底端垂直测量所述高度；所述宽度为在所述药片的所述顶端与所述底端之间一半的位置，测量得到的药片的最大水平尺寸，但是当所述药片的水平截面基本为矩形时，如下确定宽度——找出所述水平截面周边的两条较短边并测量与所述较短边呈直角的线段长度。
速释压制药片的优选实施方案是包含两个或多个彼此叠加排列的片段的药片。
本发明涉及速释药片，优选包含药理有效量的药物，其中药片的高度(垂直尺寸)超过其宽度(水平尺寸)，即药片的高大于宽。本发明的药片的术语“垂直”和“水平”(“水平”也称作“横向”)轴是通过压片机或其它制片机(本文称作“压片机”)中的药片模头(在其中压制药片)确定的并具有与药片模头和颗粒物进入模头的顺序一样的取向。
本发明的药片最优选在高速压片机中以商业规模制造。在所述压片机的模头中制造药片。在这种机器中，颗粒物一种挨一种地进入药片模头，这样所述颗粒物就形成了所述的彼此垂直排列。由垂直排列的颗粒物构成的层和片段也被视为垂直排列。测量进入模头的第一颗粒物的最低部位与进入模头的最后颗粒物的最高部位(所述第一颗粒物构成底层，所述最后颗粒物构成顶层)之间的距离作为药片的高度。
宽度是水平(横向)尺寸。在测定宽度时，如果药片的横截面基本是矩形，不通过药片的水平方位进行对角线测量：如果药片的水平方位的周界是矩形(不是正方形)，那么药片宽度是通常用于描述矩形的两种周边测量结果中较大的一个，而非通过毕达哥拉斯定理并使用所述周边测量结果计算出的对角线。类似地，具有基本矩形的垂直截面构造的药片的高度是对周边测量的结果，而非对角线测得的结果。当垂直或水平截面构造不是基本矩形(包括三角形、菱形和六边形)时，通过所述截面的最大尺寸代表所述高度或宽度。
如果需要存在于整个药片中的药物的精确分剂量，本发明的许多优选药片使用不含药理有效剂量的药物的片段作为分割区域。在本文中为方便起见，术语“含有药物”当用于描述药片的一种颗粒物、一层或一个片段时，是指所述颗粒物、层或片段中具有药理有效剂量的药物。术语“含有药物”当用于描述多种颗粒物、层或片段(例如两种颗粒物或两种片段)时，是指所述颗粒物、层等等中具有药理有效剂量的药物。术语“含有一种或多种药物”当用于描述一种颗粒物、一层或一个片段时，是指颗粒物、层或片段可以含有单种药物，或特定比率的多种药物。当使用“含有一种或多种药物”描述多个片段、层或颗粒物时，该术语是指多种颗粒物、层或片段可以含有单种药物或特定比率的多种药物。
如果所述层或片段不含任何所述药物或含有药理无效量的所述药物，则层或片段(但不是颗粒物)被称为“缺乏药物”。
关于上述两段，“含有”、“包含”“包括”和“缺乏”之类的词类也是具有与本文所述相同的含义的专门术语。
在优选实施方案中，但不是限制性地，本发明包括压制速释药片，其中在片段中包含一种或多种药物，其中：
(a)所述药片包括以相同或不同的浓度(相对于所述片段中存在的赋形剂而言)含有相同的一种或多种药物的两个或多个片段，且除了所述片段中存在的药物以外，该药片不含另一药物；或
(b)所述药片包括两个或多个片段，每个片段含有不同的一种或多种药物；
(c)所述药片包括含有一种或多种药物的第一片段；第二片段；和含有一种或多种与所述第一片段中存在的药物不同的药物的第三片段，所述第二片段插在所述第一和所述第三片段之间(即在所述片段之一的下方且在另一个的上方)，且所述第二片段不含所述一种或多种药物。
(d)所述药片包括含有一种或多种药物的第一片段；第二片段；和含有与所述第一片段中的药物相同的药物的第三片段，所述第二片段插在所述第一和所述第三片段之间，且所述第二片段不含所述一种或多种药物。
在更优选的实施方案中，本发明的药片具有至少两个组成上截然不同的片段，其中第一片段含有药理有效量的一种或多种活性药物，第二片段如下：
(a)含有与所述第一片段中的所述药物相同的药物但浓度较低，或在所述片段中含有相同的药物比；或
(b)不含所述第一片段中存在的所述一种或多种药物，且该药片还具有第三片段——该片段含有与所述第一片段中存在的相同的药物；或
(c)不含所述第一片段中的所述一种或多种药物，且所述药片还具有第三片段——该片段含有与所述第一片段中的任何药物都不同的一种或多种药物，其中所述第一和第三片段在化学和物理上相容；
(d)含有与所述第一片段中的药物不同的药物，且还包括第三片段——该片段含有与所述第一片段中存在的相同的药物。
进一步优选实施方案可以任选在药片一面上或面内包含诸如刻痕、记号、印刷记号、穿孔、对比色片段之类的用于药片分割的指示，其中刻痕优选基本水平以使药片分割仅穿过一个片段或片段之间的界面进行。药片的一面是具有与药片的理论垂直轴大致平行的垂直部分的药片外部；一面与药片模头(在其中压制所述药片)的内壁或表面接触。
与具有“宽大于高”构造的传统的目前制成的药片相比，本发明的高大于宽药片被设计成更容易穿过药片的理论垂直轴(即在平行方向)分割的形状。本发明的药片的许多优选应用是断开不含药理有效剂量的药物的药片插入片段，而不会使所述插入片段上方或下方的片段断开。
本发明的主要目的是提供容易分割的速释药片以提供所述药片中所含的一种或多种药物的分剂量。
本发明的目的还有提供含有三个片段的速释药片，其中一个是插入片段，该片段适合用这样的方式断开：如果所述药片通过所述插入片段断开，则该断开使该片段上方和下方的含有药理有效量的一种或多种药物的片段保持完整。
根据本申请，本发明的这些和其它目的变得显而易见。
附图说明
图1a是从有刻痕的药片面观看时，高大于宽的药片的横截面；
图1b是当观看刻痕结束处的药片面时，图la的药片的横截面；
图2a-d分别是已经通过刻痕断开药片时，图1a和图1b的视图；
图3是含有两个片段的高大于宽的药片的横截面，其中一个片段是药片长度的大约4/3；
图4a-b是已经在药片的大致中点处将药片断开时，图3的视图；
图5是含有5个片段的高大于宽的药片的横截面；
图6a-b是已经穿过一个片段将药片断开时，图5的视图；
图7a-c是药片已经分两个步骤(首先分割药片，然后分割图6b的小药片)有效地穿过两个片段断开时，图5的视图；
图8是宽大于高并含有两个片段的药片的横截面。
发明详述
本发明的药片优选为在压片机中压制的那些。对于商业应用，可以使用Korsch AG制造的三(3)-或五(5)-冲模数(station)压机。Remington’s Pharmaceutical Sciences 20^th Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.(2000)，第45章(其经此引用并入本文)描述了用于制造压制片的各种技术。本发明的药片主要用于口服，但是它们也可用于其它用途。本发明的药片不使用接合剂、胶水、粘合剂或类似物形成，并且优选未涂布。
本发明的药片包含至少两个组成不同的片段。
片段代表本发明的药片或小药片(tablette)(见下文)的整个连续的基本均匀的部分。如果进入模头的两种或多种连续颗粒物基本相同，那么在压制时，它们构成一个片段。这种片段是片段的一种分型，其可以具体称作复合片段(compound segment)。但是，如果两种基本不同的颗粒物(例如含有不同活性药物、不同比率的相同活性药物、不同赋形剂或不同比率的类似赋形剂、或相同活性药物的不同盐的颗粒物)在彼此上压制时，它们构成两个片段。包含相对于赋形剂而言相同浓度的相同活性药物但包含不同赋形剂的颗粒物如果在彼此上压制时，则构成两个片段。
通过将一定量的单一颗粒物加入药片模头以填充至少一部分模头来由此制造层。无论其是未夯实、夯实还是充分压制的颗粒物，均视为存在一层。
在本发明的许多最优选药片中，层(和构成该层的颗粒物)不需要置于基本相同的层(或颗粒物)上方或下方(例如毗连或邻接)。在这种情况下，一层构成一种片段分型——即简单片段。术语“片段”的使用可以指简单片段或复合片段。
由于本发明的药片适合根据需要分割，为所述分割产生的主要断片(fragment)开发一个术语经证实是有用的。本发明人在此方面使用术语“小药片(tablette)”。小药片形成的例子如下。将标准的单刻痕单层均质药片分割。所述分割产生两个主要断片(各自被称作小药片(小药片))，通常还加上一些碎屑和裂片(优选很少量的)。在本发明的分段分层药片中，适当地利用本发明可以有利地在片段(例如内部片段)上设置刻痕，如用锉刀之类的工具进行的那样。通过所述刻痕成功地分割所述药片会产生两个小药片s，代表药片的两个主要断片，但不包括裂片或碎屑之类的较小断片。附图有助于阐明药片与小药片的关系。
术语“活性剂”、“药物”、“活性药物”、“活性制药成分”和“药理活性剂”可以互换并且包括，但不限于，处方和非处方药用化合物以及药理有效剂量的维生素、辅助因子(cofactors)和类似物。在“推荐的日摄取量”下，食物或维生素之类的物质在此不视为“药物”
术语“不可检测量”是指使用传统分析技术，例如高效液相色谱法(HPLC)、核磁共振成像(NMRI)和类似技术，不能确认活性化合物的存在。术语“药理无效量”是指没有可测药理效应的药物量。由于高速自动化压片设备的操作条件，在药片形成过程中可能产生不同颗粒物的混合，这会导致在一种颗粒物中存在的药物之类的材料出现在其不应该存在的层或片段中。
术语“相对无活性的片段”是指不含可检测量的任何药物或含有降低浓度的另外片段中所含的任何药理有效的一种或多种药物的片段。
本文所用的术语是用于提供一般性理解而不是限制性的。
作为本发明的优选药片的制造方法的例子，首先，将含有药理有效剂量的药物的颗粒物装入模头并夯实。接着，将不含药物的颗粒物(“无活性颗粒物”)装入模头并夯实。任选地，将另一不含活性药物的无活性颗粒物也装入模头并夯实。无活性颗粒物产生药片的一部分，该部分可以被识别并断开以使含有明显药物浓度的药片部分不会断裂。最后，将含有药理有效量的药物的第二颗粒物装入模头，任选夯实，最后压制以形成压制片。尽管一个或所有片段可以独立地具有大于高度的宽度，但药片整体具有大于宽度的高度。在形成药片后，任选地，可以在所述药片一面上设置刻痕，优选横向设置刻痕。或者，在形成药片后，可以在药片表面上设置印刷线或其它形式的记号，例如虚线、符号或穿孔，所有这些均用于从实现含有独立剂量药物的药片部分的精确分离的角度识别所述药片的预计分割区域。可以使用其它有助于识别可能需要进行药片分割的区域的方法，例如在不同片段中使用对比色。
本发明的药片的合适尺寸为：高：6至24mm；优选10至18mm，更优选10至14mm；宽度(水平轴的最宽尺寸)：2至16mm；优选3至10mm，更优选4至8mm。非限制性地，如果高度宽度比为大约1.5∶1至大约3∶1，则药片尺寸是最佳的。
可以制造许多其它结构，其中一些进一步如下描绘。通过具有所述形状的药片可以在有需要的人类患者和其它动物的治疗中产生各种优点。
本发明的药片最优选在高速压片机中形成。在典型的制造程序中，使用不同的装料站(stations)将两种或多种不同的颗粒物单独装入模头。湿颗粒物通常优选以限制材料从一种颗粒物转移到另一种中。粉末的直接压制也是优选的制造技术。
颗粒物在装料站的完全进入产生层。本发明的药片具有分层结构。这可能与添加两种连续的基本相同的无活性颗粒物以形成两层相同的邻接层有关。在压制之后，通过所述两种相同颗粒物形成的药片部分被称作片段。如此形成的片段类型被称作复合片段。在需要一个片段中含有大量活性成分的情况下，也有理由使含有所述活性成分的两种基本相同的颗粒物在两个连续的装料站进入，由此在最终压制之后形成药片，含有活性药物的复合片段。更通常的情况是，其中将第一颗粒物装入模头(不在基本相同的颗粒物(层)上方)，形成层，将基本不相同(即不同)的颗粒物随后装入所述模头，由此所述第一颗粒物形成不与基本相同的层邻接的层。所述第一颗粒物在压制片中形成被视为简单片段的层。
本发明的益处包括优选利用无活性颗粒物，较不优选，利用与另一片段相比具有降低的药物浓度的片段。最佳地，为药片提供识别最佳分割区域并在药片分割之后将一个小药片与另一个相区别的手段，如果小药片含有不同类型或不同量的一种或多种药物，这是重要的益处。
由于药片的新颖性，必须描述药片的顶端、底端、面，等等。据发现，基于所述药片的形成和在模头中形成所述药片的位置基础上，用这些术语描述药片是最佳的。
当与药片一起使用时，本文所用的“平行”(“横向”)和“垂直”之类的术语是基于药片在模头中制造时和制成后但在脱离或推出模头之前的空间取向。目前的制造方法如下制造药片：将一种颗粒物装在另一种的上方进入模头，这种方式制造的本发明的药片包含一个或多个顶部(外侧)片段、一个或多个底部(外侧)片段，和任选一个或多个中间(内部)片段。不是顶部或底部(统称为“外侧”)片段的片段被视为内部片段，尽管内部片段当然也具有外部的时候。内部片段的数量不限。
药片的底部片段含有进入模头的第一颗粒物。药片的顶部片段含有最后进入模头的颗粒物。药片的“侧面”是指与制造所述药片用的药片模头的内部垂直面或方位接触的所述药片的外部。通常，与本发明的顶端和底端相对，本发明的药片的侧面垂直取向。在药片顶端杯突或斜切(这经常很严重)的情况下，药片侧面也被视为包括在用上模冲压形成的所述杯突、斜切等等之前与药片模头的内部垂直面或方位接触的药片外部。
如果将各种颗粒物水平地(并排)连续地而非如目前实践中那样垂直地置于模头中，那么由此制成的药片也在本发明的范围内，因为会产生相同的产品。例如，当图1的药片放在平桌上时，其往往与其在模头中形成的方式呈直角地纵向摆放(也就是，其最长轴相对于桌面水平摆放)，这样如果三个片段均为不同颜色，那么片段看上去不是垂直排列(一个叠在另一个上方)，而是水平排列(并排排列)。为了术语的一致性，这些片段由于其制造方式在此仍然被视为彼此叠加地垂直排列。
本发明的主要优点在于其优化任选的药片分割。当施加力以分割药片时，与具有含有相同药物量的片段的“宽大于高”药片相比，往往更容易在小药片中产生可预测量的活性成分。可以按照本发明通过直接对要断开的区域或对外侧片段施力(例如刀刃)来分割药片，在任一种情况下都可以将内部片段断开。
参照附图充分描述本发明的具体实施方案的例子。阴影区代表由活性颗粒物(即含有药物的颗粒物)制成的片段；空白区域代表由无活性颗粒物(即不用活性药物配制成的颗粒物)制成的片段。
附图描绘了本发明的药片和小药片的垂直截面图。药片以它们在模头中的状态绘制，从而使纸面方向上的药片顶部对应于模头中药片的顶部。换言之，所看到的药片顶部片段包含最后进入模头的颗粒物。小药片以它们与完整药片分离之前在模头中的状态绘制。
“正视图”是指药片的截面图——其具有与任意标作正面的侧面相对地穿过药片的理论几何平面。标为“侧视图”的图(其也具有相应的“正视图”)是从正视图的右侧穿过整个药片截取的截面，也就是说，侧视图是穿过与截面正视图呈90°的通过整个药片垂直轴的平面而截取的截面。每一正视图代表穿过水平截面的中点(从药片正面到药片或小药片背面测得)的截面示意图。正视图还与药片的主轴平行，例如，对于具有矩形(但不是正方形)横截面的药片，周边中的较长边与描绘截面正视图的平面平行。该平面位于所述药片正面和背面之间一半的位置。图1a-b和图2a-b的侧视图是从通过横截面较长边(即，宽)的中点的垂直定向的平面，从而这些侧视图位于正视图的中点，并与该中点垂直。
用交叉排线表示包含药理有效量的一种或多种药物的片段；药理无效片段用空白表示(无交叉排线或点描)。每幅图的上部对应于药片上部，所有这些均以最终压制之后和从模头中推出之前它们在模头中的位置状态绘制。为了前后一致，小药片在图中的定向与制成它们的药片相同，尽管小药片是在药片从模头中推出之后制成的。图中所示的药片中的虚线可以代表印刷标记或其它记号或存在于药片表面上或的刻痕，如果它们代表刻痕，所述刻痕不会过深地刻入药片以致显示在截面正视图上。这些图中所示的代表刻痕的横向虚线并不意味着要限制本发明的药片的任何刻痕的深度。正视图上代表表面刻痕的水平虚线是示意性的，不必然代表刻痕、印刷标记或类似物的完全垂直深度。
小药片被描绘成具有如细锯齿图案所示的断裂表面。这种锯齿描绘是示意性的，并不代表药片或小药片断裂的实际图案，即使所述药片通过刻痕分离，其也通常产生不规则边缘。
与本领域已知的分层(分段)药片相比，使用本发明的高大于宽的设计可以更容易地拿住并分割所述药片，其中，如果可行，仅穿过一个片段分割药片要求通过其最长的轴“切开(filleting)”药片。
图1a和1b描绘了具有组成上基本相同的上方片段40和下方片段44的药片。内部片段42含有痕量的以治疗有效量存在于片段40和44中的药物。界面46和48代表片段42的上部和片段42的下部分别与上方片段40和下方片段44邻接的区域。弯曲界面是由弯曲的药片上冲头(upper tablet punch)的轮廓产生的。刻痕52显示在图1b中。图1a中的虚线50是药片表面上刻痕52的反映(未显示)，其没有穿透药片较短横轴的一半长度。
图2a-d描绘了通过刻痕52将图1a和1b的药片分割而形成的小药片。图1a的内部片段42不再作为完整片段存在。图1a和1c的上方小药片含有与完整的上方片段40邻接的片段80，下方小药片含有片段82和完整片段44。
通过位于片段42中的刻痕分割图1a和1b的药片明显比通过其垂直维度分割药片容易，后者是刻痕分层(分段)药片的目前实践方式。在含有活性药物的药片部位不进行分割的事实对于药片中所含的活性药物提供格外精确的分割。
图3显示了两片段药片，每个片段均由含有药理有效量的药物的颗粒物制成。上方(外侧)片段124比下方(外侧)片段126大。界面128是指所述片段邻接处的区域。药片外表面上的印刷标记(未显示)代表如箭头130的位置所示的预定分割点，该箭头130反映了所述表面印刷标记的位置。两个片段还具有不同的颜色，这进一步能够识别药片的哪个部分含有哪种片段。
图4a和4b描绘了将图3的药片分割制成的两个小药片s。图4a的小药片由片段118构成，其代表图3中片段124的大部分(the bulk)。图4b中所示的小药片含有完整形式的片段112和片段120，其代表图3中片段126的一半以下。界面116是指所述片段邻接的区域。弯曲表面是由药片冲床的轮廓产生的。
图5显示了与之前所示的那些相比更细长的药片。所述药片比其它的更容易穿过一个片段断开。上方片段600含有治疗量的药物；点绘的内部片段604含有治疗量的不同药物；下方片段608含有治疗量的与以治疗量存在于片段600和604中的药物不同的药物。空白的内部片段602和606含有药理无效量的在药片中存在的三种药物。界面610、612、614和616代表两个邻接片段接合处的区域。图5的药片为各个片段提供不同的颜色。即使没有表面刻痕或标记，色彩设计也可以吸引人的注意力以施加力使药片穿过片段602断开，从而产生如图6a和6b所绘的小药片s。图6a描绘了以横向方式穿过片段602分割图5的药片而产生的较小小药片。通过所述分割产生片段620，且图5的片段602不再作为完整片段存在。图6b描绘了通过图5的药片的所述分割产生的较大小药片。产生新的上方片段622。
图7a-c描绘了通过图6b的小药片的随后分割产生的三个小药片s。产生新片段630和片段632，且片段606不再作为完整片段存在。
图8显示传统的两片段药片。在这种药片中，下方(底部)片段324含有与上方(顶部)片段322中所含不同的药物。刻痕328刻入片段324中。在片段322和324接合的区域存在界面326。图8的药片不是本发明的药片。其显示了双层药片的现有技术药片的示意图。可以容易地认识到试图仅通过一个片段水平分割如图8的药片、或类似地，与图8类似但是在片段324下方还有一个片段的药片所固有的困难。
本发明的益处不限于含有任何特定数目活性成分的药片。含有活性成分的所有片段可以包含相同的药物，或这些片段可以包含不同的药物。
为了充分认识本发明的益处，可以在药片的片段中(或片段之间的界面处)设置刻痕。可以用锉刀以基本水平的方式在内部片段中形成该刻痕，因此通过所述刻痕分割药片可以在使外侧片段保持完整的同时通过内部片段分割。
此外，可以遵循类似的制造药片的方法，例如在药片上设置可食用油墨，由此描绘药片的所需区域，例如其中间片段。这种用法是本领域中公知的。其它施加记号的方法被视为在本发明的范围内。
实施例
                    优选制造方案描述
制造含有三个片段的“高大于宽”药片，各自具有活性顶部或上方片段和活性下方或底部片段，它们被基本无活性的中间片段分隔。使用Stokes 27-station三层旋转压片机。所有制剂都是可直接压制的粉末混合物。在Patterson-Kelly“V”掺合机中进行氨氯地平制剂和贝那普利制剂的混合。中间片段包括194毫克Nu-Tab，且不要求混合。使用0.131英寸×0.3222英寸椭圆形凹面药片冲床将药片压至35千克力的硬度。首先将底部片段装入模头。药片重量为310毫克。如此制成的药片为8mm高；无活性中间片段为5-6mm高和4mm宽。
构成每一片段的颗粒物的重量(毫克)如下：
底部片段                      毫克
无水磷酸氢钙                  51.13
苯磺酸氨氯地平                7.15
羟基乙酸淀粉钠(Explotab)    2.48
硬脂酸镁                      0.93
FD&C Blue#1铝色淀             0.31
合计                          62.00
制造指示
1.将每一成分称重。
2.筛分每一成分。
3.使用合适的混合机以几何比例用主要稀释剂研制色料。
4.在来自步骤#3的色料混合机中加入除润滑剂外的其余成分并混合所需时间。
5.在来自步骤#4的混合物中加入润滑剂并混合所需时间。
6.将混合物加入配有所需加工工具(tooling)的合适压机中并压成药片。
中间片段                        毫克
Nu-Tab(可压缩糖30/35 N.F.)    194.00
顶部片段                        毫克
一水合乳糖310                   42.03
贝那普利HCl                     9.00
交联聚维酮                      2.16
硬脂酸镁                        0.54
FD&C Red#40铝色淀               0.27
合计                            54.00
制造指示
1.将每一成分称重。
2.筛分每一成分。
3.使用合适的混合机以几何比例用主要稀释剂研制色料。
4.在来自步骤#3的色料混合机中加入除润滑剂外的其余成分并混合所需时间。
5.在来自步骤#4的混合物中加入润滑剂并混合所需时间。
6.将混合物加入配有所需加工工具(tooling)的合适压机中并压成药片。
压片指示
1.将活性层的粉末置于料斗#1中。
2.将安慰剂层的粉末置于料斗#2中。
3.将活性层的粉末置于料斗#3中。
4.将层#1药片压至所需重量(层#1的药片应该形成软压块)。
5.将层#1＆层#2药片压至层#1和层#2重量的所需总重量(药片应该形成软压块)。
6.将三层药片压至所需总药片重量(层#1重量+层#2重量+层#3重量)。药片应该具有所需硬度。
使用如上所述相同的顶部和底部片段，但使用下列成分代替中间片段的Nu-Tab，分别制造本发明的类似药片。使用Patterson-Kelly“V”掺合机将下列成分掺合。
中间片段的成分    毫克
无水磷酸氢钙      158.59
硬脂酸镁          2.79
PVP K-30          2.62
合计              164.00
制造指示
1.将每一成分称重。
2.筛分每一成分。
3.将除润滑剂外的所有成分装入合适的混合机并混合所需时间。
4.在来自步骤#3的混合物中加入润滑剂并混合所需时间。
5.将混合物加入配有所需加工工具(tooling)的合适压机中并压成药片。
使用椭圆形0.131英寸×0.3222英寸凹面药片冲床将药片压至35千克力的硬度。首先将底部片段装入模头。药片重量为280毫克。具有所述中间片段的药片为6mm高，且无活性中间片段为3.5-4mm高。
压片指示
1.将活性层的粉末置于料斗#1中。
2.将安慰剂层的粉末置于料斗#2中。
3.将活性层的粉末置于料斗#3中。
4.将层#1药片压至所需重量(层#1的药片应该形成软压块)。
5.将层#1&层#2药片压至层#1和层#2重量的所需总重量(药片应该形成软压块)。
6.将三层药片压至所需总药片重量(层#1重量+层#2重量+层#3重量)。药片应该具有所需硬度。
按照类似方式，可以在压片机(例如Korsch TRP900，其由于深填充凸轮的设计而能够产生更高的药片，该设计允许更深的填料和在上方压制工具与下方压制工具之间更大的距离)上制造其它高大于宽的药片。为了在Korsch TRP900上制造12mm高的椭圆形0.131英寸×0.3222英寸凹面药片，配方设计师必须将无活性Nu-Tab中间片段的重量提高至大约323毫克。类似地，为了具有14mm的最终药片高度，用重量大约388毫克的中间片段配制药片。如果配方设计师喜欢，他们可以使用中间层的第二例子，也就是磷酸氢钙(DCP)配方。在KorschTRP900上制造12mm高的椭圆形0.131英寸×0.3222英寸凹面药片的这种情况下，配方设计师必须将无活性DCP中间片段的重量提高至大约410毫克。类似地，为了具有14mm的最终药片，用重量大约492毫克的中间片段配制药片。
本发明还包括通过本发明的药片和小药片s之类的剂型对需要预防或治疗疾病、保持健康、延缓衰老或其它目的的药品的患者、哺乳动物或其它动物给药一种或多种药物。包括仅用来自组合产品的一种药物(例如本发明的新型小药片)治疗患者的方法，这样能够出于各种原因向下调节剂量；或者以类似方式，可以用包含多种活性药物的一整个药片治疗患者并再接受类似药片的仅一种药物，由此能够向上调节剂量。可获益于本发明的组合产品——其中一种药物位于外侧活性片段中，第二种不同的药物位于另一外侧活性片段中，以及如上文段落3和4所述的实施方案中的无活性中间片段——包括含有下列药物对的那些组合产品：氨氯地平和贝那普利、氯噻酮或阿托伐他汀中的一种；贝纳普利和双氢氯噻嗪；奥美沙坦和双氢氯噻嗪；和许多其它类型，包括大部分目前制造的组合产品。还包括用来自整个药片的药物的精确分剂量(其可以是完整剂量的1/2或1/4，但也可以是不同的分数)治疗患者的方法。华法林尤其可以按照本发明用药片的可分离片段(其可以但不必需是1/2、1/4等等)制造和按剂量给药。L-甲状腺素和地高辛是除华法林外可以如此获益的其它例子。
下面给出本发明的药片可以提供重要的益处的可能的临床情况。
1.目前在美国出售的产品是Caduet，其含有活性成分阿托伐他汀钙(阿托伐他汀)和苯磺酸氨氯地平(氨氯地平)，它们大部分均匀地相互分散在未刻痕药片中。这种产品用于治疗高血脂(阿托伐他汀)和高血压(氨氯地平)。每天服用该药片的患者可以然后进行血液检查并被诊断为肝功能障碍(由血液中酶浓度的升高所示)。医师随后推荐停止(可能暂时停止)服用阿托伐他汀，该药物如制造商所述可能造成肝功能障碍。然而，服用Caduet的患者因此也不得不停服氨氯地平，在这一例子中这并不是医师期望的。本发明的药片——其中阿托伐他汀和氨氯地平分别位于不同的外侧活性片段中并被尺寸足够的中间片段间隔开——明显优于现有Caduet制剂，因为这种药片能够使患者在停止摄入阿托伐他汀的同时即时地继续摄入氨氯地平，而不用去药房填新的处方以获得仅含氨氯地平作为活性成分的药片，同时又能获得之前将这两种药物合并在单一剂型中的便利性。本发明的上述实施方案代表了对现有Caduet剂型的改进。
本发明优于Caduet的另一临床状况是，每天一次服用氨氯地平5毫克，阿托伐他汀每天一次20毫克的患者经医师建议将氨氯地平剂量增加至每天一次10毫克。拥有充足的本发明药片(其中活性药物分开位于三片段药片中)的患者通过每天服用一次一整片本发明的药片加上将另一整片本发明的药片分割而得的含5毫克氨氯地平的小药片，能够即时增加氨氯地平剂量。
本发明优于Caduet的另一临床状况包括下述情况，其中医师希望患者每天早晨摄入阿托伐他汀20毫克且每天两次摄入氨氯地平2.5毫克。本发明可以将氨氯地平与阿托伐他汀分开并随后精确地分割成两半。本发明因此能够使患者拥有使用一个药片的益处，而目前在美国要实现这一点需要一个20毫克Lipitor(阿托伐他汀)药片和两个Norvasc(氨氯地平)2.5毫克药片。
2.苯磺酸氨氯地平和盐酸贝那普利(贝纳普利)的组合在美国以Lotrel为商标出售。这种产品是按惯例整个服用的胶囊。本发明的实施方案提供了包括含氨氯地平作为唯一活性药物的外侧片段和含贝那普利作为唯一活性药物的另一外侧片段的完整药片。如果需要，任一外层可以如图1a所示制成一个以上的片段。与上文关于Caduet的实施例1一样，中间片段是无活性的并可以断开以产生两个小药片s，每个小药片s含有完整量的一个外侧活性片段加上几乎一半量的中间无活性片段。如果患者需要将一种活性药物的剂量加倍，但另一种不加倍，本发明的药片就可以满足该需要。或者，如果患者由于血压变化或对一种药物而非另一种产生副作用之类的情况而需要仅服用一种活性药物(可能是暂时的)，本发明的药片可以在不开出新的剂型处方的情况下实现这一点。
3.本发明的另一用途包括氨氯地平和氯噻酮或其它利尿剂的组合，它们通常组合以治疗高血压。本发明的这一益处与上一段所述的类似。
4.本发明的另一用途包括奥美沙坦酯(奥美沙坦，血管紧张素受体阻滞剂)和双氢氯噻嗪(HCTZ)的组合。这种产品目前在美国以Benicar/HCT的名称出售，剂量分别是20/12.5，40/12.5，和40/25，毫克。患者非常普遍的开始剂量是每天一次20/12.5。该产品目前作为包含这两种活性药物的均质药片以各种效力(strength)出售。按照本发明配制时，用20/12.5剂量开始治疗的患者可以使用相同的药片通过服用一整个20/12.5药片和含有20毫克奥美沙坦的半片或含有25毫克HCTZ的半片来将该剂量增加至每种其它剂量。这使医师在给患者开出新处方之前有机会研究这种新剂量。本发明的其它优点与上文所述类似。
5.可以按照本发明配制的另一种可用的组合产品包括血管紧张素转化酶抑制剂(ACEs)和利尿剂(例如HCTZ)。这两种药通常都具有副作用，因此本发明可以使医师应付这种副作用以及应付为治疗抗高血压和其它临床益处变化药物剂量的需求。
6.就将活性药分置在用无活性中间片段(层)隔开的外层中而言，可获益于本发明的另一产品是包含两种活性药物，氟西汀和奥氮平的组合产品。
本发明的药片对上述治疗领域或领域中的具体例子没有限制，其可用在任何合适的药物组合中。对双药物组合也不存在限制。例如，本发明的药片的一个外侧活性片段可以含有左旋多巴和卡比多巴，另一外侧活性片段可以含有恩他卡朋，以均质方式含有所有这三种药物的药片产品目前在美国作为Stalevo出售。此外，本发明的药片可以包括五层片段，例如，其中在一个外侧片段中的氨氯地平、与其邻接的无活性片段、含有氯噻酮或HCTZ的中间片段、第二无活性片段——该片段与中间片段和含贝那普利的另一外侧片段均邻接(参看图8)。如果两个无活性片段都具有足以在不破坏三个活性片段任一个的情况下方便地分割的尺寸，那么由于采用不同活性片段的灵活配量给药，可以提供显著的临床益处。
下列可行的多种药物组合的名单是示例性的而非限制性的。提到的组合可以包括所列类别中的两种或多种。为方便起见，下面和本文列出的药物没有提到药物的任何盐；例如列出“阿托伐他汀”，尽管其出售形式是阿托伐他汀钙。
非限制性地，可用组合可以包括来自下列六种药物类别的多种药物。
此外，本发明的药片可以制成仅含下述名单中的一种药物。对于组合使用，两种使用方法适合本发明。方法之一是将单独一种药物置于一种颗粒物中并将不同的另一种单单独药物(或药物组合)置于不同的颗粒物中，可能在它们之间插入无活性颗粒物；另一种方法是将多种药物置于一个或多个片段中。
1.防心绞痛药，例如：
A.钙拮抗剂(见下列名单)；
B.β-阻滞剂(见下列名单)；
C.有机硝酸盐制品(例如，单硝酸或二硝酸异山梨酯)。
2.防心绞痛药加上抗血小板药，例如阿司匹林、氯吡格雷或噻氯匹定。
3.两种降血糖药(见下列名单)。
4.氯化钾和任何噻嗪类或髓袢利尿剂(见下列名单)。
5.降脂药加上：降血糖药、抗血小板药、防心绞痛药、和/或抗高血压药(见上文和下文的名单)。
降血糖药包括：噻唑烷二酮类：吡格列酮、罗格列酮；磺酰脲类：优降糖、格列吡嗪、格列美脲、氯磺丙脲；
双胍类：二甲双胍；
美格替耐(Meglitinides)：那格列奈、瑞格列奈；
葡糖苷酶抑制剂：阿卡波糖、米格类醇。
6.抗高血压药：
β-阻滞剂：醋丁洛尔、阿替洛尔、比索洛尔、塞利洛尔、美托洛尔、mebivolol、卡维地洛(混合α-β阻滞剂)、纳多洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、倍他洛尔、卡替洛尔；
钙拮抗剂(钙通道阻滞剂)：硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓、尼索地平、非洛地平、依拉地平、拉西地平、乐卡地平、尼卡地平、马尼地平；
噻嗪类利尿剂(含或不含保钾利尿剂，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺内酯)：双氢氯噻嗪、氯噻嗪、环戊氯噻嗪、多噻嗪、苄氟噻嗪、氢氟噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、甲基氯噻嗪(methylclothiazide)、美托拉宗；
血管紧张素转化酶抑制剂：卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、群多普利、喹那普利、培哚普利、莫昔普利、贝那普利、福辛普利；
血管紧张素受体阻滞剂：氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、伊贝沙坦；
高效(髓袢)利尿剂(含或不含保钾利尿剂，例如氨苯蝶啶、阿米洛利或螺内酯)：速尿灵、托拉塞米、依他尼酸、布美他尼；
醛甾酮拮抗剂利尿剂：螺内酯、依普利酮；
α-阻滞剂：多沙唑嗪、特拉唑嗪、哌唑嗪、吲哚拉明、拉贝洛尔(混合α-β阻滞剂)；
中心α-阻滞剂：可乐定、甲基多巴；
咪唑啉：莫索尼定；
直接作用型血管扩张剂：肼苯哒嗪、米诺地尔；
肾上腺素能神经元阻滞剂：胍乙啶。
降脂药包括：
他汀类：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀；
贝特类(Fibrates)：氯苯丁酯、苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐、环丙贝特；
其它：依泽替米贝(ezetimide)、烟酸、阿西莫司。
本文公开的药物组合是用于举例说明而非限制本发明的范围。
关于本发明(其涉及将药片分成含有类似活性片段的小药片s)的药片和小药片s的重要应用，可以进行剂量调节的多数药物如果可以以最精确的方式分割，则该应用是优选的。由此尤其受益于本发明的进步的药物的例子包括窄治疗指数药，例如华法林、地高辛、L-甲状腺素；血管活性药，例如氨氯地平；降血糖药，例如罗格列酮和格列甲嗪；和抗焦虑药，例如阿普唑仑。这些只是能获益于本发明的各种实施方案和程序的大量药物中的一小部分。
本发明的剂型，包括其药片和小药片s，有许多使用方法。医疗制药领域的专业人员会认识到本发明的各种实施方案优于现有产品的许多优点。涉及仅含一个类似活性片段的药片的本发明的益处的一些例子描述如下。
1.华法林是在美国以商标Coumadin出售的抗凝血药，其是刻痕片。研究表明，患者不能将华法林5毫克药片分割成相等的2.5毫克片段。本发明论述了不同的药片类型，其能够将任何人类常用剂量的华法林分割成精确的两等分，并可以分成精确的三等分、四等分，等等。由此，患者可以在与使用完整药片时类似的信心下使用按照本发明制成的半片华法林。因为华法林剂量经常被分割，在许多临床状况中，本发明可以使患者受益。
2.洛活喜(苯磺酸氨氯地平或本文称作氨氯地平)在美国作为未刻痕的2.5、5和10毫克药片出售。这些药片具有不规则形状并难以分割。FDA批准的剂量范围是每日口服2.5至10毫克。本发明能够改进氨氯地平的使用方式(functionality)。例如，按照本发明，对于每日服用5毫克的患者，如果医师希望其增加至每日7.5毫克，则患者可以简单地使用本发明的包含两个分开的2.5毫克片段的药片以精确地将剂量增加至7.5毫克，例如服用一个完整的5毫克药片和一个2.5毫克小药片，后者是通过将5毫克药片分割成两个各含2.5毫克氨氯地平的小药片s而制成的。方便性和成本节约性显而易见。类似地，对于服用10毫克剂量洛活喜的患者，如果被建议将剂量降至每天5毫克，其目前必须购买5毫克洛活喜药片的新处方。本发明能够将10毫克药片分割成两个小药片s，其各自精确地含有5毫克氨氯地平。本发明因此能够为治疗患者提供更大的灵活性，并节约成本。本发明的进一步益处在于各种实施方案能够完全精确地将药片分成包含整个药片中存在的活性成分剂量的1/4的小药片。对于氨氯地平，这可以如下实现：提供四个活性片段，所有四个均含2.5毫克氨氯地平，且均与无活性外侧片段的相同边邻接(参看实施方案#1；并参看改成含有四个而非两个活性片段的图6a)。因此，本发明的10毫克氨氯地平可用于提供7.5毫克剂量，或可用于提供四个2.5毫克剂量。
本发明的进一步益处与不能以适当的剂量效力制造的小儿或老人剂量有关。在氨氯地平的情况下，在患有高血压的儿童或患有咽痛和高血压的虚弱老龄患者(其可能具有肝功能障碍)中，1.25毫克日剂量可能是有效的。尽管美国食品药品管理局(FDA)还没有批准1.25毫克剂量，但批准的2.5毫克剂量的精确分割可以产生1.25毫克日剂量。此外，批准的2.5毫克剂量的精确分割允许精确地以3.75毫克的日剂量给药。
本发明的另一用途是首次为保险公司和患者提供节约成本的方法。本发明能够实现这一点是因为，许多药物，例如洛活喜和华法林纳(Coumadin)不同剂量之间的定价差异很小(如果有差的话)。由于药片分割对于多数刻痕片而言不精确，多数医师和药剂师机构都不赞成进行指令性(mandatory)分割。由于在如本文所述分割本发明的药片(或一些小药片s，如图1b所示)时提供了精确的剂量分配，本发明使药片分割具有可行性。从这种革新中可以预见相当多的益处。此外，在组合产品中将活性药物彼此分离的能力还提供了成本节约优点。
要认识到，相关发明可以在本文所公开的精神内。而且，本发明忽略的内容不是将本发明发明人限制在本发明的权利要求和说明书范围内。尽管已经列举了本发明的某些优选和可选择的实施方案以公开本发明，但本领域技术人员可以想到对所公开的实施方案的变动。